1480年5月23日，浩浩荡荡的奥斯曼帝国主力舰队终于出现在罗德岛外海。5月28日，皮埃尔·德·欧比松在写给各国医院骑士的紧急信函中，以平静的语气宣布罗德岛防御战已经正式打响。据大团长的情报，奥斯曼舰队拥有109艘战舰，兵员则超过7万人（其中包括约3000名精锐的土耳其新军）；骑士团方面，罗德市内的骑士与军士合计不过600余人，另有2000—4000人的雇佣军（大部分来自意大利和法国）及本地民兵。虽然敌我力量悬殊，但皮埃尔·德·欧比松在信里坚定地写道：“罗德市拥有坚固的城墙、壁垒、护城河与高塔，我们不惧怕任何来犯之敌”。奥斯曼人军容强大，据说还装备了一批前所未见的重炮，不过，大团长还是对他亲手主持升级改造过的罗德市城防系统，对骑士团充足的战争储备及部下高昂的士气保持着信心。[17]
由于奥斯曼帝国的舰队过于庞大，医院骑士团海军无力正面拦截，只能眼看着奥斯曼人在当晚登陆罗德岛，并于圣司提反山附近设下大本营（此处地势较高，可俯瞰整个罗德市，后者的城防一览无遗）。奥斯曼人狡猾地在圣司提反山靠海的背面卸载大炮和攻城器械，如此罗德守军便完全无法一探究竟。由于兵力不足，加之夜幕降临敌情不明，皮埃尔·德·欧比松决定按兵不动。发觉未受到抵抗后，奥斯曼人认为这是医院骑士团示弱的表现，当天夜间，一队奥斯曼士兵头戴白羽来到罗德市城墙外，高声劝降，但迎接他们的是一阵枪林弹雨。部分骑士甚至大胆地主动出击，砍下了好几具奥斯曼人的首级，剩下的残兵顿时作鸟兽散。但梅希帕夏并未死心，稍后他又派出了第二队劝降者。医院骑士团用第二次出击作为答复。在这场短兵相接中，加泰罗尼亚医院骑士佩德罗·德·布尔热（Pedro de Bourges）一直舍生忘死地奋战在最前线，不幸被一支标枪击中了头部，随后奥斯曼人一拥而上，斩下了他的头颅，置于矛尖上，耀武扬威地返回了大营。佩德罗的战友夺回了他剩余的遗体，带回市内厚葬。这是1480年罗德岛大围攻中医院骑士团的第一位牺牲者。
◎ 皮埃尔·德·欧比松进行作战部署（注意图中大团长已换上了红色骑士外套，显示全团已进入战争状态），来自纪尧姆·科尔辛《罗德岛围攻记》
5月29日清晨，土耳其人的围攻正式揭开了帷幕。他们在圣尼古拉斯堡对面的圣安东尼教堂花园中架设了炮兵阵地（包含普通火炮与臼炮），尤其是当中布置的3门巨型攻城炮，令医院骑士们触目惊心。据大团长日后在信件中的描述，奥斯曼人发射的石弹直径竟有9至11个手掌的长度。奥斯曼人的炮击，一共摧毁了9座塔楼和城中的一条道路，对大团长宫也造成了破坏。但炮击并未摧毁医院骑士团的斗志，他们的防线岿然不动。看来一场恶战已经不可避免了。
然而第二天，发生了本次战役中最富戏剧性的一幕。前文提到的“大师”乔治，竟孤身一人出现在罗德市大团长宫一侧的护城河外，并向错愕的守军表达了弃暗投明之意。医院骑士久仰其大名，不敢怠慢，当即护送他面见大团长皮埃尔·德·欧比松。在开战之初就有对方重量级人物投诚，引起了不小的轰动，不少将士与市民纷纷前来围观。据记载，乔治身材高大、仪表堂堂、谈吐不俗，显示出与他地位相符的睿智和威严。由于他对奥斯曼人的军事部署（尤其是炮兵的情况）知根知底，他被骑士团当作了重要的情报来源。不过，乔治与家人定居伊斯坦布尔多年，而且受到苏丹的礼遇和重用，猝然来投确实令人疑窦丛生。当大团长询问他此番义举的动机时，乔治回答说，这完全是出于一名基督徒的宗教热忱和对医院骑士团的由衷钦佩，而他对早先的所作所为（为穆罕穆德二世出谋划策并督造火炮）感到追悔莫及。
在那个特殊的年代，乔治的理由听上去也似乎言之成理，不少医院骑士相信他的确听从了上帝的感召而“弃恶从善”，但老练的大团长并没有完全打消疑虑。尽管如此，乔治还是具备重要的情报价值。当大团长询问他奥斯曼军的实力时，乔治回答说，奥斯曼帝国全军的人数达17万人（这显然过于夸张），此外还装备了16门重型火炮（长度将近7米）、6门巨型臼炮及大量轻型火炮。他还特别强调，奥斯曼人此番前来随身携带了8000根木桩，如果医院骑士团拒不投降，城破后就要将全体守军处以穿刺之刑。虽然乔治言之凿凿，不过在当时两军对垒的情况下，也无从验证。他提供的信息对城防似乎并无帮助，甚至还大大增加了罗德城内的恐慌和畏敌情绪。
这次会晤后，医院骑士团内部对乔治大师的评价也出现了两极分化：一些人相信他是弃暗投明的义士，而另一些人则认为他是土耳其人派来扰乱军心的间谍。尽管引发了争议，但在皮埃尔·德·欧比松看来，乔治尚具备情报上的价值，他的间谍嫌疑毕竟查无实据。因此欧比松宽容地允许他在罗德市内“自由”活动，但同时又特意安排了6名骑士如影随形地加以“保护”（亦为监视），以防止他窥探军情。[18]
