有了这句话，张献忠便能在谷城立住脚了。张献忠派人去北京，遍行贿赂，以求支持。对熊文灿等地方大员，更是大献媚心。他向巡抚林铭球行跪见礼，求封总兵职务，但又不到驻地襄阳驻防。兵饷不足，他就自立关梁征税，并抄没豪绅大户家产。张献忠显然想通过招抚成为一方霸主，并不是像刘国能那样死心塌地地投降。
朝廷竟然能容忍这种局面，真不知是自身无能、腐败，还是张献忠神通广大！
对张献忠的所谓成功招抚，大大鼓励了熊文灿等主抚官员。熊文灿积极派人去招抚曹操（罗汝才）、老回回（马守应）、射塌天（李万庆）、革里眼（贺一龙）等，其手法也相当妥协、软弱，以至于当时不少人讥笑他的做法是在“求贼”。
至崇祯十一年（1638）五月，一度战火又起，双方互有胜负。
但是，随着李自成在陕西战败的消息不断传来，湖北、河南的农民军首领开始动摇。
十一月，罗汝才率一丈青、小秦王、一条龙、过天星、王国宁、常国安、杨友贤、王光恩等首领，从均州（今湖北均县）上了武当山太和宫，向太监李继政投降。李继政移文熊文灿，熊文灿立刻派人招罗汝才等至襄阳，大宴于官署，并奏授罗汝才为游击，分驻其众于上津、房县、竹山、保康、南漳等地。但罗汝才不肯受官领粮，愿为山农耕稼过活，并暗中与张献忠来往。
早在此年的七月，顺义王就已在河南信阳投降。不久，射塌天李万庆也在河南投降。
一时之间，农民军投降之风盛行。即使没有投降的，像马守应、革里眼（贺一龙）、左金王（贺锦）、刘希尧、蔺养成等（即革左五营），也由于势单力孤而进入低潮。陕西方面的李自成等部，也被彻底击败，不成气候。10年以来一直困扰朝廷的内乱，至此似乎已得到初步平息。
其实，这仅仅是表面现象。内乱并没有彻底解决，只不过是暂处低潮。只要一有风吹草动，时机成熟，那些暂时归顺朝廷的首领必将卷土重来，再树大旗。后来的事实，也充分证明了这一点。
为了照顾到整体性，这里必须先叙述一下清军方面的情况。
卢象升战死疆场
崇祯九年（天聪十年，1636）四月，皇太极在盛京（今沈阳）正式登基即位，建国号大清，定年号为崇德，仍以盛京为国都。
皇太极建元立国，充分显示出他将与大明朝争夺天下的决心。自此以后，他展开了一系列攻势，与明朝进行决战。
崇祯九年六月底，勇敢善战的阿济格率领10万八旗兵，自喜峰口攻入长城，于延庆集结。然后，阿济格率部深入京畿，攻城略地。
七月初八，清兵攻下昌平，再攻西山受挫后，转而南下良乡。十六日，攻下宝坻，二十二日，又下定兴，然而攻入房山。
面对危急形势，崇祯帝及其大臣们几乎是没有招架之力。清兵犯边的消息传来时，崇祯帝首先任命太监分守各关隘。至于为什么不用大臣而用太监拒敌的原因，崇祯帝的解释是太监动作利索，赴任速度要比大臣快得多！随着战局的发展，崇祯帝除了急命各地边兵火速入卫外，似乎拿不出什么办法来。
清兵攻到房山后，京师戒严，斗米300钱，人心大乱。崇祯帝在平台召见大臣，希望能议出个办法来。大臣们仍然是陈词滥调，老生常谈，到最后还是崇祯帝想出了个主意，却仍然是“蠲助”两字。兵部尚书张凤翼无奈之下，只得自请总督各处援兵出师，勉强做出个姿态来。
阿济格一路势如破竹，连破房山、安肃（今河北徐水），攻大城。至八月，攻入文安、永清，分攻诸县，先后进攻漷县、遂安、雄县，然后攻香河，进河西务，还涿州，克顺义。再绕到京城东北，至怀柔、大安，西陷西和，分兵屯密云、平谷，再返回雄县，向北侵扰。直至九月初一日，才从冷口出塞。有意思的是，他在出塞前还在塞上树了一块柏木，上面写道：“各官免送！”
此次清兵入关，连陷12城，大小50余战，京畿损失惨重。除少数将领外，明朝各处战将几乎没有组织起像样的反击。仗打成了这种样子，也实在没有什么好叙功论赏的，但崇祯帝却仍要奖赏，不过受赏的主要是太监，依次是：太监曹化淳因进马赐彩币；太监曹化淳、张国元因守卫京师有功荫指挥佥事，各世袭；太监高起潜弟荫锦衣卫中所百户世袭，等等。仗打到这种份上，不知还有何功可叙？！
倒是兵部尚书张凤翼、宣大总督梁廷栋，深感罪孽深重，先后服毒自杀。而依此两位的人品和原先的表现，应不至于会有此举的。不过，他们幸好及时自杀，否则也难逃重罚，因为不久后，崇祯帝又改变了主意，追论其罪，张凤翼被免职，梁廷栋被处大辟，因其已死，免于实施。张、梁两位，对此似乎已有先见之明！
