三年后（前83年），西南夷中的姑缯、叶榆两个部落再度反叛。
水衡都尉吕破胡再次出师镇压，但遭到惨败，官兵被杀死四千多人，西南夷攻破益州郡，杀死益州太守。帝国政府罢免吕破胡，任用田广明出征。
次年（前82年），田广明大获全胜，西南夷被杀与俘虏的人数超过三万人。并不是所有的西南夷都反对汉政府，西南夷中的句町部落坚定站在汉帝国政府一边，战后句町侯因为平叛有功，被封为“句町王”。
西南夷部落经过这两次惨重打击之后，元气大伤，西南暂告平静。
南方的珠崖郡（海南岛）的形势却不断地恶化。
前111年，武帝平南越，在海南岛设立珠崖、儋耳二郡。因为山高皇帝远，在海南岛上的汉帝国官吏时常无法无天，欺压当地蛮夷百姓，可是岛上的这些蛮夷也不是等闲之辈，好勇斗狠，所以官兵与蛮夷之间势同水火。仅在武帝一朝，岛上的蛮夷便发生六次大规模的暴动，杀死政府官吏，致使帝国政府不得不劳师动众，跨海远征，将暴动镇压下去。
汉昭帝时，为了缓和岛上居民与官吏的冲突，昭帝于始元五年（前82年）裁撤了儋耳郡，只留下珠崖郡。然而这也不能从根本上解决岛内长期以来官府与居民对峙的局面，宣帝时代，珠崖郡的蛮族又发生两次暴动。
到了元帝上台后第二年（前48年），珠崖蛮族再次爆发叛乱，这次叛乱持续的时间达两年，汉帝国政府连续增兵镇压，先后派遣十一名护军校尉、校尉、军丞，其中战死的竟然有九人，士兵以及粮草运输队死亡人数超过一万人，军费高达三亿钱，付出了惨重的伤亡后，仍然无法扑灭珠崖的反叛。
此时汉帝国关东地区出现严重的大饥荒，贾谊的曾孙贾捐之建议汉元帝放弃海南岛。已露疲态的帝国连一个小小的珠崖郡的反叛也无能为力了，无可奈何的元帝于初元三年（前46年）下令罢珠崖郡，这是自武帝开疆拓土以来，帝国第一次失去的土地。
中央政府虽然在西南设立诸郡，但对西南夷的管理仍然十分困难，西南夷人的地盘仍旧是各自为政的局面。到了成帝河平二年（前27年），西南夷的三个部落发生混战，这三个部落是：夜郎、句町、漏卧，相互间打得不开交。此三处均隶属牂柯郡，牂柯太守无法控制局面，便向中央政府求援，请求发兵讨伐。
大将军王凤推荐智勇双全的陈立担任牂柯太守。陈立到任之后，立即给夜郎王下达命令，要求夜郎王停止攻击，但是高傲的夜郎王并不把陈立的命令当一回事，理都懒得理。
陈立上书皇帝，请求授予他捕杀夜郎王的权力。奏章发出后，陈立没有等皇帝的诏书下达，立即展开行动，他带了几十个官兵，以巡视各县为名，抵达夜郎王所在的且同亭，召见夜郎王。夜郎王见新任太守只带了数十官兵，并不把陈立放在眼中，他动师动众，领着几千人马前去会见陈立。
夜郎王与数十位邑长入见陈立，陈立突然把脸一沉，喝道：“大胆夜郎王，竟然无视朝廷政令，擅自兴师动武，扰动一方，该当何罪，给我拿下。”说时迟那时快，两边的士兵操起家伙，三两下制服夜郎王，只把数十名邑长看得目瞪口呆，还来不及说话，陈立又高声说：“皇帝已经下诏诛杀首恶夜郎王，其余一概免罪，有轻举妄动者，杀无赦！”说罢两眼一扫，目露凶光。
只听得“咔嚓”一声，夜郎王人首分离。邑长们两股战战，说道：“将军诛杀罪逆，为民除害，我等情愿为将军晓喻部下放下武器。”他们持着夜郎王的人头，走出帐外，帐外数千战士见首脑被杀，吓得魂飞魄散，脸色苍白，纷纷缴械投降。
夜郎王被诛的消息一传出，一向不将朝廷命令放在眼里的句町王与漏卧侯，马上来了一百八十度的大转弯，宣布中止混战，服从新任太守陈立的命令。
但是叛乱还未结束。
夜郎王的岳父翁指、儿子邪务纠集夜郎的残余部队，迫胁周边二十二个邑同时反叛，据险而守，对抗陈立的政府军，一时间反叛的声势浩大。
陈立一方面动用政府军镇压，一方面征招西南夷各部落的军队，向叛军发动进攻。陈立判断夜郎叛军无法长久支撑下去，便采取围困战术，派奇兵切断夜郎军队的粮食补给线，同时使用反间计，离间、诱降夜郎官兵。进入冬季，正是干旱的季节，陈立的围困战术使得夜郎叛军陷入绝境中，随着陈立大军切断水源后，叛军再也无法抵抗了，内部爆发内讧，结果翁指被杀，他的人头被送往陈立大营，其余叛军全部投降，至此，夜郎的叛乱全部平定。
王莽上台后（9年），派出五威将到各国，取消国王的称号，改称为“侯”，西南夷中的“句町王”也被改为“句町侯”，句町王大怒，积极与西南夷诸部落取得联系，密谋反对新政权。王莽新政权上台伊始，便四处树敌，西南夷一些不满新政权的部落纷起反叛。
