这个师原来是属于25军建制的，由于在1932年至1933年的“王犹之战”中犹国材战败，他便率领该师退往盘江一带与主政贵州的王家烈对峙。后来由于国民政府改编贵州部队，这个师被编入了25军，名义上属25军指挥。实际上这个师与王家烈只有一个上下级的关系，双方谁也管不了谁，各自为政。而且这个师也没有获得中央的正式的番号，其性质等同于边防保安部队。到了1935年5月，王家烈在所部两个师长的压力下下台后，这个师就被国民政府改编为第121师了。 由于蒋介石和何应钦对犹国材不像柏辉章、何知重、蒋在珍那样放心，便将犹国材调任军政部驻西安办事处的主任，以贵州人吴剑平接任的方式接管了这个师。 吴剑平，贵州绥阳人，号吴谟。毕业于贵州讲武堂。是犹国材的部属，但是他在思想上较靠拢中央，由他接掌121师的师长，实在是因为中央对于直接派嫡系将领接任会引发部队士兵的不满，所以就用吴剑平作为过度。准备稍后以黄埔出身、亲近何应钦的副师长牟庭芳升任。
第121师这个师不同于先前所介绍的102师和103师，它的建制从一开始就是三团制。而且这个师也不象25军改编的其它四个师一样与何应钦有联系，它所面临被支解的危险明显大于其余四个师。直到牟廷芳接任师长将该师中央化后才得到较好的待遇，这是后话。 第121师在装备方面，也没有得到很好补充，仍旧使用原先贵州土造的“赤造枪”，在重武器方面几乎全无。所以这支部队在25军的五个师里是战斗力最差的，这在以后的淞沪会战里得到了充分的体现。 是时序列为：师长吴剑平，副师长魏金荣/牟庭芳 第659团，团长常和笙 第660团，团长周文斌 第661团，团长魏锡龄 1936年，121师被调赴湖南、江西等地整训。1937年春调赴安徽芜湖驻防后所辖三个团的番号依次改为第361、362、363团。 是时序列为：
师长吴剑平，副师长牟庭芳； 第361团，团长郭惠苍； 第362团，团长王定一；第363团，团长魏锡龄。
1937年8月13日淞沪会战爆发。9月第121师调赴上海参战，因该师装备奇差，等开到上海后连3战区的司令长官冯玉祥也看了直摇头（看来是作为消耗日军弹药的炮灰用的），只能把这个师作为兵站仓库的守卫部队使用。不久由于前线吃紧，121师被派往前线作战，但是不到三天即因伤亡过大退下前沿，到湖南芷江整补去了。 第121师被编入86军序列后，何应钦认为师长吴剑平的过度使命已经完成，便将吴调往陆军大学学习，由副师长牟廷芳升充。牟廷芳，贵州绥阳人。毕业于黄埔军校第一期，后又留学日本步兵学校。回国后即被委任为团长，接任121师副师长之前任贵州保安处副处长。 牟廷芳上任后加紧了对部队的中央化。他将部队的中上级军官陆续保送中央军校高教班学习，下级军官陆续保送兵种学校补训。随后将黄埔生陆续补充121师，几年后这个出自黔军的部队百分之九十以上都属于黄埔系了。 吴剑平在陆军大学毕业后被调任贵州的几个地区任师管区的司令。1949年12月于黔北绥靖区司令官任内率部起义。此后他担任过贵州省的民政厅副厅长、省政协常委等职。1962年病逝于贵阳。 牟庭芳接任师长后的序列为：
师长牟庭芳、副师长郑仲坚； 第361团，团长熊智昌； 第362团，团长陶 心； 第363团，团长魏锡龄。