兵部尚书、宣大总督自然不能久缺，崇祯帝便破例把在家守制的杨嗣昌调来任兵部尚书，又任命刚从湖广前线赶来勤王的卢象升为宣大总督，负责守边。
这一人事变动，对边防并无多大积极作用。新任兵部尚书的杨嗣昌，始终认为朝廷的主要威胁是来自于农民军，而不是皇太极。他上任后的工作重心，也一直是放在镇压农民军一事上。而出任宣大总督的卢象升，虽在镇压农民军上做出了成绩，但对于边事，则毫无经验。据说卢象升的这一调动，本是首辅温体仁对他的算计，因为两人之间颇有积怨。后来的事实也表明，卢象升在任职期间，确实受到了温体仁的压制。即使在温体仁下台后，卢象升也没有得到杨嗣昌等人的有力支持，反而处处受制。
更严重的是，崇祯帝等人对皇太极的勃勃雄心一无所知。对清兵的入侵，崇祯帝仍认为只是一般侵扰，没有意识到这已是到了两朝争天下的关键时刻。因此，朝廷尚存侥幸之心，在战略和行动上自然不会得力、有效。如此次清兵入侵后，崇祯帝也觉得边关需要加强，否则还要吃亏。但他为此做出的决定，则令人哭笑不得：他竟下令兵部向武清侯李诚铭等借款，以用来练兵买马，制器修边，到日后加上利息再归还。
就在崇祯帝举债借贷之时，皇太极却又瞄准了朝鲜。
早在即位之初，皇太极就出兵朝鲜，以剪除来自东方左翼的后顾之忧，破坏毛文龙从海上进袭辽南的陆上基地。这次出兵虽没有达到消灭毛文龙的目的，但却严重打击了朝鲜，逼迫其缔结了城下之盟，双方约为兄弟之国，朝鲜对后金春秋输岁币，互市中江。
朝鲜虽与后金订约，但并非真心结盟，相反却力图保持和明朝的友好关系，维护明朝的利益。崇祯四年（天聪五年，1631），朝鲜国王李倧拒绝后金要求征调兵船的命令，不肯助后金抢占原由毛文龙占据的海岛。李对后金使者明确表示：“明国犹吾父也，助人攻吾父之国可乎？”同时，朝鲜还减少每年向后金交纳的岁币，收容后金逃人，并议罢遣使、互市等。崇祯五年（天聪六年,1632），朝鲜又拒绝向明朝叛将孔有德等提供军粮。此后，双方关系一直十分紧张。
崇祯八年（天聪九年），皇太极打算登基，建元开国，希望能得到朝鲜的支持。朝鲜国王坚决予以拒绝。在崇祯九年（天聪十年）四月举行开国典礼上，朝鲜使者开始不肯参加典礼，后来虽被迫参加，但也坚决不肯行跪叩大礼。最后，两位使者在遭受百般凌辱后，被迫依皇太极等人的意志行事，并接受了大清有辱朝鲜的国书。两人回国后，朝鲜上下纷纷怒斥他们是“奉使辱命”，要求予以处罚。朝鲜国王也以檄文形式回击皇太极，不甘屈服。两国关系已发展到了剑拔弩张的地步。
平心而论，当时的朝鲜对明王朝是相当忠诚。而正是这种忠诚，使得皇太极下决心征服朝鲜，解决后顾之忧。遗憾的是，明朝当时已自顾不暇，无法给朝鲜这个属国提供任何保护，只能眼睁睁地看着朝鲜罹难。
崇祯九年（崇德元年，1636）十一月，皇太极决定亲征朝鲜。十二月初，皇太极率领和硕礼亲王代善、和硕睿亲王多尔衮、和硕豫亲王多铎、多罗贝勒岳托、多罗贝勒豪格、多罗安平贝勒杜度，共大军10万，从沈阳出发，进攻朝鲜。初九日，皇太极渡江进入朝鲜。岳托部于十三日到达了平壤，多铎部则于十四日进逼王京汉城，朝鲜国王李倧逃离国都，避入南汉山城，凭险死守待援。双方僵持不下。
崇祯十年（崇德二年，1637）正月，多尔衮出骑兵袭击江华岛（汉城东北汉江入海处），俘获朝鲜国王及重臣的家属二百余名，并以此胁迫朝鲜国王李倧。
李被迫于正月三十日出城投降，献出明朝所颁给的敕印，向清臣服。皇太极也释放了被俘家属，只留下了李的长子和次子作为人质。
二月初二日，皇太极班师回国。又命硕托和孔有德、耿仲明、尚可喜进攻当时仍由明朝控制的皮岛（今朝鲜椴岛），后又派阿济格前去助战。四月十二日，阿济格奏报攻克皮岛，杀守岛总兵沈世奎，消灭守岛驻兵1万7千余人。
至此，一直制约清政权发展的东部威胁，已被彻底解除。
至崇祯十一年（崇德三年，1638）八月，皇太极再次决定奔袭明朝，发动了清朝入主中原前最大的一次入关奔袭战。
八月二十三日，皇太极命多尔衮为奉命大将军，以豪格、阿巴泰副之，统率八旗左翼军；以岳托为扬武大将军，以杜度副之，率八旗右翼军，分两路攻明。八月二十七日，岳托自率右路军自沈阳出发；九月初四日，多尔衮率左路军从沈阳出发，浩浩荡荡，杀向大明。
为配合多尔衮和岳托，，皇太极亲率大军于十月初十日离开沈阳，向山海关进发，以牵制住辽西的明将祖大寿等入援关内。皇太极率部先后骚扰义州、锦州，一直至中后所，遍扰辽河以西地区，牢牢地牵制住了辽西的明军。