到了天凤元年（14年），零星的反叛终于汇成一股巨大的浪潮，各夷族部落联合起来，进攻益州郡，益州大尹程降兵败被杀。这次西南的叛乱范围之广，要远远超过以往的诸次。
但是在王莽眼中，西南夷只是一只容易捏死的蚂蚁罢了，他并没有惊慌失措，深信这次叛乱将很快被镇压下去。将军冯茂被王莽授予“平蛮将军”的头衔，统率巴郡、蜀郡、犍为郡三地的军队，准备扫荡西南夷的反叛力量。
然而西南夷抵抗力量之强，远远超出王莽的预料。
平蛮将军冯茂并没有完成“平蛮”的任务，经过两年的清剿，根本没法消灭反叛的核心力量：句町部落。
西南复杂的地形拯救了句町部落，冯茂的军队遭遇到一场大瘟疫，传染病迅速蔓延，疾病成为冯茂军队的头号死敌，瘟疫过后，冯茂军队非战斗死亡高达百分六十以上。军队遭受重创，而后方百姓更是陷于水深火热之中，巴郡、蜀郡、犍为郡、益州郡等地，由于战争持续两年之久，所有战争开支均由这几个郡政府承担，百姓所承担的赋税高达惊人的百分之五十。无论是前方的军队，还是后方的百姓，都无法承受这场旷日持久的战争。
然而，战争远未结束。
气急败坏的王莽将“平蛮将军”冯茂召回京城，判处死刑。改用廉丹为“宁始将军”，为了一鼓作气攻克句町部落等西南夷，王莽动员了二十万人，其中作战部队十万人，为了增强这支进攻部队的战斗力，王莽还把战斗力极强的天水、陇西的骑兵并入廉丹的西南兵团。为了保证粮食的供应，还动用了十万人作为运输队伍。
廉丹西南兵团的战斗力很快就体现出来了。
兵团深入夷境，西南夷诸部落联合抵抗，经过一番血战之后，西南夷在战场上遗下数千具尸体，被迫后撤。
正当廉丹兵团形势一片大好时，后方的经济终于崩溃了。已经被盘剥得一无所有的西南诸郡，再也无法提供十万大军的粮草。时值冬季，缺少粮食衣物的十万大军顿时陷入困境之中，而此时，可怕的瘟疫再度死灰复燃，大批的战士丧生。
兵团无法继续深入作战了。王莽召回廉丹，向廉丹询问战事进展不顺利的原因。廉丹向王莽要求增加粮食的供应，并且信誓旦旦地保证，只要有足够的粮草供应，必定可以消灭句町的反叛力量。
王莽好大喜功，根本不考虑西南诸郡经济已经崩溃、百姓陷于水深火热的事实，反倒严令西南诸郡的长官，必须要动员所有力量，抽取更高的赋税，保证前方军队的粮食、衣物的供应。对于西南诸郡，这道诏令，无异于雪上加霜。
连有良知的西南地方大员都起而反对王莽这项诏令。就都大尹冯英上书王莽，强烈批评这个决策，认为西南夷反叛以来，军费开支已数以亿计，西南地区财政为之一空，再对百姓课以重税，益州重地，将为之破敝。冯英请求政府罢兵屯田，采用悬赏的手段，刺杀反叛的夷族首领。
但冯英的上书不仅未能说服王莽，反而令王莽大为震怒，将冯英革职。
其他的官员虽然没有冯英的勇气，然而西南恶化的经济，注定王莽的诏令只是一纸空文，前方的十万大军始终无法凑足粮食与衣物，以对西南夷发动致命的打击。
与此同时，西南夷叛乱的范围还在扩大。越巂郡的蛮夷部落首领任贵也起兵造反，向政府军发动袭击，杀死越巂太守，并且自立为王，称为“邛谷王”。
廉丹的十万大军在西南围剿三年，仍然不能靖乱。到了天凤六年（19年），廉丹再次发动对句町部落的进攻，然而进攻再次受挫。而此时，王莽政权面临着国内绿林军起义，北面与匈奴对峙，西北地区的西域地区已经丧失，可以说是四面楚歌。除了王莽之外，大家都看得很清楚，帝国危机重重，险象环生，但王莽坚信天命所属，上天必定会保佑他势如破竹地击败所有反叛的敌人。
西南夷中一直采取观望态度的部落，也开始加入反叛的洪流之中。
益州夷栋蚕部落、若豆部落突然起兵反叛，杀死益州郡守，使得廉丹的围剿大军更加陷入困境之中，益州的局势已经不可收拾。
廉丹出征三年，劳师无功，王莽一气之下，把廉丹召回，改由大司马护军郭兴，益州牧李晔接替廉丹，对新反叛的若豆部落发动强攻。
一波未平，一波又起。越巂郡治下的夷族首领大牟也率领他的手下起兵叛乱，击杀当地的官吏。至此，面对叛乱不断的西南地区，王莽政府已经失去了控制力了。
此后，由于国内起义的烽火熊熊燃烧，西南地区从一个主战场降格为次战场。地皇四年（23年）七月，新莽帝国西南实权人物公孙述起兵，自任“辅汉将军”，兼益州牧，西南地区脱离王莽政权，同年九月，王莽败亡，新莽政权结束，英雄纷起，逐鹿中原。
十三年后（36年，光武建武十二年），光武帝刘秀的军队击破公孙述，再度统一西南地区。
