王敦拥兵不朝，放任士卒劫掠，百官逃散。司马睿脱戎衣，著朝服，对左右道：“王敦欲得天下，何不早言，何必残害百姓！”派出使者对王敦说：“你如果还没有将朝廷置于脑后，那么就此罢兵，天下还可以安然相处。如果不是这样，那么朕将回到琅琊封国，为贤人让路。”随后令百官去石头城见王敦，并任命王敦为丞相、都督中外各军、录尚书事、江州牧，赐封武昌郡公，王敦为向天下表明心迹，推辞不受。
朝廷百官之中亲皇帝的大臣只剩周顗、戴渊，王敦深忌二人，怕日后再有刘隗、刁协之祸，但对这两位名士不敢自作主张的杀害，便去征求王导的意见，他不动声色地对王导说：“周顗、戴渊，南北之望，应当升任三公之位是无疑的了。”王导想起周顗一事的过节，便不置可否。王敦又说：“如果不用他们做三公，让他们担任令或仆射的职位如何？”王导又不答。王敦说：“如果不用，是不是该杀掉他们！”王导还是不答。王敦遂下令收捕二人，并将二人杀害于石头城南门之外。王导后来清理中书省的旧有档案，才见到周顗救护自己的上表，执之流涕道：“吾虽不杀伯仁，伯仁由我而死，幽冥之中，负此良友！”
王敦收兵镇守姑孰（在今安徽当涂），就近监视朝廷，越发暴虐傲慢，四方贡献的物品大多送入他的府第，朝廷将相及地方的文武大员，全都出自他的门下。王敦任用沈充、钱凤为谋主，只对他们二人言听计从。派人杀害梁州刺史甘卓，任命亲党各领地方军政大权，王邃都督青、徐、幽、平四州军务，镇守淮阴；让卫将军王含都督沔南军务，兼任荆州刺史。
司马睿眼睁睁看着王敦一天天坐大，朝廷内外全是王氏家族的人却又无可奈何，史称司马睿“恭俭有馀而明断不足，故大业未复而祸乱内兴”，其实并非司马睿无才，实在是高门士族势力太大的缘故。司马睿终于在忧愤之中染上重病，于公元322年死去，时年47岁，遗诏王导辅政，太子司马绍继承帝位，史称晋明帝，这位具有鲜卑人血统的皇帝能否制住飞扬跋扈的王敦呢？
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