多尔衮、岳托率部分别从墙子岭、青山口等关隘攻入长城。正在密云为监视太监邓希诏祝寿的总兵吴国俊急忙率兵至墙子岭与清兵激战，溃败退至密云。蓟辽总督吴阿衡率兵救援，兵败而死。太监邓希诏不战而逃。两路清军会合后，乘胜挺进，越过迁安、丰润，至通州以西地区，绕过北京，南下涿州，然后分兵8路，在京师南部地区往来扫荡。
面对清军的凌厉攻势，崇祯帝急令各地兵马勤王，并赐卢象升尚方宝剑，总督天下援兵。
十月初二日，京师戒严。
十月初四日，崇祯帝在武英殿召见文武大臣及卢象升，商议御敌之计。卢象升向崇祯帝明确提出主战的基本方针。卢象升列举了消极防守的诸般困难，认为与其处处被动防守，还不如主动出击。崇祯帝认为言之有理，便命他与兵部尚书杨嗣昌、总督中官高起潜商议具体之策。当时杨嗣昌、高起潜并不同意卢象升的看法，于是双方意见不一，不欢而散。卢象升返回昌平前线。
当时卢象升正遭父丧，本应卸职丁忧，但崇祯帝令他夺情留任，所以他是穿着麻衣草履做督师的，心中不免会有些悲壮。
初五日，卢象升以3万兵马扼守昌平。当时，清兵正在南下，势不可阻。卢象升偏不信邪，想迎其锋芒，与其碰一碰。他下令手下诸将，挑选精兵锐卒，约定于十五日夜里分4路袭击清军营地，并下死令：“刀必见血，人必带伤，马必喘汗，违者斩！”这在当时确实是个大胆的计划，大概也只有卢象升才会有这样的胆子。
总督中官高起潜得知后，很不以为然。他说：“只听说过雪夜下蔡州，未曾听说月夜突袭。”意思是你卢象升搞夜袭，也不应该把日子挑在月半。于是，高起潜便以骑师应该少而精为借口，不肯出兵助战。
卢象升哪里能受得了这种气，便要求分兵。杨嗣昌便以宣府、大同兵归卢象升，以关宁诸路兵归高起潜。如此一来，卢象升手中只剩下不足2万兵马。不过，决意要战的卢象升，仍如期在巩华城誓师。他慷慨激昂，说到激动处，泪如雨下。
杨嗣昌见卢象升真要拼命，心中不安起来，便令卢象升赴通州与高起潜会合，卢象升根本不听，认为这是有意阻挠他出师。杨嗣昌不得已，便急冲冲赶到卢象升军中，劝说卢象升不得轻举妄动。卢象升哪里能听得进去，反而痛斥他道：
“你们决意要与清军议和，难道不想想城下之盟是春秋大耻吗？况且我身负重任，京城中口舌如锋，如果一开和议，肯定是袁崇焕第二。即使不惧杀身之祸，那么像我这样身服重孝之人，现在不去奋身报国，移孝作忠，则是忠孝两失，我还有什么脸面立于人世呢？！”
杨嗣昌被说得无言以对，过了很久才说道：
“你是用尚方剑架在我脖子上吗？”
卢象升接道：
“尚方剑须先架在我的脖子上！如果自己不能歼敌，尚方剑哪会轻易架到别人脖子上。不战而言抚，我决不同意！”
当时杨嗣昌等人主张与清兵议和。在他们看来，清军势不可挡，打起来大概不是其对手。另外，当时陕西的局势虽趋稳定，但河南、湖广仍在激战，朝廷也实在无力两面开战。如果让卢象升一味浪战，弄不好会把京师丢掉。不过，杨嗣昌也知道，议和毕竟不光彩，危险也很大，袁崇焕就是一例，况且崇祯帝现在也决意要战，所以经卢象升这么一说，也就不便再争下去了。
卢象升如期发动了进攻，可惜没有得手。也就在同一天，高起潜部的刘伯禄也在卢沟桥被清兵击败。形势陡然紧张起来。十九日，崇祯帝下令诸大臣分守京师各门，并火速檄召陕西前线的军队入援，于是，总督洪承畴、巡抚孙传庭等率15万大军匆匆北上救援。
十一月初，清兵掠良乡、高阳、涿州等地，然后分兵出击，势如破竹。
初八日，崇祯帝再次召集文武大臣等商议战局。工科都给事中范淑泰说：
“现在敌已临城，朝廷却无定议，不知是战？还是款？”
崇祯帝反问谁人言款？范淑泰答道：
“外面都是如此之说。而且凡有警报，秘而不传，俱讳其事。”
崇祯帝则辩解说，这是因为事涉机密。
不过，范淑泰讲的确是实情。当时形势如此危急，朝廷竟态度不明，或战或和，连许多大臣都弄不清。崇祯帝还以事关机密为由，不向臣民公布实情。如此做法，岂能让天下臣民同仇敌忾，奋勇杀敌。
范淑泰还针对崇祯帝抱怨粮饷匮乏而发表看法。他说：
“戎事在于行法，今法不行而忧饷，即天雨金，地雨粟，何济？”
他这句话大概说得过重了，逼得崇祯帝说出了真话：
“朝廷何尝不欲行法！”
