◎ 安托万·德·波勒
1636年当选的意大利籍大团长乔瓦尼·保罗·拉斯卡里斯（Giovanni Paolo Lascaris，1636—1657年在位）在医院骑士团历史中留下了自己的独特印记。他血统高贵，是文蒂米利亚伯爵的后裔，并与拜占庭拉斯卡里斯皇族（于1204—1261年统治尼西亚帝国）沾亲带故。1584年加入骑士团后，他长期在马耳他从事工农业管理工作，成绩斐然，1632年被任命为骑士团驻西班牙大使，拥有丰富的外交经验。四年后经激烈竞争，拉斯卡里斯从三位大团长候选人中脱颖而出，并执政达三十余年。在拉斯卡里斯漫长的统治时期里，骑士团经历了多次挑战和危机，却又幸运地一一逢凶化吉。
◎ 圣安东尼奥宫
虽然三十年战争[13]是在阿洛·德·威格纳库尔任内爆发的，但当拉斯卡里斯即位后，它已经演变为全欧洲列强的混战，如脱缰野马失去了掌控。医院骑士团明智地选择置身事外，拉斯卡里斯甚至借机与法国发展外交关系（1565年马耳他大围攻后，医院骑士团传统上与西班牙帝国关系更加亲密）—骑士团同意了法国首相黎塞留要求他们为法兰西训练海军的请求。在马耳他骑士的帮助下，1638年年轻的法国海军击败了西班牙海军，令全欧洲刮目相看。与此同时，骑士团也并未与哈布斯堡王室交恶，马耳他本岛得以远离战火。第二年意大利半岛爆发的卡斯特罗战争（Wars of Castro，1639—1649）再度将骑士团置于两难境地。交战双方一方为教皇乌尔班八世，另一方为帕尔马及卡斯特罗公爵法尔内塞（Farnese）。作为医院骑士团的最高精神领袖，乌尔班八世要求他们提供战舰共同对抗法尔内塞家族，而后者及其盟友（包括威尼斯、佛罗伦萨、摩德纳等国）则竭力游说骑士团保持中立。面对复杂局面，拉斯卡里斯显示出他老练甚至狡诈的外交手腕：骑士团的确为教皇派出了增援舰队，但它仅限于“武力展示”，而不卷入战斗；与此同时，法尔内塞家族小心翼翼地将冲突严格限定在陆上—长达十年的战争中，医院骑士团的“增援”舰队未曾发射过一枪一弹。最终教皇国获胜，卡斯特罗城被彻底夷为平地，医院骑士团也算是笑到了最后。
◎ 拉斯卡里斯主持修建的圣阿加莎塔（Saint Agatha's Tower）
尽管外交手段保障了马耳他的平安，拉斯卡里斯依然未雨绸缪，从1637年至1652年，他陆续主持在马耳他及戈佐岛兴建了一系列瞭望塔与工事，它们被统称为“拉斯卡里斯塔群”。作为“威格纳库尔塔群”有益的补充，拉斯卡里斯的工作进一步完善了马耳他群岛的防御力量，也大幅改善了骑士团总部的安全态势。
不过，在马耳他的塔楼尚未全部竣工之时，却意外地发生了牵动全欧洲的1644年“9.28事件”。它发生于当年9月28日的罗德岛外海，6艘战舰组成的医院骑士团舰队袭击了从伊斯坦布尔出发前往亚历山大的土耳其船队。经过七个小时的激战，骑士团成功捕获了它们（包括一艘重型盖伦帆船“苏丹娜”号和若干小型舰只）。土耳其的600名船员中，阵亡了220人，包括前奥斯曼帝国首席太监森伯尔（Sünbül Agha）；医院骑士团司令官布瓦博德朗扎菲拉亦壮烈殉国，此外他们还损失了125人（包括9名骑士）。在盖伦帆船上，骑士团发现了大批价值不菲的货物，而俘虏中有一位据说来自土耳其后宫的贵妇，与她同行的男婴被认为是易卜拉欣（Ibrahim，1615—1648，绰号“疯子”）苏丹的骨肉。骑士们如获至宝，他们携带战利品凯旋，途中在威尼斯控制的克里特岛上岸补给，并出售了一部分货物，此举令奥斯曼帝国怀疑骑士团与威尼斯共和国共同谋划了这次作战。医院骑士团俘虏“苏丹家眷”一事很快在全欧洲不胫而走，成了对马耳他骑士绝佳的宣传，但也触怒了土耳其政府。由于坚信威尼斯为幕后主使（尽管共和国竭力否认，但百口莫辩），易卜拉欣一世选择同时对马耳他骑士团和威尼斯宣战，并于第二年6月派遣他的女婿率超过5万大军登陆克里特岛（对外假称远征马耳他）。长达二十四年的克里特战争（1645—1669）就此揭开了帷幕。1645年8月19日土耳其人成功占领重要港口汉亚（Hanya），随后土军主力返回安纳托利亚越冬，威尼斯人获得了喘息之机，开始增援克里特岛。但易卜拉欣却自毁长城，因对战利品过少不满，他处决了大批前线指挥官。1646年重启的攻势中，负责指挥的穆罕默德帕夏不得不为取悦苏丹而战，1648年对克里特首府干地亚的围攻亦陷入泥潭。教皇国、医院骑士团国与法兰西竞相对威尼斯施以援手，尤其是医院骑士团，毕竟克里特战争的爆发正因他们而起。