◎ 1480年罗德市城防图，资料来自：Konstantin Nossov, The Fortress of Rhodes 1309-1522, p.45
围城开始后，彼罗·雷蒙多·扎科斯塔兴建的圣尼古拉斯堡首当其冲，成为奥斯曼人攻击的重点。它通过一条狭长的石堤与罗德市北部城墙相连，虽孤悬城外，但装备了大量火炮，从而扼住了罗德港港口区的咽喉要冲。因此，若要完全封锁罗德港，就不能不首先夺取该地。在梅希帕夏看来，如果基督徒始终在罗德港畅通无阻，那么补给和援军随时可能来临，对罗德岛的围攻就会陷入他最为忌讳的持久战。
在距离圣尼古拉斯堡仅230米的圣安东尼教堂炮兵阵地，很快就开始传出阵阵轰鸣。土耳其人对圣尼古拉斯堡的炮击持续了整整十五天，城堡一共中弹超过300发，已经伤痕累累，但由于它在建造之初充分考虑了火炮的威胁，守军尚能苦苦支撑。土耳其人最重型的火炮，如乔治大师所说，口径合11.5—14英寸（29—33.5厘米），发射的石弹重量应该在140—255磅之间。考虑到现存于土耳其伊斯坦布尔军事博物馆及鲁美利要塞的古代奥斯曼重型火炮，长度达4米以上，直径超过60厘米，炮弹重量也在300公斤以上—1480年奥斯曼人的火炮达到甚至超过乔治所说的威力，是完全有可能的。如此大型的火炮必然能给要塞造成相当大的破坏，然而，受限于那个年代的技术，它们一天最多只能发射14次，这就给了医院骑士喘息之机。后者常常能够利用炮击的间隙（尤其是在夜间）抢修损毁的城墙，使土耳其人迟迟不能彻底摧毁城堡。
当然，在数百发炮弹的轰击下，圣尼古拉斯堡已危在旦夕。大团长后来曾回忆说：相当一部分塔楼其实已经崩塌损毁，随之而来的穆斯林欢呼声响彻云霄。而根据纪尧姆·科尔辛的记载，圣尼古拉斯堡朝向陆地的一侧（即正对土耳其炮兵阵地的一面），塔楼几乎完全垮塌；但它面朝大海的一侧则几乎安然无恙。幸存的守军在年轻的意大利骑士法布里齐奥·德尔·卡雷托（Fabrizio del Carretto，1455—1521，在罗德岛大围攻中一战成名，并于三十三年后当选为医院骑士团第43任大团长）的率领下，被迫退至靠海的半个圣尼古拉斯堡，但他们士气高昂，并未放弃自己的阵地。
眼见圣尼古拉斯堡受损如此严重，部分骑士建议撤出部队，以保存有生力量。但欧比松充分了解该城堡的战略价值，他下令卡雷托据险死守，与阵地共存亡。与此同时，大团长也明白城堡已千疮百孔，为此他紧急动员了上千民工夜以继日地在敌人炮火的威胁下维修加固城堡，他们额外挖掘了一道壕沟，同时以木材和石块打造临时工事，作为城堡的屏障。骑士团也为城堡调拨了精选的援军和大量弹药补给，大团长甚至亲自主持了重新布置圣尼古拉斯城堡的火炮，以最大程度发挥火力。此外，他还派出了一队装满易燃物的小船驻守在城堡附近，如果土耳其军贸然发起总攻，就以火攻船反制，最终守军的士气得以恢复，战局也逐渐趋于稳定。
眼见炮击未能取得满意的成效，土耳其步兵的攻击终于展开了。6月9日，黎明前两小时左右，大量小艇满载着奥斯曼人从圣安东尼教堂一带的集结地涌向圣尼古拉斯堡及其石堤。在强攻之前，梅希帕夏也曾试图不战而屈人之兵—他命令手下的军乐队鼓乐齐鸣，炮兵齐射，步兵则高呼各种口号，以期制造出骇人军威，让医院骑士团守军知难而退。他们的确引发了短暂的恐慌，但圣尼古拉斯堡的骑士依旧无人擅离职守，这阵喧嚣反而成了绝佳的预警。发觉恐吓无用后，梅希帕夏下令发起总攻。当土军靠岸进入射程后，隐藏在新近修建的工事与城堡的断壁残垣后的骑士们以各种火器、弓弩向他们猛烈射击，还有人投掷希腊火罐点燃了土耳其舰只。由于登陆点附近毫无遮蔽且地形狭窄，土耳其部队损失惨重。躲过一劫的士兵尝试着向壁垒冲锋，却遭到了医院骑士团杀气腾腾的反突击，很快开始四散奔逃。此役圣尼古拉斯堡守军大获全胜，土耳其军草木皆兵，残部乘船狼狈地逃回大营，其阵亡人数超过了700人。
与梅希帕夏选择坐镇后方不同，在圣尼古拉斯堡的战斗中，大团长选择了身先士卒。他策马奋战在战事最激烈的前线，手中高举着自己的帅旗（原本这应该是掌旗官的职责），他的出现极大地鼓舞了士气。庆功时人们却发现大团长“失踪”了—原来他独自返回了城中一座小教堂，与另一位骑士一起在圣母像下祈祷，感谢上苍赐予的胜利。