此言足见崇祯帝的无可奈何。连位居九尊的皇帝也讲出了这种话，由此也不难知道当时的朝政了。君臣们讨论了半天，仍是拿不定主意。倒是大学士刘宇亮，一时热血沸腾，站出来自请视师，着实让崇祯帝高兴了一阵。不过，刘宇亮过后又有些后悔自己的一时冲动，便自己把视师改为阅视，令崇祯帝很不高兴。
清兵继续攻掠。十一月初九日，清军围攻高阳城。原大学士、辽东督师、少师孙承宗就住在高阳城中。当时76岁的孙承宗，亲率家人上城抗敌，视死如归。初十日，高阳城破，孙承宗被俘。清兵不忍加刃于他，而让他自尽。孙承宗望北叩头，投环而死。全家子侄男妇百余口，及家中佣人，除一个6岁的孙子及其母亲2人幸免于难外，全部罹难。在其感召之下，城中数千人，在城陷之时，仅有数十人逃亡。
孙承宗之死，令朝野震惊。崇祯帝令有司优恤。不过，令人奇怪的是，对孙氏的优恤直至第二年才进行，据说是首辅薛国观、兵部尚书杨嗣昌在暗中压制。
攻克高阳后，清兵连下衡水、武邑、枣强、鸡泽、文安、霸州、阜城、平乡、南和、沙河、元氏、赞皇、临城、高邑、献县等地，而明朝却始终无法进行有效反击。督师卢象升处处受制。崇祯帝在薛国观、杨嗣昌的影响下，打算以孙传庭替而代之，并拿掉了卢象升的兵部尚书衔，令其戴罪立功，又令大学士刘宇亮督察各镇援兵。
当时清军兵分3路，分头进击。卢象升在崇祯帝的压力之下，分兵救援真定，自己则率兵赴保定，寻敌决战。当时卢象升只有残卒数千，缺粮少饷，已无多少战斗力。
十二月十一日，卢象升进师至顺德府的巨鹿县贾庄，与清兵发生遭遇战。卢象升居中，杨国柱居右，虎大威居左，列阵迎战。至次日，清兵合围，骑兵数万围之3匝。卢象升率部奋勇冲杀，自辰时激战至未时，炮尽矢穷。最后，卢象升在亲手击杀数十人后，身中4矢3刃，仆地而亡。其亲兵杨陆凯伏在卢象升身上，保护其遗体，身中24箭而亡。此役，卢象升所部几乎是全军覆没，仅有杨国柱、虎大威等少许人得以脱身。
卢象升在巨鹿激战时，高起潜正率兵自驻地广平府鸡泽县北上，仅距卢象升50里之遥。当卢象升战败的消息传来，高起潜急忙避退，没想到中了清军埋伏，大败而逃。当时大学士刘宇亮驻扎在定州（今河北定县），卢象升败报传来时，他竟吓得瘫在地上，不能站立，后来匆匆赶到保定孙传庭的兵营中，以求自保。
高起潜竟把卢象升的死讯隐匿不报。杨嗣昌得到死讯后，先是想诬陷卢象升遇敌退却不战的罪名，没有成功，继而又疑卢象升是否真的战死，派人验视。后来，兵部主事杨廷麟派人在战场上找到了身穿孝服、遍体鳞伤的卢象升遗体。顺德知府于颖，据实上报朝廷，这才弄清了真相。
由于杨嗣昌的阻挠，卢象升的遗体过了两个多月才得以收殓。其应该享有的优恤，也是过了好久才给予。天下的人都为他鸣不平，认为是杨嗣昌在暗中捣鬼。这也是难免的，因为很多人都把卢象升之死归罪于杨嗣昌。如计六奇就认为，卢象升的战死，原因有六：一是与杨嗣昌不和，二是与高起潜不协，三是以弱当强，四是以寡击众，五是无饷，六是无援。后面5条都是因杨嗣昌奸谋所致。所以计六奇说：
“虽然，杀象升之身于一时者，嗣昌也；成象升之名于千载者，亦嗣昌也。”
不过，也亏得有一位像卢象升这样的忠臣，才让后世的宜兴人心里好受些，否则天下还以为明末的宜兴人都像周延儒一样。宜兴自古以来人杰地灵，出了不少人物，却以文人为多，少有带兵征战、搏杀疆场的慷慨之士。卢象升实在是周处以后、千年以来的第一人。不过，做忠臣的代价也实在是大。卢象升战死时才39岁，正是壮年。他的弟弟卢象观等，数年后又在宜兴起兵抗清，最后兵败被杀。卢氏一门，从此以后一蹶不振。
卢象升之死，令天下大震。大明朝自与后金开战以来，虽多次损兵折将，但尚未有督师战死的先例。而另一主帅总督高起潜也是兵溃而逃。这真是前所未有的惨败。
清军乘胜横扫畿南几十个州县，然后突然折向山东。杨嗣昌等急调兵布防，山东巡抚颜继祖移师德州。清兵则避开德州，由东昌、临清等渡过运河，然后兵分3路，一路向高唐，一路向济宁，一路围攻济南。
崇祯十二年（崇德四年，1639）正月初二日，清兵攻下了兵力空虚的济南。济南城中的德王朱由枢被俘（后被押解至盛京沈阳），布政使张秉文，副使邓谦济、周之训，运使唐世熊，知府苟好善被杀。济南城被焚掠一空，城内外积尸13万。明清开战以来，济南是第一个被攻陷的省会。济南的沦陷，不仅使运河沿岸遭受到严重破坏，运河粮道遭到威胁，更重要的是，对交战双方的心理影响巨大。