由于军长何知重的偏心，将拨给86军的装备择优补充103师。使得121师在没有得到完全整补的情况下便开赴武汉东北的外围阵线，参加武汉会战了。此时的武汉外围战事逐渐接近。守卫武汉的部队多是从上海、南京、徐州后撤的，部队士气低落，疲惫不堪，又没有得到充分的休整，所以武汉会战的结果也就不言而喻了。 第121师奉命开赴广济、黄梅，守卫2625高地。而日军以飞机大炮向121师阵地轮番轰击，既而又以步兵攻击，使121师本已疲惫之师伤亡更加惨重。不久两翼友军阵地被突破，121师也随着开始撤退。此战之后，121师已基本丧失战斗能力。而武汉也在1938年10月25日陷落。 武汉会战后，121师调往湖南辰溪整补。不久86军军部被撤消，121师改隶94军序列，担任江防任务。86军的番号被撤消，使得在以后的抗日战争中再也没有一个由贵州人组成的军级建制了。 是时序列为：
师长牟庭芳、副师长朱敬民； 第361团，团长韩 迪； 第362团，团长陶 心； 第363团，团长魏锡龄（不久由谢世钦接任）。
由于94军属于中央军，所以该军的装备相对较好，自从121师调隶94军后，该师的整补情况也渐入佳境。这个师在牟廷芳接任师长后是属于何应钦系统的部队，调赴宜昌后改归第9战区陈诚的序列，由于师长牟廷芳出色的人际关系，不久这个师又和陈诚拉上了关系，此后更是以这种关系而获得了美式装备。
第121师在宜昌小溪整训近一年后于1939年底开赴孝感、应城、钟祥等地与日军对峙。不久日军进犯宜昌，121师奉令急速回援宜昌。在后援途中与日军遭遇。 师长牟廷芳以保卫宜昌为重，命令师部直属补充营主动出击，掩护全师向宜昌转移。该营在向日军发起攻击时，营长张续被日军机枪射中颈部，伤势严重，但仍坚持战斗，不肯脱离战场，最后伤重而亡。 1940年4月日军在随枣地区集中兵力开始进犯襄樊地区，第94军奉令过河由侧面支援友军进攻。121师由沙洋、马良等地分别渡河，以夜间行军、白天休息的策略绕过日军哨岗。行至萧家店时与日军交战，师长牟廷芳以361、362团在正面作战，以363团绕行包抄日军，将该股日军击溃。 不久又得报，说军部被围，急需救兵。于是牟廷芳命令363团副团长霍世才率领一个营救援。该团副团长霍世才带头冲锋，与日军展开肉搏战。当日军溃退，霍世才部与军部会合时，军长李及兰当即下令：如团长有缺，先以霍世才升充。
1940年6月宜昌失守，该师后调襄江南岸，在茅坪以东、南津关以西构筑防线。121师驻防的这一地带山峦起伏、连绵不绝。中日双方部队都在此处利用地形构筑工事。由于贵州多山，出自贵州的部队多以山地战见长，所以日军的每次攻击都被121师利用地形击退。 121师在击退日军的同时也发动过几次反击。曾经有一次，甚至是全线反击，企图收复宜昌，但是由于日军占有火炮、飞机的优势，反击受挫。
1942年，121师移驻宜昌至宜都的长江南岸一线，与日军隔江对峙，并时常派遣二百至三百不等的突击队到日军后方游击，扰乱日军运输线。 同年12月牟廷芳升任第94军副军长，调湘鄂边游击挺进纵队的参谋长戴之奇接任师长。戴之奇，贵州兴义人，又名子奇。黄埔军校潮州分校第二期步兵科毕业。由戴接任121师的师长，固然是因为他既是黄埔生又是贵州人，容易掌握贵州的部队。另一个方面却是在1937年底，103师师长何知重抛下部队逃往汉口的情况下，副师长戴之奇勇于挑起师长的重任，率领103师残部继续参加南京保卫战（详见103师南京作战一段），得到了黔军官兵的尊重。 原师长牟廷芳后来升任至94军军长，曾指挥该军收复桂林。抗日战争胜利后因为贪污被撤职查办。1947年奉令退役。1953年病逝于香港。 是时序列为：