但奥斯曼帝国军队绝不会因一次挫折而止步不前。梅希帕夏在总结第一次出击的教训时，敏锐地发现战斗失利很大程度上是因为用海军运送部队登陆，一路上不断遭受圣尼古拉斯堡、罗德市守军的射击，以至伤亡过大，等到登陆后，士兵已沦为强弩之末。为了克服这一难题，梅希帕夏下令在圣安东尼教堂与圣尼古拉斯堡之间，搭建一座以木桶筑成的浮桥，其宽度足以让六人并行，让医院骑士们惊叹不已。当然，这座壮观浮桥的出现也令他们意识到，更激烈的战斗即将打响。
◎ 圣尼古拉斯堡严阵以待的医院骑士，对岸土耳其人搭建的浮桥清晰可见，来自纪尧姆·科尔辛《罗德岛围攻记》
最初，土耳其人的浮桥以绳索下锚的方式固定，但一位深谙水性的英国裔水兵罗杰·杰维斯（Roger Jervis）自告奋勇潜入水下割断了绳索，甚至将一具锚尖作为战利品献给大团长。此举打乱了土耳其人原有的部署，他们只好匆忙地改以小船去固定浮桥，总攻被迫延后了数日。6月18日午夜至19日凌晨，第二次战斗打响了。梅希帕夏高度重视此次行动，特意委任穆罕穆德二世的孙女婿（一说女婿）统领全军，为了分散守军注意力，他们还安排海军从圣尼古拉斯堡东面发动进攻，以达成一种两翼夹攻的效果。
尽管准备充分，志在必得，但战役的进程与梅希帕夏的设想大相径庭。土耳其人吸取了往日的教训，在本次行动中全程保持静默，直到最初的6名新军士兵已经登上了圣尼古拉斯堡外围的断壁残垣，哨兵们才发出警报。法布里齐奥·德尔·卡雷托与麾下的骑士剑不离手，带甲而眠，此刻一跃而起，进入了自己的战位。与此同时，罗德市内法语区和大团长宫城墙上的炮兵也开始向浮桥上的土军射击，一发炮弹精准地将浮桥撕裂为两段，大批新军因此落水，土耳其人的阵线一片混乱。但精锐的新军部队依旧保持着斗志，他们重整队形，顽强地继续投入进攻，不过此番延宕也为医院骑士团制造了各个击破的机会。而在海上战场，奥斯曼海军虽拥有数量优势，但在经验与素养方面却远不能与“海盗”医院骑士相提并论，尤其是“秘密武器”火攻船的突然杀入，令奥斯曼舰队猝不及防，并因此损失了4艘加莱战舰。在争夺圣尼古拉斯堡的战斗中，医院骑士身披精良铠甲，短兵相接时具备防护上的绝对优势，这就是为什么虽然战斗惨烈，但骑士仅有十一二人阵亡的重要原因。皮埃尔·德·欧比松眼见自己的部属不落下风，便没有派出大批援军，相反，他选择亲自加入圣尼古拉斯堡的战斗以鼓舞士气。经过长达十个小时的战斗，土耳其人的阵亡数竟达2500人，大团长的头盔一度被弹片击落，但他本人幸运地逃过一劫。最终，土耳其人精疲力竭，狼狈地鸣金收兵。
众目睽睽之下，梅希帕夏出动精锐发起的新一轮进攻竟遭受如此惨败，他倍受打击，因沮丧和悲伤枯坐在自己的营帐中，整整三天未发一语。[19]
虽然在罗德岛围城战的最初阶段，土耳其人的重点集中于圣尼古拉斯堡，但在其他地段，双方也在交火，尤其是在大团长宫附近，战事相当激烈。5月31日，两发奥斯曼人的炮弹直接命中了大团长宫。一发穿透了三层建筑，最后深深嵌入马厩的地面；另一发射入了大团长起居室，击毁两根大理石柱，破坏了房间的穹顶，最终在团长的酒桶里停了下来。所幸皮埃尔·德·欧比松正亲临前线督战，并不在宫中，因此，除了大团长的美酒，炮击并未造成太大的损失。
◎ 1480年医院骑士团所用巨型臼炮，炮身重3.3吨，发射的花岗岩石弹重260公斤，被用于城墙近距火力支援，现收藏于巴黎军事博物馆（Musée de l'Armée）
◎ 梅希帕夏视察罗德市犹太区的城防情况，来自纪尧姆·科尔辛《罗德岛围攻记》
由于圣尼古拉斯堡久攻不下，梅希帕夏不得不改变自己的主攻方向。经多日考察，他最终选择在城东犹太人聚居区一带发起新的攻势。此处紧邻阿卡迪亚湾，地势平坦，便于炮兵射击和人员调度，而这一段城墙当时由意大利骑士驻守，兵力也算不上雄厚。从6月下旬起，梅希帕夏在该地部署了8门重炮，持续轰击意大利骑士的防区。据科尔辛记载，炮击的巨响甚至在100英里外的科斯岛也清晰可闻（科尔辛的说法想必有所夸张）。
接连不断的炮击让意大利语区的城墙出现了多处裂缝甚至豁口。大团长亲自坐镇前线指挥，他调度一切人力（甚至包括妇女）连夜抢修城墙，所用材料除了木头、石块以外还包括装满泥土的水桶（骑士们发现它的防弹效果颇佳）。守军主动拆除了犹太人区不少靠近城墙的建筑，并在空地上挖掘了一条干壕沟，倘若外城墙被突破，这里就可以作为第二道防线。上至大团长、分团长、骑士团高官，下至普通骑士、修士、商人、市民，甚至妇女儿童，都积极地投入到施工中来，因为他们深知这与自己的生死休戚相关。