1652年，7艘马耳他加莱战舰与威尼斯舰队联手，在医院骑士巴尔达萨尔（Baldassar）的率领下，挫败了25艘土耳其军舰的进攻，甚至俘获了土耳其玛尔维萨（Malvasia）贝伊的旗舰。1656年，6艘骑士团加莱船由格雷戈里奥·卡拉法（Gregorio Carafa，1615—1690，1680年当选为医院骑士团第62任大团长）指挥与59艘战舰组成的威尼斯舰队（包括7艘重型加莱赛战舰）合兵一处，大胆地驶向奥斯曼帝国的家门—达达尼尔海峡，主动拦截土耳其海军。6月26日，他们与多达107艘的土耳其军舰爆发了会战。医院骑士与威尼斯海军配合默契，战术高超，最终取得了一场史诗般的大胜：只有15艘土耳其战舰逃出生天，仅医院骑士团舰队便俘虏了8艘土耳其加莱船和3艘加莱赛船，而己方无一损失，联合舰队从土耳其一方解放了多达7000名基督教划桨奴隶；伊斯坦布尔附近海域遭到彻底封锁，土耳其首都粮食短缺，民怨沸腾。克里特战争形势一度转而对威尼斯有利。[14]
◎ 1644年9月28日医院骑士团围攻土耳其船队，1706年版画
17世纪的医院骑士团领导层中，拉斯卡里斯具有罕见的国际视野，在参与克里特战争的同时，他还尝试着于加勒比海开疆拓土。1651年，当威尼斯舰队正封锁达达尼尔海峡时，拉斯卡里斯委托骑士团驻法国大使雅克·德·苏夫雷（Jacques de Souvré）从路易十四（Louis ⅩⅣ，1638—1715）手中买下了圣克里斯托弗岛（Saint Christopher）及其附属岛屿。两年后，马耳他骑士团国为此正式与法兰西缔约：法国在理论上保留圣克里斯托弗诸岛主权，而骑士团获得全部经济、行政、宗教管理权；作为交换条件，骑士团保证只任命法籍骑士为群岛总督，同时每当法国新君即位时，送上一顶价值1000埃居（Écu，法国银币单位）的王冠作为贺礼。早在16世纪末至17世纪初、亨利四世当政时期，在法国拓展美洲殖民地的浪潮中已经活跃着医院骑士的身影。例如伊萨克·德·拉兹利（Isaac de Razilly，1587—1636，18岁加入医院骑士团）在1632—1635年曾担任阿卡迪亚（Acadia，位于北美洲东北部的法国殖民地）总督，并被法王路易十三册封为法兰西中将。由于骑士团长期帮助法国训练海军，早期法国美洲殖民地官员中相当一部分与马耳他颇有渊源。医院骑士团圣克里斯托弗首任总督菲利普·德·隆维利耶（Phillippe de Longvilliers）已于加勒比地区为法国政府效力多年，对当地的风土民情了如指掌，他也是骑士团购买美洲殖民地的幕后推手。经过隆维利耶的励精图治，圣克里斯托弗一度欣欣向荣，俨然成为医院骑士团位于大洋彼岸的“世外桃源”。可惜好景不长，维持孤悬海外的殖民地需持续投入大量人力物力，拉斯卡里斯与隆维利耶相继去世后，出生于阿拉贡的大团长尼古拉斯·科托内尔（Nicolas Cotoner，1663—1680年在位）对斥资维系如此遥远的殖民地感到意兴阑珊，最终在1665年决定将圣克里斯托弗诸岛售还法国。骑士团在美洲的殖民生涯，历时十四年，最终画上了休止符。[15]
◎ 1651—1665年医院骑士团位于加勒比海的殖民地
继承拉斯卡里斯大团长之位的马丁·德·雷丁（Martin de Redin，1657—1660年在位）出身于西班牙，1641年曾任纳瓦拉分团长，1656年还被西班牙帝国任命为西西里总督。虽然其统治时间短暂，却承上启下，揭开了又一“西班牙时代”的序幕。此后的四十年（1657—1697）里，7届大团长中竟有5位来自伊比利亚半岛，从而打破了法国骑士的垄断地位。马丁·德·雷丁与西班牙王室保持着良好关系，统治西西里的经历也令他在马耳他的执政过程中获益匪浅。当马耳他岛出现严重粮食短缺时，大团长利用其在西西里的人脉，顺利调来了大批食物，赢得了民心。克里特战争旷日持久，雷丁继续加强骑士团的防务力量，下令修建了一系列瞭望塔及工事，被称作“德·雷丁塔群”，他还组建了一支由4000名火枪手构成的新式陆军。1656年骑士团与威尼斯联军在伊斯坦布尔城外大败奥斯曼海军，令土耳其朝野震动。同年9月14日，穆罕穆德四世任命穆罕穆德·科普鲁卢（Mehmed Köprülü，1575—1661）为新一任大维齐，从此奥斯曼帝国进入了所谓的“科普鲁卢时代”。穆罕穆德·科普鲁卢与其子法西尔·艾哈迈德·科普鲁卢（Fazıl Ahmed Köprülü，1635—1676，1661年起接任大维齐）、养子卡拉·穆斯塔法（Kara Mustafa，1634—1683，1676年接任大维齐）前后执政近三十年，他们整顿朝纲，锐意进取，奥斯曼帝国有了中兴的迹象，克里特岛的战局开始逐渐对土军有利。