崇祯帝急令各军驰援济南。大学士刘宇亮，总督孙传庭、祖大寿等率重兵赶赴济南。清兵则撤离济南，南下攻击诸县，最远攻到兖州，因安庆巡抚史可法驻屯徐州，才未继续南下，转而攻击沧州、青县。
由于岳托病死，多尔衮率兵趋天津。三月，在几经冲杀后，清兵最终突破明军的防线，于青山口出关，顺利返回沈阳。
清兵此次入关奔袭，可谓完胜。据多尔衮称，他的左翼军，共克城34座，降者6座，败敌17阵，俘获人口25万7千余等等。右翼军副帅杜度则称，他共克城19座，降者2城，败敌16阵，杀2总督及守备以上官共100余员，生擒1亲王，1郡王，1奉国将军，俘获人口20万4千余，缴获黄金4千余两、白银近100万两。
战后，崇祯帝对参战将帅也进行了清算。他令杨嗣昌议文武官员失事罪，分以下5等：守边失机、残破城邑、失陷藩封、失亡主帅、纵敌出塞。不久，顺天、保定、山东巡抚，蓟镇总兵，山东总兵等32名高级官员，被处死刑。大学士刘宇亮削籍。而作为大学士、兵部尚书的杨嗣昌，竟未受到任何处分。朝野大为不满，一片哗然。后来，崇祯帝为平息不满，才勉强让其落职冠带视事。
更为严重的是，崇祯帝及杨嗣昌等最高决策层，并没有从根本上去反省战争失败的原因。他们总认为失败的主要原因，是文武大臣无能、怕死。他们从来没有想到自己亦应负责任，而且是负主要责任。他们更不会去反省朝廷体制上存在的问题。
不过，崇祯帝似乎也没有时间去反省，因为清兵才退出长城不久，湖广又出了大事，原先归顺朝廷的张献忠，竟又在谷城重举造反大旗了。而那位躲入深山、已销声匿迹了很久的李自成，也乘此机会蠢蠢欲动了。
已被多尔衮折腾了半年多的崇祯帝及其朝廷，才刚喘了口气，不想湖广战火又起。精疲力竭的崇祯帝和他的那班大臣们，只得再打起精神，来全力对付张献忠。
杨嗣昌督师
张献忠再反于谷城，令朝廷措手不及，十分狼狈。
其实，在当时的满朝文武中，也有几位头脑清醒、没拿张献忠钱财的人物。他们对张献忠始终不放心，认为应抓住机会，予以彻底解决，免得养虎贻患。如郧阳巡抚戴东旻、襄阳道王瑞柟、郧阳按察林铭球、总兵左良玉等，都曾提出，甚至已着手准备对张献忠突袭，但熊文灿坚决不肯，认为不能轻举妄动。
熊文灿等人，一来是拿了张献忠不少好处，不便多说；二来是，他们力主抚局，如果张献忠一反，抚局便破，难以向天下交待。因此，熊文灿等便对张献忠事事优容。而张献忠也是利用有利时机，招兵买马，训练士卒，整肃军纪，制造火器。他还请人讲授孙、吴兵法，研究埋伏、连弩、团营、方阵、左右营诸战法等。更可怕的是，他广行贿赂，广交文武官员，自湖广至京城，路路皆通，朝廷的一举一动，他完全掌握。
崇祯十二年（1839）五月初，张献忠终于再反于谷城。其部下毁城、劫库、放囚。谷城知县阮之钿服毒未死，拒不交印，被农民军惨杀。阮之钿对张献忠再叛早有预感，多次上疏朝廷要求预防，却无人理他。他只得早早写好遗书，准备好毒药等死。在谷城的监军张大经投降，陈洪范在谷城协防的部将马廷宝、徐起祚也被胁从。按察林铭球拒绝与张献忠合作而被杀。
接着，张献忠便率部向房县进发，与罗汝才会合。临走之前，张献忠把他曾行过贿的朝廷官员名单和钱物数目张榜公布。他对此举很是得意，并说没拿过他钱的，只有襄阳道王瑞柟一人而已。
五月二十三日，张献忠率部到达房县。罗汝才等部一哄而起，纷纷响应。张、罗诸部于次日联合攻打房县。
房县知县郝景春是个非常负责的人。他也早就看出了张、罗等人的反心，曾请求朝廷派兵支援，却没有人理会。他只得与主簿朱邦闻、游击杨道选内修守具，外定盟书，苟且旦夕。农民军攻城后，他坚决抵抗，固守待援，坚持了好几天。最后因郧阳卫指挥张三锡打开北门降敌，郝景春才被俘，他拒绝投降，惨遭杀害。其子也同时遇害。
张、罗造反后，均州五营首领王光恩、王国宁、惠登相、常国安、杨友贤聚在一起商议如何应变。王光恩说：“大丈夫各立门户！今献忠反，吾辈亦反，是出裤下，吾不为也。”他还当场咬破手指，写下血书，以示其不反的决心。后来，惠登相等人发生动摇，而王光恩却坚决站在朝廷一边，说话算话，绝不动摇。
张献忠等人的重新反叛，使湖广抚局顷刻瓦解。最紧张的当然是主持抚局的总理熊文灿。熊文灿命各处巡抚严加防守，又急令左良玉进兵速剿，希冀侥幸取胜，能减轻罪责。左良玉只得在炎热暑天，率河南副将罗岱等，自襄阳进攻房县。由于准备不足，孤兵轻进，左、罗两部中了张献忠、罗汝才的埋伏，被杀得大败。罗岱战死，左良玉侥幸突围。左良玉一向以能战著称，没想到这次却吃了大亏，被歼万余人，连总兵官的印信都弄丢了，手下只剩下千余人。