为了瓦解罗德人的士气，土耳其人不仅炮击城墙，还开始轰击居民区，希望能够制造平民的重大伤亡，以引起恐慌。负责这一任务的主要是重型臼炮，因为其弹道足以越过罗德市8米高的城墙。不过，由于精度太低，它们造成的伤亡尚可以接受。大团长虽忙于在前线督战，但也没有忽视市民们的安危。他特意组织人手，将老弱妇孺迁入地下室，保全了大批市民的性命。梅希帕夏后来在城东的高地上架设了炮兵阵地，获得了更好的射界，为了增强破坏力，他甚至命令士兵发射了大量燃烧弹与火箭。不过，医院骑士团对此早有准备，城中有一支训练有素的“消防队”，他们很快便控制了火势，令土耳其人的期望落了空。
另一方面，土耳其工兵也在孜孜不倦地作业，他们挖掘战壕，修建掩体，使土耳其部队在良好的掩护下一步步逼近了意大利语区城墙。整整三十八天中，土耳其人都在为最后的总攻做准备。大团长皮埃尔·德·欧比松在给神圣罗马帝国皇帝弗雷德里克三世（Frederick Ⅲ，1415—1493）的信件中这样写道：
“土耳其人以惊人的毅力不懈地收集石料用于填埋护城河以便形成一条通路直达城墙，但我军严阵以待，及时修复了护城壕并加宽了它，让对手无机可乘。此后敌军转而将注意力放到炮击犹太区城墙上，虽然城墙受损严重，但我们用新砍伐的连根带叶的树木临时制作了若干栅栏，堵住了缺口。这些放置在城墙外的树木及堆放的大量木柴还有效地降低了对方火炮的杀伤力，并能对土耳其士兵攀爬城墙造成阻碍。我军的火炮及燃烧武器对城墙外的敌军也形成了很大的威慑，使他们难以过分接近。考虑到土耳其人填埋护城壕对城市的重大威胁，我们选择在夜间秘密开凿一条地道直通护城河，将土耳其人的石块偷偷运往城内。白天，土耳其士兵发现他们堆积在护城河的石块有相当一部分不翼而飞（骑士团总计‘偷走’了超过3500块石块），多日的劳作就这样前功尽弃，不禁大惊失色……”
当奥斯曼人持续炮击犹太人区时，大团长想起了乔治大师的专长，命令他负责操作新打造的投石机向奥斯曼人反击，然而，乔治发射的石弹不仅没有命中敌人，反而击中了本方的城墙。如此一来，先前对他的怀疑就变成了严厉的审讯。酷刑之下，乔治终于承认了自己是奥斯曼人安插到城中的间谍。大团长亲自下令，将这个害群之马公开送上了绞刑架。
犹太人区战事吃紧时，有部分意大利骑士的意志开始动摇，他们委托一位名叫菲莱尔福的同僚作为代表前去游说皮埃尔·德·欧比松，希望大团长能够出面与奥斯曼人和谈。得知军心不稳后，欧比松召集了全体意大利骑士，公开告知他们如果确实畏敌如虎，自己可以提供船只让其逃生—不出所料，此举反而激发了意大利骑士的荣誉感，随后大团长恩威并施，让这批战士同意继续战斗，与罗德港共存亡。城墙以外，梅希帕夏为了打击守军的士气，也特意派遣了两名医院骑士团的逃兵回到城中，这两人四处散布流言，宣称穆罕穆德二世与10万援军已在奔赴罗德岛的途中，但欧比松丝毫不为所动。这两个叛徒甚至试图怂恿菲莱尔福刺杀大团长，但意大利人反而立即向欧比松检举了奥斯曼间谍的阴谋。他们很快被逮捕并投入监牢，梅希帕夏的离间行动就此破产。事实证明，一旦获得足够的激励，意大利人也是不容小觑的勇士。稍后在对奥斯曼人炮兵阵地的一场夜袭中，意大利骑士大获全胜，当他们回城时，矛尖上插满了奥斯曼士兵的首级，用这种有些令人不寒而栗的方式向大团长证明了自己的价值。但这样的胜利并不足以扭转敌强我弱的态势。
◎ 梅希帕夏开始指挥部队对罗德城犹太区发起围攻，来自纪尧姆·科尔辛《罗德岛围攻记》
经过将近六周的炮击后，城墙已出现了巨大的缺口，甚至足以让骑士策马通行。梅希帕夏最后一次做出劝降的努力，他的特使苏莱曼贝伊来到城墙外，表示如果医院骑士团弃暗投明，向奥斯曼帝国表示臣服，那么不仅全城人口可以保全，他们还会被苏丹视作盟友；如果负隅顽抗，城外已集结了4万名精兵蓄势待发，医院骑士团必将全军覆没，而市民也会因此在劫难逃。负责与苏莱曼交涉的医院骑士团罗德城防司令安托万·戈蒂埃（Antoine Gautier）豪气干云地回复说，苏丹的“交友”方式实在是旷绝古今，令人难以理解；即使面前的城墙已经残破，但在它身后，骑士团还构筑了第二条防线，希望奥斯曼人牢记圣尼古拉斯堡的惨败，如果一意孤行，必将重蹈覆辙。
医院骑士团的狡黠和毅力，以及乔治之死让梅希帕夏如坐针毡。终于，他决定一劳永逸地终结这一战事。7月27日，土耳其人的炮击骤然加强，在一天的时间里（包括夜间），他们竟向犹太区发射了超过300发炮弹。7月28日黎明前，炮击异样地戛然而止。这暴风雨来临前的寂静预示着土耳其人的总攻即将上演。一门臼炮射出耀眼的信号弹，向土耳其全军下达了攻击的指令，充当前锋的是巴希巴祖克，他们杂乱无章地涌向城墙，作为炮灰吸引了骑士团大量火力。紧随其后的是土耳其新军，即使在枪林弹雨中，这批训练有素的战士依旧保持着严整的阵型。虽然医院骑士团在多日的鏖战中对土耳其人的总攻已经有所准备，但其突击的威力还是令守军猝不及防。在第一轮突击中，城墙上的守军伤亡惨重，土耳其人成功地攀上了墙头，穆斯林的旗帜已经在意大利塔上飘扬。大团长甚至用“大势已去”（拉丁语：eradicare）来形容当时自己的心情，可见罗德岛保卫战到了最危急的时刻。