马丁·德·雷丁去世后，来自西班牙马洛卡岛的拉斐尔·科托内尔（Raphael Cotoner，1660—1663年在位）、尼古拉斯·科托内尔先后担任大团长一职，这也是骑士团历史中兄终弟及的特例。随着克里特战事吃紧，除骑士团海军外，拉斐尔·科托内尔派遣陆军驰援围困中的干地亚，此后数年中，他们一直与威尼斯守军并肩作战。心怀感激的威尼斯政府为此赋予境内的医院骑士携带武器的特权，这是共和国历史上前所未有的优待。虽然有医院骑士团、法国、教皇国鼎力相助，但威尼斯的整体国力毕竟不可与奥斯曼帝国相提并论。法西尔·艾哈迈德·科普鲁卢亲自督办克里特岛军务，他将套在威尼斯脖子上的绞绳不断收紧。而随着战事日渐不利，基督教诸国之间也产生了纷争，反土联盟渐渐分崩离析。威尼斯的友军纷纷撤离，1668年，驻守在干地亚圣安德烈亚门的医院骑士也奉命回国。他们与土耳其人激战三个月，未曾后退半步，此时仅余29位幸存者。当他们扬帆远去后，威尼斯指挥官在给共和国议会的急信中哀叹道：“这批勇士的价值大过我们剩余的所有人！”事已至此，威尼斯的战败无可避免，土耳其亦伤痕累累。1669年，双方正式缔约，共和国放弃克里特岛，作为补偿，土耳其恢复了它在帝国境内的贸易特权。克里特战争终于画上了句号。[16]
克里特的沦陷对威尼斯共和国算得上沉重一击，而奥斯曼帝国的声望重新升至顶点，东欧再度笼罩在土耳其铁蹄的阴影之中，哈布斯堡王朝为此惶惶不可终日。与上述国家相比，马耳他骑士团的处境并未恶化。与威尼斯并肩战斗二十多年改善了骑士团与它曾经紧张的关系，骑士团的损失亦尚可接受；土耳其海军受损严重，未必有余力长途奔袭，攻占克里特后，大维齐法西尔果然将目光重新转向欧洲大陆，使马耳他本土幸运地远离了前线。不过，奥斯曼帝国的威胁依旧存在，为确保万无一失，从1669年起，尼古拉斯·科托内尔下令在马耳他修建了一系列犬牙交错的棱堡、城墙、战壕，它们融为一体，拱卫着比尔古与森格勒阿半岛，史称“科托内拉防线”（Cottonera Lines）。这项浩大工程结束后，整个防区可容纳4万人战时避难，也令马耳他成为地中海最坚固的堡垒之一。
整军备战之外，科托内尔兄弟还投入重金资助各国艺术家装饰首都，美化马耳他。其中的佼佼者当属马蒂亚·普雷蒂。1660年他正式被拉斐尔·科托内尔招纳入团，此后数年一直潜心于瓦莱塔圣约翰教堂的内部装潢。普雷蒂用大胆华丽的透视手法将教堂穹顶绘满了体现骑士团辉煌历史的壁画，祭坛也得到了彻底翻新，地板则铺上了精致的马赛克。七大语言区也在教堂内展开了美学上的竞争，甚至历任大团长的坟墓也被打造成精美的艺术品。尼古拉斯·科托内尔之后的多位大团长对圣约翰教堂的美化也不惜工本。例如，17世纪末即位的大团长拉蒙·佩雷略斯（Ramon Perellos，1697—1720年在位）为圣约翰教堂购买了28块布鲁塞尔制作的精美挂毯，图案由佛兰德大画家鲁本斯（Peter Paul Rubens，1577—1640，巴洛克画派早期代表人物）亲自设计；1752年骑士团甚至为教堂内的圣墓礼拜堂安装了一扇纯银大门……尼古拉斯·科托内尔不仅是一位艺术赞助人，1674年他富有远见地在瓦莱塔总医院内开设了马耳他第一家近代意义上的医学院，并陆续培养了大批新生代医师，从而令骑士团的医术走到了欧洲的前沿，也显著提高了马耳他岛的医疗卫生水平。
◎ 医院骑士团著名画家马蒂亚·普雷蒂
◎ 圣约翰教堂中的尼古拉斯·科托内尔墓
至17世纪末，马耳他岛的商业高度繁荣，在地中海的贸易链条上它几乎完全取代了以往西西里的位置。18世纪前期，除了传统的海盗收益，骑士团通过正常的商业往来同样积累了大笔财富。大团长的生活越来越像传统的帝王，例如，安东尼奥·马诺埃尔·德·维列纳（Atónio Manoel de Vilhena，1722—1736年在位）统治期间，开创了用自己的头像铸币的先例；除瓦莱塔大团长宫外，他还斥重金于诺塔比莱另建豪华行宫；原则上骑士团本应过着清心寡欲的生活，维列纳却于首都主持兴建了一座优雅时尚的大剧院，那里定期上映欧洲顶级的歌剧与话剧。太平岁月里，瓦莱塔几乎夜夜笙歌，骑士团与马耳他人共享着来之不易的繁荣和安定。[17]