坏消息接连传到京师，崇祯帝大怒。他下令把熊文灿、河南总兵张任学革职，左良玉降三级图功自赎。随后又严令各督抚合力围剿。
熊文灿虽是崇祯帝点的将，但名义上却是杨嗣昌推荐的。湖广抚局失败，熊文灿自然要被治罪，而作为保人的杨嗣昌心中也很不安。杨嗣昌虽于崇祯十一年（1638）六月入了阁，但仍兼兵部尚书。至崇祯十二年（1639）八月，新任兵部尚书傅宗龙抵京，杨嗣昌便向他移交了部务，然后向崇祯帝上疏请罪。崇祯帝让杨嗣昌回内阁佐理。谨慎小心的杨嗣昌便再次上疏请罪，没想到崇祯帝竟降下御旨，要杨嗣昌出京督师，并让杨嗣昌没有一点推托的余地。
于是，杨嗣昌便以礼部兼兵部尚书、东阁大学士的身份出任总督，赐尚方剑，各省兵马自督、抚、镇以下俱听其节制，副、参将以下即可以赐剑从事。
崇祯帝对杨嗣昌是抱有很大希望的。他始终认为杨嗣昌是一位不可多得的人才，也处处予以偏袒。此次任命杨嗣昌出京督师，崇祯帝一是希望他能力挽狂澜，做出点成绩，以塞众人之口；二是因为他觉得朝中实在无人，也只有杨嗣昌能担此重任。杨嗣昌任命之后，崇祯帝又是面谕，又是敕书，但仍觉得不放心，便于九月初四日召对杨嗣昌，两人秘密商议了半天。崇祯帝要杨嗣昌重点盯住张献忠，一剿到底，对其他人则可剿抚并用。
为了表示宠爱，崇祯帝除赏赐外，还于宫中赐宴给杨嗣昌送行，又赐座，并3次向杨嗣昌举觞敬酒。最后，崇祯帝还御制诗一首赐给杨嗣昌。诗云：
盐梅今暂作干将，上将威严细柳营。
一扫寇氛从此靖，还期教养遂民生。
崇祯在位17年，能获如此殊荣的官员又有几人！杨嗣昌感恩戴德之下，匆匆赴湖广前线。
十月初一日，杨嗣昌到达襄阳，随即同革职总理熊文灿、督理中官刘元斌、巡抚方孔炤、总兵左良玉、陈洪范等会商军务。
十月初五日，杨嗣昌向崇祯帝建议，任命左良玉为“大将”、挂“平贼将军印”。左良玉数年以来为朝廷立下战功不少，也是最能打仗的朝廷将官。此次他由总兵升任将军，实际上是被赋予了节制其他各镇总兵的权力，是杨嗣昌的副帅。崇祯帝还特意从内府中找出一枚已多年不用的“平贼将军印”给左良玉。左良玉不久前才丢失总兵的印信，没想到反而补到了一枚将军印，自然是满心欢喜。
杨嗣昌在笼络住左良玉的同时，却对其他将领严明军纪，不讲情面。失职副将刁明忠被大行鞭挞，监军佥事殷大白被斩首，湖广巡抚方孔炤被逮捕治罪。革职总理熊文灿也被逮解京师。将士们个个心存畏惧，不敢稍有疏忽。
杨嗣昌仍是剿抚并用。他广发舆论，说能捉住张献忠者准抚，能解散胁从难民各回原籍者准抚，能为良民自耕自食者准抚。也就是说，除了张献忠，其他人都可以就抚。杨嗣昌把重点放在张献忠身上。他刊布通缉令，榜上画着张献忠头像，并亲作《西江月》一首：
此是谷城叛贼，而今狗命垂亡。兴安、平利走四方，四下天兵赶上。
逃去改名换姓，单衣黑衣逃藏。军民人等绑来降，玉带锦衣升赏。
榜尾大书赏格：“能擒张献忠者赏万金，爵通侯”。
据说张献忠看到这张通缉令后，曾轻蔑地说：“营中有获嗣昌者，赏银三钱！”
不过，张献忠也是精明之人，深知杨嗣昌必会孤注一掷，便率部西进，到达川、陕交界的山区。罗汝才、过天星等部则仍活动于南漳、房山、兴山、远安一带。
杨嗣昌把主力用于追剿张献忠部。左良玉部在陕西官兵的配合下，终于二月初七日在四川太平（今万源）玛瑙山截住了张献忠的主力，进行了一场恶战。张献忠大败，部卒损失了3千5百多人。他自己用的镌有“天赐飞刀”字样的大刀，刻有“西营八大王承天澄清川岳”字样的虎符、镂金龙棍、令旗、令箭、卜卦用的金钱以及妻妾等7口，全被掳获。其军师潘独鳌被俘。十反王杨友贤投降。
杨嗣昌旗开得胜，自然是趾高气扬。崇祯帝也是十分高兴。官军士气大振，乘胜猛追猛打，连败张献忠部。至三月下旬，连连遭挫的张献忠只得率残部进入荒山野岭，处境十分困难。杨嗣昌也认为张献忠的彻底失败，已是指日可待。
不过，朝廷诸将帅之间的不和及内耗，再次帮助张献忠渡过了难关。
杨嗣昌赴任之初，就重用左良玉，而左良玉在屡立战功后，却骄傲起来，渐渐地不把杨嗣昌放在眼里。于是，杨嗣昌想起用陕西总兵贺人龙，并与新任兵部尚书陈新甲商量，不过后来又认为临阵易将，为兵家所忌，便又改变了主意。杨嗣昌的做法，既得罪了左良玉，又引起了贺人龙的不满。两位大将与总督之间便渐渐失和，追剿之事也就受到了影响。