千钧一发之际，皮埃尔·德·欧比松留下了自己的千古名言：“我等为信仰而死，何其壮烈！”他抄起一支短矛，向浩荡的敌军扑去。在写给弗雷德里克三世的信件中，他这样描述当时的情景：
“突然，城头四处都是大批敌军，虽然情势不利，但我军死战不退，令战线不至全面崩溃。犹太区城墙内共有四座阶梯（其中一座已被我方主动封堵），我和部下拾级而上，来到意大利塔抵御土耳其人。他们装备精良，有2000人之众，竭力要将我们赶下城墙，但我的士兵们十分骁勇，成功地顶住了对手的白刃战。站在城墙顶端，我看到土耳其大营中的援军还在蜂拥而至，人头攒动，竟已看不见地面。其总兵力达4000人左右。战斗持续了两小时，十分艰苦，但我们高举基督的旗帜，誓死不退。终于，土耳其人支撑不住，开始撤退，由于慌不择路，互相践踏，加重了他们的伤亡。事后，我们在战场共清点出3500具敌军尸体，为了避免瘟疫流行，最终将其付之一炬。将士们获得了丰厚的战利品，他们甚至主动追击至敌方大营内，给敌方造成不小的损失，并且全身而退。”[20]
虽然通过大团长的描述我们可以想象当时战况之激烈，不过在谈及自己的英勇方面，欧比松还是过于谦虚了。马里·迪皮伊与纪尧姆·科尔辛等人的记载还原了当时更加惊心动魄的场面：
“7月27日，奥斯曼人持续炮击了整整一天。第二天黎明前，趁着夜色（加之部分守军精疲力竭，已进入了梦乡），土耳其人发动了一次突袭，成功地登上了罗德市犹太区城墙的意大利堡。皮埃尔·德·欧比松此时正在意大利堡附近防区，虽已年近花甲（时年57岁），他依旧身先士卒，带领一小队精兵迅速攀上意大利堡。此时敌众我寡，堡垒上的守军已几近崩溃。所幸大团长与麾下的骑士皆身披重甲，防护上的优势一定程度上抵消了人数上的劣势。欧比松身后除了部分亲兵，还有3名忠心耿耿的旗手，他们手中，救世主耶稣基督、圣母玛利亚与圣约翰的旗帜迎风飘扬。大团长精致的铠甲在晨光中熠熠生辉，俨然是一面活生生的帅旗，吸引着基督徒与穆斯林的目光，也凝聚着医院骑士团的斗志与决心。”
◎ 大团长皮埃尔·德·欧比松亲自登上城头与土耳其军决战，身后是高举的基督的旗帜，来自纪尧姆·科尔辛《罗德岛围攻记》
罗德岛大围攻已经到了一决胜负的关键时刻，梅希帕夏目睹欧比松的英姿，便派遣一队精锐的土耳其新军去取他项上人头。在生力军的支援下，土耳其人一度占据了上风。28日的决战前，大团长已经三处负伤，此时旧伤未愈，大腿再次被弓箭射中，攀爬阶梯时两度坠落，又两度被属下救起；而在城头的白刃战中，他的胸甲被一名新军的长矛刺穿，肺部受了重伤。大团长已经摇摇晃晃，精疲力竭，骑士团成员眼见自己敬爱的领袖危在旦夕，反而爆发出惊人的斗志，他们舍生忘死，怒吼着涌向意大利堡，去拯救皮埃尔·德·欧比松。由于双方人员过于密集，一些匆匆赶到的医院骑士甚至手执长矛利刃，直接跳进了土军人丛中，令对手肝胆俱裂。战斗最激烈之时，梅希帕夏犯下了一个愚蠢的错误，他竟然派出传令兵对前线浴血的将士宣布城破后禁止劫掠，罗德市所有的财富皆属于苏丹穆罕穆德。此举对士气产生了灾难性的影响，虽然精锐的新军还在战斗，但大部分封建士兵和巴希巴祖克已经不愿意继续以身犯险了。大团长被部下强行抬出了火线，但土耳其人在气势上已完全被压倒，他们动摇了，退缩了，即使土耳其新军将部分逃兵就地正法也无济于事。在混乱的撤退中，溃兵慌不择路，互相践踏，徒增伤亡。而获胜的医院骑士一鼓作气，顺势突入梅希帕夏的大营，虏获了他的军旗，这才班师回营。
梅希帕夏不得不咽下苦果。医院骑士团宣称在近两天的战斗中，土耳其人有3500人阵亡[21]，约9000人负伤（在整个罗德岛围城战中，土耳其人的伤亡超过2.4万人）。不过，医院骑士团自身也损失过半，相当一部分高级军官业已阵亡，所幸大团长虽然伤势严重，但并不致命，这让得知消息的梅希帕夏懊恼不已。虽然土耳其军在人数上依旧占据上风，但全军已经师老兵疲，难以为继。当得知2艘那不勒斯王国的帆船运载着援兵补给突破土耳其海军的阻截进入罗德港后，8月17日，梅希帕夏终于下决心班师回国。此时距土耳其人在罗德岛登陆，已经过去了整整八十九天。班师途中，梅希帕夏为了替奥斯曼帝国挽回些许颜面，徒劳地尝试攻取医院骑士团位于小亚细亚的博德鲁姆城堡，但再尝败绩。当他率领着残兵狼狈地退回伊斯坦布尔金角湾后，立即被穆罕穆德二世解除了维齐的职务，并被流放去了盖利博卢（Gelibolu）。不过在巴耶济德二世即位后，他重新获得了重用，于1499年荣升为帝国大维齐。[22]