勒班陀海战后，医院骑士团的对外作战大体可分为两类：对抗异教徒和海上劫掠。在与奥斯曼帝国的交手中，双方互有胜负。1603年，5艘加莱船、9艘支援舰组成的骑士团舰队远征伯罗奔尼撒半岛，一度攻占勒班陀并抓获了400名俘虏，令奥斯曼帝国朝野震动（这也是1614年土耳其舰队登陆马耳他的原因之一）。但骑士团的兵力不足以长期坚守，勒班陀最终得而复失。1606年和1619年，骑士团两次企图攻打突尼斯港口均铩羽而归且损失惨重。1611年他们重新出现在希腊近海，对科林斯发动了奇袭；1639—1640年骑士团海军对的黎波里和突尼斯的攻势也收到了一定成效，巴巴里海盗对红底白十字旗心生惧意，不敢与之争锋，马耳他南线的安全局势因此颇有改观。1683—1699年的“大土耳其战争”（Great Turkish War）中，医院骑士团加入神圣联盟（成员还包括教皇国、神圣罗马帝国、波兰、威尼斯、俄国等）与奥斯曼帝国作战。1683年土耳其对维也纳的围攻功亏一篑，大维齐穆斯塔法引颈就戮，第二年骑士团出动海军全部主力（8艘桨帆船）配合威尼斯舰队攻占了位于希腊西部的莱夫卡达（Lefkada），按照战功，1300名土耳其俘虏中的四分之一被分配给了骑士团。1686年骑士团海军继续与威尼斯海军在希腊沿海及达尔马提亚对土作战，并先后夺取纳瓦里诺、莫顿等地，一系列征战中，骑士团共有超过600人阵亡（包括33名骑士）。1699年，奥斯曼帝国终于无以为继，被迫签署《卡尔洛夫奇条约》，向神圣联盟割让了大片土地。大土耳其战争的结束宣告了奥斯曼帝国扩张时代的彻底终结。1714年奥斯曼帝国进犯威尼斯统治的希腊摩里亚地区，威尼斯、马耳他骑士团、神圣罗马帝国再度与之交战。18世纪欧洲传奇将领欧根亲王（François-Eugène，Prince of Savoy-Carignan，1663—1736，神圣罗马帝国陆军元帅）接连挫败土耳其军队，于1717年攻占贝尔格莱德，并乘势夺取了塞尔维亚、瓦拉几亚、波斯尼亚的部分领土；但威尼斯与骑士团未能收复摩里亚，所幸他们守住了伊奥尼亚群岛。1718年，双方缔结《帕萨罗维茨条约》（Treaty of Passarowitz）。这是医院骑士团最后一次参与对土耳其的大规模战役。不过，在与穆斯林势力的交往中，他们并非只有强硬的一面，早在十字军时代，医院骑士团的外交便以灵活务实著称。17世纪，提尔总督顶住奥斯曼帝国中央政府的压力，成为医院骑士团的盟友。大批挂着十字旗的马耳他船只停泊在提尔码头，堪称奇景。18世纪30年代，医院骑士团曾经出兵帮助遭到废黜的突尼斯贝伊夺回王位，凭借此举它赢得了后者的尊重，1740年突尼斯王子正式对马耳他进行了国事访问。18世纪后期，摩洛哥皇帝也曾作为贵宾，受到骑士团的隆重接待。由于与北非穆斯林的这一层特殊关系，医院骑士团常常充当欧洲国家与之交往的“中间人”，发挥了搭桥牵线的作用。
与正规会战相比，医院骑士团的“海上游击战”更加引人瞩目。土耳其人视之为赤裸裸的强盗行径，但骑士团更偏爱一个中性的术语—“科索”（corso，意大利语的意思是“远航”）。
骑士团的海盗活动早在罗德岛时期便已闻名遐迩，进入16世纪后半叶，甚至有了青出于蓝的趋势。虽然骑士团自身的舰队规模并不大，但通过发放“许可证”的方式，它急剧扩展了在地中海的力量。原则上，一切异教徒船只，包括与异教徒贸易的基督教船只，都是骑士团“讨伐”的对象。而最大的受害者，除了奥斯曼帝国，便是勒班陀海战时的盟友—威尼斯。共和国在土耳其拥有巨大商业利益，它的商船驰骋在黎凡特与意大利之间，面对虎视眈眈的医院骑士，难免会发生摩擦，甚至引发危机。
1565年大捷后的马耳他蜚声海内，也因此吸引了各国淘金者。大港区内舰船云集，除了骑士团官方的船只，还有不少领取执照、来历不明的“雇佣军”以及外国海盗船—他们的纪律自然无法保证。1580年以后，威尼斯人开始公开称马耳他骑士为“披着十字架的海盗”，与当年苏莱曼大帝对他们的指控如出一辙。1716年造访马耳他的威尼斯使节贾科莫·卡佩洛（Giacomo Capello）曾义愤填膺地写道：“对那些臭名昭著的马耳他海盗，骑士团官方极少予以惩罚，有助纣为虐的嫌疑。”骑士团对外国海盗在本岛的存在长期纵容，可能是出于经济和军事上的考量，但这的确损害了它的声誉。教廷对此也渐渐忍无可忍。1732年教皇克雷芒十二世（Clement Ⅻ，1730—1740年在位）颁布谕令，要求除医院骑士团自身的舰只以外，严禁一切马耳他船舶从事海上劫掠活动。
