当时西国最大的势力，乃是大内义兴。尼子经久在安艺豪强毛利氏等的帮助下，逐步扩展势力，欲与大内一较短长。
永正九年（1512年），经久命备后松永的古志为信牵制大内进军。五年后，趁着大内义兴入京的机会，他亲统大军，从备后山内方面南下；与此呼应，备中新见国经开始向美作进军，伯耆的尼子久幸（经久弟）进军牵制大内方各国人领主，安艺守护武田原繁从大内氏侧背展开扰乱行动，濑户内海由杉内氏击破大内水军。等到义兴匆忙赶回防长，局势已经变得几乎不可收拾了。
在此前的永世十年（1513年），尼子经久与嫡子政久，一起进攻大原郡阿用城的樱井宗的。因为敌方城池坚固，经久决定采取长期包围的策略。政久恐怕将兵在外，士气疲惫，每夜在城下吹笛。此事被樱井宗的探知，事先准备好大弓，某夜引弓一发，正中政久咽喉。尼子政久当场毙命，年仅二十六岁——后来武田信玄夜听吹笛被铁砲所伤的传说，怀疑即此事的附会。
大永元年（1521年），大内、尼子，双雄在石见展开大战，胜负的关键乃是石见国吉见、益田、福屋等有力的国人领主之向背。这些国人领主，好象墙头草一样来回摇摆，经久此次决定干脆强攻，一举解决这一问题。首先，尼子经久攻击都治骏河守的今井城；次年，又攻克福屋一族的乙明城。大内氏派遣的援军与尼子得胜之师在滨田决战，难分胜负，和议退兵。
而此时在山阳方面，大内氏名将陶隆房攻克安艺武田氏的镜山城，已故的武田原繁之后继武田光和再次臣服于大内。安艺豪族毛利元就在判断了双方实力后，决定背反大内，跟从尼子，复夺镜山。元就施计，说降了城将藏田房信的叔父，终于使尼子方大获全胜。经过此战，尼子经久看到了毛利元就智谋的可怕——虽然当时还预料不到，辉煌的尼子家将会覆灭在此人手上……
【兴久之乱】
尼子经久，掌握山阴山阳十一国守护职，人称“阴阳一の太守”。尼子的最盛期在他手上，衰亡的发端也由他开始。
尼子经久曾将要害盐冶的三千贯领地分给三男兴久，兴久贪得无厌，更要求加增家老龟井秀纲的七百贯领地。秀纲听闻此事，在经久面前屡进谗言，兴久惶恐之下，于天文元年（1532年）揭起叛旗。父子双方在佐陀城交战，兴久战败，重臣米原小平内、龟井利纲等均没于阵。兴久逃依岳父、甲山城主山内直通，经久派黑正甚兵卫追击，包围甲山，迫使兴久自杀。
经此内乱，尼子势力衰退，安艺国的有力国人领主，熊谷、宍戸等先后被毛利氏怀柔，山内直通等因怨恨经久杀子的行为，也联络了三吉、多贺山等降伏于毛利元就。天文五年（1536年），尼子军展开反击，一气攻落备后、安艺、石见等各处叛反旧领。诸战中，经久嫡孙尼子诠久奋勇当先，甚至突入美作国，掳得大片土地。于是次年，经久将家督让于诠久，自己退居二线——此时经久八十岁，诠久二十四岁。
尼子诠久（后改名晴久），是武田胜赖一般的豪勇之将。即位初，他就从大内手里夺回石见银山，击破播磨守护赤松政村，并将之放逐，攻克别所就治的三木城，所向披糜。诠久的思路也和胜赖很相似，他把攻击的重点从西线转向东线，目标只有一个——上洛！
既然如此，那么他的下场，也应该和武田胜赖相似。天文八年（1539年），尼子晴久计划讨伐重归大内的毛利氏。他不顾诸将反对，准备倾重兵杀向安艺吉田郡山城。叔祖尼子久幸急忙跑去与病榻上的经久商议，经久唤来晴久责问，但晴久用“臆病野洲（久幸法号）”一句就顶了回去。
【吉田郡山的合战】
次年，以新宫党尼子国久等三千骑为先遣，直指赤穴的吉田城，但在甲立城遭到宍戸一族的顽强抵抗而败退。晴久斥退国久，自为统帅，进攻毛利势。他命久幸、国久等一门众，召集云、石、耆、幡、作、备中诸国共三万大军，几乎倾巢而出，誓将毛利一脚踏平。
毛利元就得报，急忙收拢军队，有众八千，准备固守。天文九年（1540年）九月六日，尼子军杀入石州口，放火烧尽了城下町，包围吉田郡山城。十二日大田口激战，尼子方本城信浓守、高桥元纲战殁。二十三日，晴久中了元就的反间计，放弃要害风越山，而将本阵移到青山、三塚山一线。
大内氏发兵救援毛利，二十六日，尼子侍大将汤原宗纲为先阵攻击大内军，遭到毛利军出城夹击而惨败。宗纲丧生，留下“腹切岩”的古迹。
眼看形势不妙，十月十一日，晴久以尼子诚久为先阵，向郡山城发起总攻。毛利元就也准备放弃笼城，于是出兵在土取桥与敌决战。双方正在激斗，元就又出奇计，伏兵蜂起，尼子军几近崩溃，大将三泽为幸等为保护晴久而当场战死。晴久被迫后退，战局再度陷入胶着状态。十二月三日，大内名将陶隆房率援军一万前来助势，笼城方士气更为高涨。
次年的正月三日，最终决战开始了，毛利、大内联军反复突入，火烧尼子军阵屋。十三日，毛利方猛将吉川兴经统三千兵奇袭驻扎在长尾地方的尼子阵，守将高尾丰前守战死，黑正甚兵卫亡命奔逃。陶隆房趁尼子诸军前往救援长尾的机会，突袭尼子本阵。晴久已经做好了战死的觉悟，多亏叔祖下野守（就是被晴久骂为“臆病野洲”和“尼子比丘尼”的尼子久幸）的苦谏才被迫撤离。久幸欣慰地看主君安全离去，才将深野房重等十数骑直冲陶阵，力尽而亡。久幸用兵谨慎，也有“避战将军”之名，夙被晴久等年青武士目为胆怯——战阵之上，何者为勇，何者为怯，晴久就算现在明白过来，也已经为时太晚了……
尼子败兵，在中国寒冬的深雪中一路败逃，久幸的首级也无人再能捡回。毛利、大内趁胜扫荡整个安艺，臣从于尼子的各国人领主纷纷败亡。病榻上的经久闻听败讯，终于再也支持不住了——殁于是年十一月十三日，享年八十四岁，和父亲清贞同葬于洞光寺。尼子氏的末日终于来到了……
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