当梅希帕夏的主力部队在罗德城下陷入苦战之时，1480年6月，盖迪克·艾哈迈德帕夏率领的偏师（由140艘战舰、1.8万名步兵、700匹战马组成）开始入侵意大利半岛，随行的还包括帝国鲁米利亚（Rumelia）总督和土耳其新军阿加（agha，相当于“司令”）等高级将领。这支大军从阿尔巴尼亚发罗拉（Vlorë）启程，横渡奥特朗托海峡，剑指意大利本土。具有讽刺意味的是，一支包含60艘战舰的威尼斯警戒船队从科孚岛出发，一路友好地伴随着奥斯曼帝国舰队，当发现土耳其人的目标是阿普利亚而非威尼斯后，它便心满意足地返航了。于是意大利南部的海面就这样门户洞开，令土耳其人畅通无阻。原本艾哈迈德计划在布林迪西（Brindisi）登陆，但当从俘虏口中得知阿普利亚的基督徒毫无防备后，他大胆地将登陆地改为了阿普利亚的重要海港奥特朗托。7月28日（也就是梅希帕夏发动罗德岛总攻的同一天），土耳其人正式登陆奥特朗托，经过半个月的围攻，8月11日城墙失守，土耳其军突入内城，随即展开了一场屠杀。据说有1.2万名基督徒遇难，5000人被变卖为奴。罗马大为震动，据说教廷甚至制订了教皇北逃并疏散全部市民的方案；与此同时，教皇西斯克特四世紧急号召各基督教国王前来救援。虽然初战告捷，但艾哈迈德帕夏深知本方兵力不足，苦苦等待着来自罗德岛的援军。然而援军迟迟不见踪影，不久后，东方传来了梅希帕夏损兵折将的噩耗。艾哈迈德只能率主力返回阿尔巴尼亚越冬，期待来年自行征募一批生力军重返意大利。他仅留下7000余人的武装固守奥特朗托。倘若罗德岛失守，梅希帕夏的主力与艾哈迈德合兵一处，意大利恐将生灵涂炭，后果不堪设想。因此，医院骑士团的伟大胜利，间接地挽救了教皇国与整个基督教文明的中心。[23]
虽然罗德岛的挫折令苏丹龙颜大怒，但这年冬天穆罕穆德二世身体微恙，一直在伊斯坦布尔的皇宫中静养（也就是在这段时间里，真蒂莱·贝利尼创作了那幅著名的苏丹肖像画）。苏丹的刚强个性不允许失败，来年春季，人们惊奇地发现，在首都对面的安纳托利亚海岸竟升起了穆罕穆德二世的马尾旗—按照传统，这意味着奥斯曼帝国即将对亚洲用兵。穆罕穆德二世很快再次下令动员整个帝国的军事力量，为了保守机密，关于出征的目标，他甚至对自己的宠臣也守口如瓶。1481年4月，奥斯曼大军已整装待发，苏丹亲自来到盖布泽（Gebze，位于小亚细亚西北，距离伊斯坦布尔约30公里）附近的军营，准备御驾亲征。然而，5月1日，一阵强烈的腹痛突然袭击了他。苏丹的波斯御医哈米德丁（Hamiduddin）被召唤至帐中为他诊治，但随后的两天中，穆罕穆德的病情不但未见好转，反而不断恶化。大臣们终于想起了意大利老御医马埃斯特罗·雅各布（Maestro Iacopo）。当他为主公做完检查后，心情沉重地向朝臣们表示，由于先前哈米德丁的误诊（雅各布含蓄地称哈米德丁开出了“错误”的药方），他已经无力回天了。很快，穆罕穆德二世感到腹部极其强烈的绞痛（一般认为是哈米德丁的药物导致了苏丹的急性肠梗阻），他在痛苦中于5月3日病逝，享年49岁。一位意大利密使在向国内通报苏丹的死讯时留下了一句名言：“雄鹰已逝！”（La grande aquila è morta!）在基督教世界，人们无不奔走相告，城市鸣放着礼炮，教堂的钟声经久不息。罗马教皇西斯克特四世为此亲自主持了一场盛大的庆典，以感谢上帝的眷顾。医院骑士团原本正为传说中穆罕穆德二世的复仇而惴惴不安，此时也终于如释重负。盖迪克·艾哈迈德帕夏返回首都，参与了两位王子争夺大位的斗争。同年5月，几乎遭到遗弃的奥特朗托的奥斯曼守军被那不勒斯王国太子阿方索（Alfonso of Aragon，1448—1495）率领的十字军团团围住，不得不签署城下之盟，撤往阿尔巴尼亚。穆罕穆德二世生前征服罗马的夙愿，就此彻底化为泡影。