勒班陀的硝烟刚刚散去，威尼斯与骑士团就产生了龃龉。1573年，两艘医院骑士团桨帆船在成功扫荡一艘土耳其盖伦帆船后准备返航，却在克里特岛外遭到7艘威尼斯战舰围攻。他们寡不敌众，多人死伤，威尼斯人为了抢夺戒指甚至不惜砍下骑士的手指，最后还侮辱亵渎了红底白十字的马耳他骑士团旗。此事激起了医院骑士团对威尼斯的仇恨。1577年以后，骑士团加强了对土耳其贸易线的攻击，威尼斯也因此不断蒙受经济、人员损失。共和国海运的重要雇主是犹太商人，骑士团认为，犹太人的财产根本不受保护，这就给了他们冠冕堂皇的袭击理由。在威尼斯政府看来，医院骑士团利令智昏，早已蜕变；但从同期后者的档案、史书记载来看，骑士们似乎真诚地相信自己正从事着伟大的“圣战”，攻击敌方商船是十字军精神的延续，而在他们眼中，与土耳其贸易的威尼斯人才是见利忘义之徒。
1578年，大团长拉卡西埃在教皇及威尼斯政府的强大压力下，不得不颁布法令，禁止骑士团攻击威尼斯船只，但异教徒船只仍不受任何保护。这一妥协并没有根本上改善与威尼斯的关系，因为马耳他拥有大批“非官方海盗”，何况还有部分精明的骑士出海后临时挂上别国国旗，从而规避罪责。拉卡西埃的示好反而被部分骑士当作他软弱无能的证据。五年后，一位名叫唐·迭戈·布罗谢若的医院骑士因海盗罪被威尼斯政府在基西拉（Kythira）岛附近逮捕。尽管骑士团辩解称他攻击的并非威尼斯船只且事发地不属于威尼斯水域，但威尼斯政府依旧将他投入监牢，西班牙国王腓力二世与萨伏伊公爵竭力调停也无济于事。直到两年后，健康严重恶化的布罗谢若才被放归马耳他，他很快一病不起。全团上下一片哗然，大团长维达勒也忍无可忍，于第二年正式对威尼斯宣战，曾经的盟友反目成仇，两国关系跌至谷底。[18]
数百年来，医院骑士团一直是教宗的宠儿，但此刻西斯克特五世（Sixtus Ⅴ，1585—1590年在位）却选择支持威尼斯。1585年他颁布诏书，保护犹太人的商业权利，禁止骑士团舰只（包括所有悬挂马耳他十字旗的舰船）攻击、劫掠任何与土耳其从事正当贸易的商船，不论其船主是基督徒，还是穆斯林，抑或犹太人。这对骑士团而言，无异于一记当头棒喝。大团长派出使节赴罗马游说教廷，但教宗不为所动。无奈之下，维达勒只能修改团规，要求麾下骑士不要袭扰商船，尤其是西班牙与威尼斯商船。骑士团与共和国的关系，因教廷的强势介入，稍有缓和。
阿洛·德·威格纳库尔即位后，意识到与威尼斯长期敌对有百害而无一利，选择主动示好。他着手规范了“劫掠许可证”的颁发，并要求所有船长出海前必须宣誓保证不攻击基督徒及获得团长、盟国君主担保的异教徒船只（盟国也包含威尼斯）。这便从源头上遏制了马耳他骑士对威尼斯航路的破坏。1614年，一艘骑士团盖伦帆船从土耳其人手中拯救了威尼斯商船“蒙达”号并将它物归原主，令威尼斯上下心怀感激。适逢西班牙帝国正打着对抗土耳其的旗号向亚得里亚海调兵遣将，威尼斯政府相信这是项庄舞剑，意在沛公。因此，他们决定利用这个机会实现与马耳他骑士团的关系正常化。作为回报，1617年威格纳库尔拒绝了西班牙奥苏纳（Osuna）公爵提议共同远征亚得里亚海的请求。但此后数十年间，两国在海上的摩擦仍时有发生，虽然大团长反复保证本方的“科索”绝不针对威尼斯，还是有一批情不自禁的医院骑士因袭击共和国商船遭到逮捕，而为了弥补经济损失，没收骑士团在威尼斯国内的财产几乎成了惯例。
1644年的“9.28事件”阴差阳错地将威尼斯卷入了骑士团与奥斯曼帝国的纷争，随着克里特战争的爆发，共和国与医院骑士并肩战斗，血与火中缔结的情谊远胜过一纸合约所能提供的保障，两国的关系也随之进入了蜜月期。17世纪末的大土耳其战争中，医院骑士团坚定地与威尼斯结成统一阵线，战果辉煌。1714年艾哈迈德三世苏丹入侵威尼斯在希腊的领土，共和国派出贾科莫·卡佩洛出使马耳他求援，他此行还肩负着刺探骑士团情报的秘密任务。大团长拉蒙·佩雷略斯同意给予援助，但卡佩洛发回国内的秘密报告依旧相当负面：在他眼中，马耳他已经沦为海盗的巢穴，骑士团从中获益颇丰，甚至大团长本人也会从海盗的收入中抽取十分之一作为赋税。1718年《帕萨罗维茨条约》签署后，威尼斯和法国恢复了同奥斯曼帝国的合法贸易，两国共同对骑士团施压，要求他们放弃对土耳其的海上骚扰。为此甚至有部分法国军舰为土耳其商船护航，马耳他海盗的活动空间大受抑制。但骑士团仍近乎固执地坚持对土作战，1732年9月，它的新式舰队在医院骑士雅克·德·尚布雷（Jacques de Chambray）的率领下，于埃及达米埃塔附近击败了一支土耳其舰队，俘虏了一名土耳其海军少将及大量军火、奴隶。不过由于传统的西方盟友无人响应，这样的胜利也只能是昙花一现