张献忠正好利用这一有利时机，躲过官兵追捕，于七月份到达巫巴深处的兴山县（今湖北兴山）之北的白羊山，与刚被官兵大败的罗汝才会合。二人一合计，决定避开官兵主力，向四川进发，打杨嗣昌一个措手不及。
张献忠、罗汝才攻入四川，粉碎了杨嗣昌把农民军围剿在湖、川、陕三省交界的企图。杨嗣昌急令各方将领堵截，他本人也于八月移营入川，指挥作战。
由于四川方面十分腐败，川军也毫无战斗力，所以张献忠、罗汝才入川岳打得相当顺手。
张、罗先是在观音岩大败邵仲光，撕开缺口，然后进逼到久昌（在巫山之北）。四川巡抚邵捷春率兵在此驻守，张、罗便绕过欠昌，向开县、梁山（今梁平）、新宁（今开江）方向挺进。在达县遇阻后，又转攻夫昌、大宁（今巫溪），然后再向西冲杀，由达县攻到巴州（今巴中）、广元、昭化，再攻剑州（今剑阁）。稍作停顿后，张献忠、罗汝才放弃入陕的打算，再南攻梓潼，到十月下旬攻至绵州（今绵阳）
杨嗣昌率部紧追，于十月二十四日左右赶到梁山，然后经大竹、广安、岳池，到达顺庆（今南充），沿途吃尽苦头。剑州、梓潼之败传报来后，杨嗣昌对四川将领及入川参战的客将进行了参劾和惩治。四川巡抚邵捷春被革职，后被处死，其职由监军道廖大亨接任。陕西总督郑崇俭也因增援不力而被革职，由丁启睿接任。其他被参惩处的将官也有不少。
杨嗣昌和监军万元吉见四川的仗打成这样，便又对前线将领进行了人事变动，提拔猛如虎为总统，张应元为副总统，节制、协调各镇官兵，追杀张献忠和罗汝才。
十一月，杨嗣昌移营重庆。
与此同时，农民军则又攻下成都之北的什邡，接着南下，过汉州（今广汉）、金堂，从成都之东直下简州（简阳）、资阳，再东折至安岳。“以走致敌”，避实击虚的张献忠、罗汝才，至此终于找到了绝好的战机。
十二月初，张献忠、罗汝才连破隆昌、泸州，接着沿长江之北西克南溪，转而北上攻克荣县，围井研，克仁寿，于中旬突至成都城下。成都危在旦夕。然而，张、罗却弃城不攻，突然北上，再破德阳，并继续北上，于昭化境内渡过嘉陵江，智取巴州（今巴中）。至此，张献忠、罗汝才已取得了主动权。
此时张、罗二人的意图已十分明显。他们成功地把杨嗣昌及其主力调入川中，然后摆脱官军，乘机重返防守空虚的湖广。张献忠受抚谷城期间，曾研读过孙、吴兵法，此番用于实战，看来效果不错。
杨嗣昌当然也读过兵法，看得出张、罗的意图。所以，当张、罗于崇祯十四年正月初自巴州起营，攻下通江，进至达州，焚断驿舍700里时，东进湖广的意图已被杨嗣昌察觉。杨嗣昌深知湖广空虚，张、罗如一入湖广，则不可收拾，因此急令堵截。可是，贺人龙率秦兵留驻广元，拒不出击。而左良玉则在杨嗣昌的9次檄调下，才勉强入川堵截。最出力的仍是猛如虎。
猛如虎于正月十三日在开县黄侯城（一说黄陵域）赶上了张献忠、罗汝才部。当时官军已连追40日，十分疲劳，诸将请求休整一天后再战。猛如虎和参将刘士杰却生怕张献忠逃脱，立即率部攻击。由于孤军追敌，没有友邻部队协调，猛如虎被张献忠切断退路，围住痛击。结果刘士杰战死，猛如虎的儿子、侄子自杀，部队损失大半。最后猛如虎仅与中军马智率残部千余人逸出重围。
猛如虎经此一击，已是元气大伤，无力再战。而奉檄入川的左良玉，却在此关键时刻，竟率部退入陕西兴安地区。如此一来，四川东出湖广之路，门户洞开。
由于张献忠行兵神速，且沿途焚烧驿站，大杀传报塘卒，杨嗣昌已无法迅速掌握川东的战况，湖广方面更是消息不通。当张献忠、罗汝才自夔门（今奉节）突然东入湖广，并于月底攻克兴山、进逼当阳时，湖广方面尚不知黄侯城之战和张献忠东下的消息。郧阳巡抚袁继咸闻警急忙派兵前来防守。
张献忠此时已侦知襄阳空虚，决定长途奔袭襄阳。他留下罗汝才与湖广兵周旋，自己率精锐轻骑，急行军直奔襄阳而去。
张献忠真是运气绝佳。在途中，他正巧遇上杨嗣昌的信使，缴获兵符。于是，张献忠灵机一动，派部将李定国（一说是刘兴秀）率20余骑扮作官兵，夜叩襄阳城。郧襄道张克俭验过兵符后，放其入城，安排其住在承天寺。二月初四日夜半，这20余人放火为号，与预先潜伏在城中的人员一起，趁乱袭击官军，弄得城中一片混乱。至天明，张献忠已率主力赶至城下，不费吹灰之力便杀入城中。襄阳城沦陷。