穆罕穆德的死至今仍是个未解之谜。从他的症状上看，似乎是遭到了毒害。御医哈米德丁显然最具嫌疑，四年后他在埃迪尔内暴毙，人们传言他是被新任苏丹巴耶济德二世赐死的。过去威尼斯人曾经多次尝试暗杀穆罕穆德二世，但均未得手。1481年苏丹的蹊跷离世应该并非威尼斯人的手笔，幕后黑手更像是来自于土耳其宫廷之中。穆罕穆德二世膝下有两位王子—巴耶济德与杰姆（他的长子多年前因犯罪已经被他处死），生前他尚未公开立储，不过人们一般相信苏丹更偏爱幼子杰姆。因为杰姆勇武善战，俨然是青年时代穆罕穆德的翻版；而巴耶济德则显得过于老成持重。苏丹分别委任两位王子为阿马西亚、卡拉曼总督，以昭示公平，但王子们对父亲的偏好其实了然于胸。虽然欧洲人更相信穆罕穆德未竟的远征是针对罗德岛医院骑士团，但土耳其国内的传言却说，苏丹此番讨伐的目标是王子巴耶济德治下的阿马西亚。早在4月上旬，巴耶济德就从伊斯坦布尔接到密报，大维齐卡拉曼尼·穆罕穆德（Karamani Mehmed）正在竭力游说苏丹册立杰姆为储君，因此，当父亲患病后，他买通御医孤注一掷，似乎也“合情合理”。随着哈米德丁的死亡，穆罕穆德二世的驾崩也成了一桩永远的历史悬案。
卡拉曼尼·穆罕穆德利用自己的权力，对政府和军队隐瞒了苏丹的死讯，同时秘密派出使节通知杰姆火速返回首都即位。杰姆不仅早前得到了父亲的青睐，而且获得了大批土耳其贵族的拥护；但巴耶济德在德米舍梅新贵中不乏拥趸，最关键的是，卡皮库鲁禁军（尤其是土耳其新军）倾向于他：双方可谓势均力敌。然而，穆罕穆德二世多年来穷兵黩武已经让臣民身心俱疲，人心向背才是两位王子决胜的关键砝码。民众素来听闻杰姆尚武好斗，唯恐他登基后会出现又一位“征服者”，相反，巴耶济德具备谦和温良的品质，于是他渐渐赢得了民心。土耳其新军在首都发觉主人已经去世，将满腔怒火发泄在欺骗他们的大维齐身上，最终卡拉曼尼·穆罕穆德身首异处，暴动的新军还洗劫了伊斯坦布尔的犹太人和基督徒社区，同时派员迎接巴耶济德即位。而之前大维齐派出的信使均遭巴耶济德的支持者逮捕。1481年5月21日，巴耶济德顺利成为新一任苏丹，即巴耶济德二世。
◎ 巴耶济德二世，奥斯曼帝国画家莱夫尼（Abdulcelil Levni）绘制
由于禁军的干预，杰姆失去了眼看就要到手的皇位，不甘失败的他在一周后于布尔萨自行宣布为安纳托利亚的苏丹，与兄长分庭抗礼。原本他建议与巴耶济德平分帝国，但后者在盖迪克·艾哈迈德帕夏的鼓励下，决心维护帝国的统一。6月20日，两兄弟最终兵戎相见，巴耶济德掌握的禁卫军在士气和素质上压倒了对手，杰姆与其残部不得不流亡马穆鲁克王朝。虽然遭遇了惨败，但杰姆对帝位的诉求并未停歇，流亡生涯中他一直图谋东山再起，成了令巴耶济德二世夜不能寐的“达摩克利斯之剑”。来年6月，杰姆在马穆鲁克的扶持下组建了一支远征军，一度进逼安卡拉，但旋即再度被巴耶济德挫败。走投无路的杰姆竟向医院骑士团大团长皮埃尔·德·欧比松提出了避难的请求，欧比松很快派出海军将杰姆迎回罗德岛，他甚至为奥斯曼王子举行了隆重的宴会，二人在宴会上言笑甚欢（在博德鲁姆城堡，至今还收藏着展现大团长宴请杰姆王子的画作）。稍后，杰姆向欧比松承诺，一旦夺回王位，将赋予医院骑士团一系列贸易特权，并提供15万枚金币作为谢礼。不过，大团长并非真心援助杰姆复辟。他仔细对比权衡了两位奥斯曼王子的个性与特长—如果助杰姆夺取王位，放虎归山，恐怕日后会成为骑士团的心腹之患；而巴耶济德厌恶暴力，他的爱好是兴建华美的清真寺而非东征西讨，骑士团反倒有可能与他实现和谐共存。杰姆是皮埃尔·德·欧比松手上的一个筹码，随时可用于交换骑士团急需的利益。很快，巴耶济德便听闻了弟弟投奔奥斯曼帝国宿敌的消息。鉴于两年前出兵罗德岛无果，他并不愿兴师问罪，而是派出密使向大团长表示，只要将杰姆驱逐，苏丹便会为罗德岛骑士提供一笔丰厚的谢礼，同时也将与骑士团化干戈为玉帛。欧比松立即抓住这一千载难逢的机会。1482年9月1日，杰姆被礼送出境，流亡法国（他去世于1495年，可能是巴耶济德派人投毒的结果）。当年年底，奥斯曼帝国与医院骑士团正式缔结和约，为了表示感谢与尊重，巴耶济德二世向医院骑士团支付了4.5万达克特，其中的1万用于修复罗德港受损的城墙，其余3.5万则作为骑士团保护杰姆的年金（前提是保证杰姆不得从事反对兄长的阴谋）。两年后，苏丹甚至赠给了医院骑士团两件宗教圣物—施洗者约翰的右臂及耶稣的荆棘冠（显然为昔日从拜占庭帝国获得的战利品）。对比往日骑士团不得不对穆罕穆德二世“纳贡”，这不啻为伟大的外交胜利。在皮埃尔·德·欧比松的努力下，医院骑士团终于赢得了休养生息的时间。[24]
◎ 医院骑士团设宴款待杰姆王子，来自纪尧姆·科尔辛《罗德岛围攻记》