◎ 法国元帅、医院骑士阿内·伊拉里翁·德·图维尔
在漫长的“海狗”岁月中，骑士团海军树立了自己的威名，赢得了对手的尊重，但骑士团官方常常缺乏充足的资金维系昂贵的舰队，因此，不得不要求船长们以战养战，通过袭击敌船保持收支平衡甚至盈余。18世纪中期以后，随着“海盗事业”的低迷，它的海军越来越入不敷出。1768—1769年，维护骑士团舰队需要961216斯库多，但它一年的收入不过864801斯库多，出现了约10万斯库多的赤字。到了1780年，骑士团不得不向那不勒斯王国出售2艘战舰以节省开支，五年后又向西班牙出售了2艘桨帆船，舰队规模开始锐减。法国大革命爆发后，骑士团的财政情况进一步恶化。到了1795年，骑士团的风帆战舰只剩1艘三级战列舰和2艘护卫舰，且均已老旧不堪，传统桨帆船也仅剩4艘。这样风烛残年的海军已无法抵御外敌登陆。骑士团在马耳他制造的最后一艘战舰是装备64门火炮的三级战列舰“圣约翰”号（意大利语：San Giovanni），它于1796年开工，1798年下水，但因拿破仑的入侵而从未加入骑士团服役。[21]
◎ 切萨皮克湾海战，左侧为弗朗索瓦·约瑟夫·保罗·格拉斯指挥的法国舰队，画作藏于美国诺福克海军博物馆
16—18世纪，医院骑士团的医疗事业也有了突飞猛进的发展，为当地居民带来了福祉。马耳他旧都诺塔比莱原有一座小型医院，骑士团登岛后，在比尔古修建的第二所医院并不对女性开放，实际上，它基本只为骑士团成员、士兵和水手服务（除非在战争时期）。在骑士团迁都瓦莱塔三年后（1575年），第三所医院（骑士团瓦莱塔总医院）终于落成。它的功能较昔日罗德岛总医院有了大幅扩充，并且对全体马耳他人开放。1660年左右，总医院进行了扩建，其主建筑长度延展至惊人的500英尺（约合150米）。17世纪的团规要求瓦莱塔总医院至少雇佣5名内科医生、5名外科医生，每晚至少保证有3名医生值班（包括一名外科医生）。1595年耶稣会在岛上开办了第一所医学校，17世纪后期尼古拉斯·科托内尔创建了真正意义上的医学院（增加了解剖学专业）。同时骑士团也定期资助年轻的医生赴国外学习深造。
按照团规，骑士团新人每周必须至少一次前往医院服务。英语区衰亡后，剩余的七大语言区被安排每周各一天派遣成员进驻医院照顾病人。而骑士团官方对医院的正式视察被定在“圣周”中的周四至周日之间，当大团长与高级官员们进入医院后，他们就不再享有特权，而是与普通骑士一样，承担救死扶伤的职责。这一传统一直延续到18世纪末。
18世纪后医院骑士团的医学技术有了长足进步，在某些领域甚至冠绝欧洲。例如，瓦莱塔骑士团总医院是欧洲最早成功完成白内障手术的医院之一，它培养的眼科医生约瑟夫·巴尔特（Joseph Barth，1746—1818）在全欧享有盛誉，是骑士团的骄傲。米开朗琪罗·格里马（Michel'Angelo Grima，1729—1798）则是马耳他外科医生的杰出代表，据说他只需两分半钟就能准确取出病人的膀胱结石，令欧洲同行自叹弗如。他12岁起便进入瓦莱塔医学院，后前往比萨、佛罗伦萨大学深造，学成后于1763年返回马耳他行医。他在创伤外科方面造诣颇深，长期担任骑士团总医院首席外科医生及瓦莱塔医学院教授，并吸引了大批学生慕名前来求学。
◎ 骑士团名医约瑟夫·巴尔特，海因里希·菲格尔（Heinrich Füger）绘制
骑士团在马耳他的漫长统治给当地人带来了安全和繁荣，也为各国冒险家提供了崭露头角的机会。著名西班牙海盗、作家阿隆索·德·孔特雷拉斯（Alonso de Contreras，1582—1641）[22]在自传中记载道：利用短短数年马耳他海盗生涯的收入，他就为自己的情妇购买了一栋昂贵的宅邸。除此以外，骑士团还在歉收时期为岛民提供赈济，平时里也承担慈善事务。不过长期以来骑士团都限制马耳他本地贵族加入，除非他们希望成为一名教士—这制约了骑士团的本土化进程，对马耳他人而言，高高在上的医院骑士始终是“外来者”，这为骑士团国的长治久安埋下了隐患。
骑士团的统治对马耳他文化也产生了深远影响，它引入了卡拉瓦乔、马蒂亚·普雷蒂、洛佩·德·维加等一流的艺术家，在马耳他各地大兴土木，令全岛建筑风貌焕然一新。曾经马耳他岛被欧洲人视作蛮荒之地，但17世纪以后，它逐渐成为南欧巴洛克艺术的中心之一，医院骑士团功不可没。马耳他第一所近代意义上的医学院和大学，也是由大团长下令成立的。骑士团的国际化使各国人才涌入这座岛屿，马耳他岛民也随着“科索”船队游历四方，提高了马耳他人的眼界与见识。