襄阳城是湖北重镇，兵家必争之地，此次竟被张献忠如此轻易得手，朝廷损失惨重，湖广战局也由此发生了逆变。
张献忠攻下襄阳后，十分高兴。他不仅救出了自己的军师潘独鳌及自己的7个妻妾，而且竟逮住了襄王朱翊铭、贵阳王朱常法，还得了不少银子。郧襄道张克俭、推官邝日广、知县李大觉等也被杀死。美中不足的是竟让襄阳知府王承恩带着福清王逃脱了。
据说张献忠当时端坐在襄王府殿上，对被捆绑在殿下的襄王朱翊铭敬酒道：我打算借用你头，让杨嗣昌以失陷王藩之罪伏法，你努力喝下此酒。随后他下令处死襄王，纵火焚尸。贵阳王接着也被处死。
当时左良玉诸营的家族就住在襄阳对面的樊城。襄阳失守后，樊城便切断汉水上的浮桥，希望能自保。张献忠哪里能轻易放过，便率兵渡江，攻破樊城，报了左良玉俘其妻妾之仇。左良玉在张献忠出川时，避而不战，樊城之破，也算是个报应。
张献忠攻破襄阳，标志着杨嗣昌的死期已到。杨嗣昌获知张、罗出川后，火速赶赴湖广。此时他尚不知襄阳已破，更不知在此以前李自成已攻破洛阳。等他到达夷陵（今湖北宜昌）时，败报传来。杨嗣昌惊恐之下，已不能进食，到荆州沙市时，病情加重，已不能行，便在徐园住下。
此时的杨嗣昌，心如刀绞，已知死期将至。他在给湖广巡抚宋一鹤的信中写道：“天降奇祸，突中襄藩。仆呕血伤心，束身俟死，无他说矣。”三月初一日，杨嗣昌死于徐园。也有人说他是服毒自杀的。不过他的儿子事后却极力辩称是病死，而非自杀。想来病死也有可能，因为杨嗣昌一向责任心很重，自负且很重面子，遇此大难，病重猝死并非没有可能。
不过，无论是自杀还是病死，杨嗣昌之死也实在令人感慨。他当时才50出头，正是壮年，位极人臣，不想顷刻之间却落此下场。再联想其父杨鹤也因剿抚获罪而客死他乡的惨状，更是令人同情。
接替杨嗣昌的是丁启睿。
丁启睿，万历四十七年（1619）进士，本是文职。崇祯十一年（1638），他代孙传庭任陕西巡抚。两年后，因杨嗣昌极力举荐，丁启睿接替郑崇俭出任陕西总督。从其经历来看，丁启睿本没有多大资格接替杨嗣昌。不过，崇祯帝当时也实在找不到合适人选，仓促下便命丁启睿为兵部尚书，改任督师，总督陕西、湖广、河南、四川、山西及大江南北诸军，仍兼陕西三边总督，赐尚方剑和督师印。
丁启睿名为督师，其实并无多少实力。杨嗣昌给他留下约3万兵力，其中左良玉占大部，另有川兵、土司兵若干。他从陕西带出来约1万兵人，包括贺人龙、李国奇所部6千人，宁夏兵2千人，三边兵2千。靠这点本钱去与河南的李自成拼杀，他也自知不是对手，于是他便去找张献忠。
丁启睿在东出潼关后，便从河南进入湖广，并试图经承天（今湖北钟祥）赴荆州原杨嗣昌军中。湖广巡抚汪承诏认为，贼寇主力在河南，且荆襄一带也已息警，就不必再去了。他还下令把汉水沿岸的舟船藏匿起来，不让丁启睿渡汉水，弄得丁启睿5天不得过汉水，只得转向河南邓州（今邓县）。但邓州城门紧闭，不让进城，丁启睿只得又赴内乡。内乡怕其骚扰地方，竟下令市民不准向城外官军售米卖粮。丁启睿被搞得狼狈之极，其部下也是饥疾交加。当时李自成部正在豫西，军势大盛，丁启睿自然不敢前往。当他得知张献忠在豫东南一带活动时，便灵机一动，率部前往。用他的话说，就是皇帝命我剿豫贼，此亦豫贼也。
张献忠此时也确实是势弱可欺。他攻占襄阳后，因惧左良玉，便急渡汉水而东，攻占河南光川（今潢川），并于四月又回湖广境内，攻占随州（今随县）。五月，张、罗又率部攻打南阳，未下，转而攻打信阳、泌阳。此时丁启睿急令左良玉入豫追剿，张献忠却乘湖广空虚，转而西进，于七月打下了郧西县城。不过，罗汝才却没有跟随前往，据说是与张献忠闹了矛盾，改投李自成了。罗汝才一走，张献忠顿感势单力薄。
八月，当张献忠又回到河南信阳时，正好被左良玉部截住，双方展开一场恶战。当时左良玉心中正憋着一肚子气。因襄阳被张献忠攻陷，左良玉被削职留任，脸上无光，自然耿耿于怀。而左良玉部下诸将，因住在樊城的家族被张献忠屠杀，更是对他恨得咬牙切齿。此番咬往张献忠，真是个个拼命，竟把张献忠杀得大败。此役张献忠失去了悍将沙头目，部下被俘杀者数万，马匹也丢了1万多匹。他自己也受了伤。
遭此重击的张献忠，急忙逃入山中，间道西进至郧阳，各处官兵则是穷追猛打，左良玉也率部赶赴郧阳。张献忠见无法立足，又率残部2千人逃向河南南阳，左良玉则紧追不放，处境相当危险。不过，张献忠仍凭其经验和机智，侥幸走脱，逃过劫难。