师长戴之奇，副师长朱敬民； 第361团，团长韩 迪； 第362团，团长陶 心； 第363团，团长饶启尧。
1943年夏，日军兵分三路开始渡江，首先突破友军55师江防阵地，既而攻击121师363团阵地。激战一日后363团不支后撤。两天后，121师发现渔洋关地形有利，于是重新布阵，对付正面日军。不久94军军部发现有日军回撤迹象，于是命令121师362、363团分两路尾随追击。两个团合力挺进，逐步将日军压迫至清江三角平原，既而把日军赶回了出发地。 此后，121师常驻鄂西与日军对峙，直至1944年7月戴之奇调升18军副军长为止。戴之奇调升后，由副师长朱敬民升充。朱敬民，贵州平坝人，黄埔军校第六期步兵科毕业。原先服役于中央嫡系的第3师，牟廷芳接任121师师长后，将散布各处的贵州籍黄埔生调到该师任职。朱敬民在该师任参谋长和副师长期间，协助师长戴之奇与日军在山区周旋，出力颇多。戴之奇后来又调任蒋经国的嫡系部队青年军任师长、副军长。1946年12月在整编69师师长任内与解放军作战身亡。国民政府特追赠戴为中将。
1944年冬，日军由广西向贵州进犯，121师奉命调防黔、湘边境堵截日军。但是部队开到后得知，日军已经开始撤退，于是全师就地驻防。 是时序列为：
师长朱敬民，副师长韩迪； 第361团，团长霍世才； 第362团，团长陶 心； 第363团，团长饶启尧。
1945年初，美国为解决远东战事，同意以美械装备我国三十八个师。121师由于和何应钦、陈诚的特殊关系，有幸成为这三十八个师的其中一个。 不久，121师开始在湖南武冈地区与日军进行丛林战。在此期间，第361团团长霍世才不幸阵亡。霍世才是贵州贞丰人，号敏文。抗日战争爆发后在121师任连长，因攻累升至363团副团长，在副团长任内，更是解救94军军长李及兰于水火。1941年升任为361团团长。不幸在湖南武岗地区遭日机扫射身负重伤，于5月16日伤重而亡。霍世才是121师在抗战中阵亡的最高级军官，死后被追赠为陆军少将。同时《中央日报》、《新华日报》刊登了霍世才的英勇事迹。
1945年5月，陆军总司令何应钦下达了反攻广西的命令。121师在经过美国军事顾问两个月的训练后开赴广西参战。 第94军命令121师担任先头部队向龙胜、义宁方向进攻桂林。121师师部以363团饶启尧营直插桂林市郊，吸引日军注意，与日军血战半月。361、362团在相继收复龙胜、义宁后增援363团，并在其他友军的配合下于7月27日收复桂林。 桂林战役是121师抗战八年中最艰苦的一战，其中363团插入日军心脏，血战半月，牵制了日军大部兵力，使各路友军得以顺利接近桂林。 是时序列为：
师长朱敬民，副师长韩迪； 第361团，团长李卫士； 第362团，团长张剑秋； 第363团，团长饶启尧。
1945年8月，日本宣布无条件投降后，121师被空运至上海受降。一个月后，调赴天津。不久第94军军长牟廷芳贪污案发，朱敬民升任94军副军长，韩迪升任121师师长。 1946年初121师担任天津警备，年底开赴平汉路与解放军作战。1947年在涞水地区被解放军歼灭一个团，回调天津整补。在平津战役中属于天津警备司令部序列。天津解放后撤往北平，最后在北平被解放军改编为独立29师。自此，121师结束了在国民党的历程。 朱敬民后来又担任过94军的军长、贵州绥靖公署的参谋长。随着国民政府在大陆的垮台，朱敬民并没有选择投向人民，而是逃往了香港，最后客死异乡。