但与此同时，医院骑士团的领导层也开始发生显著的变化。一项证据是大团长的就职典礼越来越奢华，越来越接近君主的加冕仪式。传统上，大团长即位后是策马进入诺塔比莱的，但拉蒙·佩雷略斯改变了这一惯例—他选择乘坐豪华马车入城。他上任的当晚，诺塔比莱举行了盛大的赛马会，并特意为大团长及全体贵宾搭建了临时观礼台。每当举行不同仪式时，大团长就会更换一套崭新的制服，而他每到一处，都安排专人向围观人群抛洒大量银币，以收买人心。庆典中当然少不了宴会。在大团长入席前，按照惯例，他会首先向12位马耳他贫民分发食物（象征着基督与12门徒最后的晚餐）。随后，多达60名骑士将为他的酒宴服务，只有少数最尊贵的宾客有幸列席这场晚宴。大团长享用着纯银餐具，他的酒杯由黄金打造，一切待遇同欧洲国王无异。于格·卢本斯·德·维达勒在1582年获得了红衣主教头衔，于是他为自己的纹章添加了一顶耀眼的主教冠。1607年阿洛·德·威格纳库尔被神圣罗马帝国封为亲王，从此被尊称为“殿下”。而18世纪统治时间最长的大团长曼努埃尔·平托·达·丰塞卡首次采用“显赫的殿下”（Eminent Highness）这一称谓[23]，甚至公开在纹章上添加了一枚王冠—这显示大团长已经将自己视作君主，而非昔日的修道会领袖了。16世纪的普通医院骑士一度尝试着捍卫自身的自由权利，并取得了部分成功，但进入17世纪后，他们似乎已经接受了团长权力膨胀的事实。的确，自阿洛·德·威格纳库尔即位以来，大团长的头衔中便一直保留着“亲王”头衔，再也不是瓦莱特时代那个谦逊的“修士”了。[24]
17世纪20年代，修士大会努力通过修改团规简化大团长的选举程序，以提高骑士团的运转效率。1631年的大会上，这一改革得到了通过，此后团长的产生变得更加迅速和顺畅，但他的权力并没有得到制约。因为大部分修士大会的官员也觊觎着这份权力，希望有朝一日能登上团长的宝座。1741年就任的大团长平托野心勃勃，一度希望夺取科西嘉岛，为骑士团开疆拓土，同时也为自己谋求更尊贵的头衔（君王）。但他的努力被法国所阻挡，后者于1768年从热那亚共和国手中买下了这座岛屿。骑士团与法国依旧关系亲密，虽然马耳他仅仅是个弹丸小国，可骑士团大使却能享受乘马车进入法国宫廷的特权（后来在教皇国与西班牙也获得了类似权利）。平托才华出众，但喜欢独断专行，因担心自己的权力受到制约，固执地拒绝召开修士大会。抛开政治上的好处不谈，修士大会至少对整顿骑士团财务、消除积弊还是具有积极意义的。当平托去世时，骑士团的债务已经达到了近200万斯库多，每年需支付的利息，就有约12万斯库多之巨。
◎ 曼努埃尔·平托·达·丰塞卡画像，注意画面左侧的王冠，安托万·德·法沃瑞绘制
虽然对赤字心知肚明，平托依旧挥金如土。不过平心而论，大团长的投资并非为了个人享乐，而主要是希望刺激马耳他工商业，并促成科学、艺术的兴盛。他修葺了大团长宫，重建了卡斯蒂利亚语言区会馆，创建了马耳他大学，还在港口修建了壮观的仓库区。马耳他成为地中海的贸易枢纽，亦是奥斯曼帝国与法国贸易的中转站。1765年路易十五赐予骑士团法国国民待遇，大团长亦将部分瓦莱塔港区设为自由港。以上举措促成了18世纪中期马耳他的经济繁荣，也使平托获得了崇高威望。
作为马耳他的近邻，西西里与那不勒斯王国理论上拥有该岛的主权（当年查理五世将马耳他和附属岛屿“租借”予骑士团，而非永久割让）。平托即位后，西西里与那不勒斯国王查理七世试图“收回”马耳他岛，至少希望骑士团能对自己俯首称臣。为了迫使骑士团屈服，查理七世对马耳他实行了长达十一个月的贸易禁运。危机面前，平托顶住了压力，他依托法国、撒丁王国两大盟友，团结马耳他人民，针锋相对，寸步不让，最终迫使查理七世放弃了自己的要求，令马耳他转危为安。平托的铁腕促成了18世纪马耳他的一系列进步，深刻地改变了骑士团的政治面貌，但他的独裁也阻碍了应有的改革，加深了岛内各阶层的矛盾。他的继任者或资质平庸，或缺乏魄力，骑士团因此开始缓缓走向衰落。
1773年即位的弗朗西斯科·希梅内斯·德·特克塞达（Francisco Ximenes de Texada）在位仅两年便撒手人寰，医院骑士团随后迎来了1697年后第一位法国大团长—埃曼努埃尔·德·罗昂-波尔杜（Emmanuel de Rohan-Polduc，1775—1797年在位）。