自1291年阿卡陷落已经过去将近两个世纪，十字军运动早已陷入低潮，而“偏安”罗德岛的医院骑士团也因此广受诟病。但罗德保卫战的传奇胜利扭转了这一切。副书记长纪尧姆·科尔辛撰写的《罗德岛围攻记》图文并茂，风靡西欧，并很快被翻译为英语和法语，成为对骑士团绝佳的宣传。医院骑士团再度蜚声海外，来自欧洲的捐款捐物纷至沓来，而大批出身名门的青年才俊涌至各地分部，希望应征入伍—在此后不到二十年中，医院骑士的数量增加了三分之一。教皇西斯克特四世对罗德岛大捷也赞誉有加，为了帮助医院骑士团筹集重建资金，他甚至特许后者在欧洲发售赎罪券。皮埃尔·德·欧比松的个人威望升至顶峰，1489年，他被教皇英诺森八世（Innocent Ⅷ，1484—1492年在位）加封为主教，其“大团长”的头衔亦首次被教皇及欧洲诸国正式认可（尽管第二任大团长雷蒙便开始使用这一头衔，但并未获得公认）。好运也开始眷顾此前命途多舛的医院骑士团，1481年罗德岛发生了多次严重的地震，令尚未得到修复的罗德市城墙更加千疮百孔，如果此时土耳其人发动奇袭，骑士团恐将难以抵挡—然而他们在惶惶中却收到了苏丹穆罕穆德二世猝然离世的喜讯。两位奥斯曼王子的内斗让医院骑士团坐收渔人之利，也令罗德岛由此转危为安。1484年，挟罗德岛战役的军威，医院骑士团与马穆鲁克苏丹国顺利地续订了条约，埃及苏丹甚至送给大团长3000枚金币，以示笼络。1495年杰姆去世后，医院骑士团失去了掣肘巴耶济德二世的一张王牌，但奥斯曼帝国的入侵并未立即发生。这年3月，皮埃尔·德·欧比松派遣骑士团墨西拿分团长保罗·迪·萨洛马在西西里招募武装舰只，作为报偿，他特许这些加盟的船长们在罗德岛出售虏获的穆斯林战利品—这实际上鼓励了各国海盗前往医院骑士团总部“淘金”。欧比松得到情报说，奥斯曼人正在竭力扩充舰队，甚至准备打造排水量超过2000吨的超级巨舰[25]，于是医院骑士团也开始紧急加强自己的海军。大团长督促骑士团在萨沃纳（Savona）、热那亚、伦巴第等地的指挥官为罗德岛总部募集船只，并采购生产新舰的材料（包括400块制作船帆的棉布、300支船桨及大量缆绳）。时年31岁的伦巴第分团长法布里齐奥·德尔·卡雷托（十七年后他成为骑士团第43任大团长）被任命为新舰队指挥官。不过，此时的巴耶济德其实根本无暇出兵罗德岛。奥斯曼帝国与马穆鲁克王朝的战争持续了整整六年（1485—1491），而从1496年起，它与威尼斯共和国的关系也开始急剧恶化，这转移了苏丹大部分的注意力。土耳其人违背昔日与威尼斯达成的协议，禁止威尼斯商人出入帝国各个港口，1499年7月，政府下令逮捕了伊斯坦布尔的全体威尼斯侨民，一个月后，奥斯曼海军攻占了威尼斯在东地中海的要地勒班陀（Lepanto，位于希腊，今名纳夫帕克托斯），而来自波斯尼亚的阿金日骑兵则蹂躏了克罗地亚与达尔马提亚地区，两国再度处于全面战争状态。威尼斯在财政上捉襟见肘，渐落下风。1501年，教宗亚历山大六世（Alexander Ⅵ，1492—1503年在位）号召组建基督教联盟，共赴圣战。教皇国、医院骑士团、威尼斯、法国、西班牙（阿拉贡国王斐迪南二世与卡斯蒂利亚女王伊莎贝拉一世喜结连理后，组成了阿拉贡—卡斯蒂利亚联合王国，并于1492年征服了穆斯林的格拉纳达王国，令统一的西班牙王国初见雏形）、葡萄牙先后加入。医院骑士团欧洲分部提供了5艘加莱战舰（由法布里齐奥·德尔·卡雷托指挥），罗德岛总部也派出5艘（包括一条“大舰”）[26]，皮埃尔·德·欧比松更是光荣地被教皇委任为联军主帅。他们与盟军一道，自1502年起开始进攻土耳其人占据的伊奥尼亚（Ionian）群岛，并于当年8月最终攻占了莱夫卡扎（Lefkada，希腊西部岛屿）。与此同时，大团长派出的另一艘战舰在罗德岛附近海域击败了肆虐多时的土耳其海盗，抓获大批俘虏，他们后来成为修建罗德市城墙与要塞的苦工。尽管初战告捷，但威尼斯共和国无法长期担负与奥斯曼帝国交恶的经济损失，在这一年年底他们选择了与巴耶济德媾和。教皇发起的圣战又一次功亏一篑，而皮埃尔·德·欧比松感觉遭到了背叛，1503年7月3日他在郁郁寡欢中病逝（据说去世前大团长因对罗德岛的未来忧心忡忡而常常夜不能寐），结束了其战功彪炳的一生。医院骑士团按照国王的规格为皮埃尔·德·欧比松举行了葬礼，长长的送葬队伍默默穿过罗德市的主干道，走在最前列的6名骑士高举着大团长个人的旗帜、他的主教冠及教皇钦赐的十字架；队伍中的天主教与东正教主教虽然平日里多有不和，但在悼念大团长一事上达成了少见的共识。新当选的大团长埃梅里·德·安布瓦兹（Emery d'Amboise，1503—1512年在位，时任骑士团法国分团长）要在一年后才能抵达罗德岛，一些土耳其海盗误以为此时骑士团群龙无首，便在周边岛屿大肆劫掠。代理政务的副团长居伊·德·布兰切弗（Guy de Blanchefort）于是年8月派出3艘加莱战舰讨逆，医院骑士团舰队以少敌多，击沉了8艘土耳其军舰，俘获2艘，大胜而归。至此土耳其海盗望风而靡，罗德岛人心思定。