◎ 埃曼努埃尔·德·罗昂-波尔杜肖像画
罗昂就任之初也曾励精图治，锐意进取。面对前任留下的巨额债务，他大胆起用一位年轻的奥弗涅语区骑士让·德·博斯勒东·兰西亚（Jean de Bosredon de Ransijat）担任财务官一职。后者不仅精通数学，还具备骑士团中罕见的改革精神。他彻底抛弃了传统的账簿，在它的灰烬中重新建立了一套近代意义上的财务预算机构。在他的游说下，大团长于1776年11月召开了久违的修士大会。兰西亚不但希望借此解决财政困难，还富有远见地希望推行一揽子改革计划—核心目标是淡化医院骑士团的宗教色彩，切断它与教廷的从属关系，最终令骑士团转型为精英联合统治的世俗政权。为了完成这一大胆的变革，兰西亚甚至建议将教士与军士阶层排除出修士大会投票程序。可想而知，他的提案在骑士团古老的教士、军士群体中掀起了轩然大波，教皇庇护六世（Pius Ⅵ，1775—1799年在位）也表达了强烈反对。兰西亚的激进也引发了罗昂的不安，关键时刻大团长撤回了对财务官的支持。最终，修士大会通过的新版团规不但未实现世俗化改革，反而强化了骑士团的宗教义务（包括它救死扶伤的职责），但它同时批准了大刀阔斧的财务改革方案。至罗昂统治后期，医院骑士团终于实现了财政盈余，行政管理效率得到了提高，骑士团海军继续为法国、俄国培养着专业人才，在欧洲的影响力也得到了一定恢复。为了弥补英语区的长期缺失，罗昂创立了盎格鲁—巴伐利亚语言区，在晚年他又设立了俄国分团，将骑士团的势力延伸至东正教地区。此外他还兴建了蒂涅要塞（Fort Tigné），改建了卢奇安堡。但国际形势已经发生变化，罗昂的执政无法改变马耳他不得不在几大列强的夹缝中生存的现实。医院骑士团内部也不乏有识之士。1788年，德奥达·德·多洛米厄（Déodat de Dolomieu，1750—1801）[25]就曾一针见血地指出，医院骑士团就像一座蚁穴，自视甚高却又无比脆弱，随时可能被路人一脚踏得粉碎。[26]
18世纪后期，奥斯曼帝国对西欧的威胁已经烟消云散，相反，英法等国将它视作遏制俄国异军突起的一道屏障，医院骑士团的传统战略价值因此大为降低。启蒙运动在欧洲各国深入人心，骑士团奉行的十字军精神越发显得落伍和乖谬。作为天主教修士会，其领导人却以帝王自居，并在欧洲各国拥有大量财富，也招来了不少非议。在法国，废除骑士团的统治并没收它的财产，渐渐成为共识。而骑士团对危机的到来似乎浑然不觉。
18世纪后期的骑士团倒也并非食古不化，它的医学事业取得了长足进步，也涌现出一批以德奥达·德·多洛米厄为代表的近代学术精英，具有讽刺意味的是，大团长曼努埃尔·平托却依旧沉迷于古老的炼金术。危险已经临近，合理的应对是未雨绸缪，替骑士团另寻稳固的大后方，但领导层依旧采取一种抱残守缺的态度，步履蹒跚，屡屡错过良机。17世纪殖民加勒比的政策已经彻底失败，1735年圣方济各会曾建议与骑士团联合成立“埃塞俄比亚公司”，以援救当地饱受阿拉伯海盗困扰的居民，但大团长拉蒙·德皮（Ramon Despuig，1736—1741年在位）唯恐此举会触怒英法两国，予以断然回绝。1793年大团长罗昂曾试图向新生的美利坚合众国租借一片北美殖民地，他提出的互惠条件是向美国开放马耳他口岸，后者一度表现出兴趣，可惜此事最终亦不了了之。18世纪末骑士团同俄国女沙皇叶卡捷琳娜二世一度亲善，它希望借机扩充在波兰的势力与财富，然而骑士团领导层与俄国驻马耳他大使（希腊裔东正教徒）关系恶劣，外交斡旋陷入了僵局。1796年，风雨飘摇的骑士团甚至尝试着与奥斯曼帝国塞利姆三世缔约通商，最后时刻大团长因顾虑此举有违骑士团数百年的宗旨和章程而否决了动议。至此，一切外交上的自救活动均宣告失败。
1789年法国大革命的爆发彻底改变了医院骑士团的命运。[27]新成立的法国国民议会（National Assembly）强力推行宗教改革。通过《教士的公民组织法》等系列法案，主教的权力受到限制，教士改由人民选举产生，教会的财产被收归国有，神职人员需向法国国王效忠—最终的目的是切断罗马教廷对法国教会的控制，实现教会的独立自主及世俗化。以上种种举措对天主教世界的冲击可想而知。最初，作为主权实体，医院骑士团得到了国民议会的破格优待。它的财产大体安然无恙，法国政府依旧给予它免税的待遇。可惜好景不长，1791年国民议会被国民立法议会（Legislative Assembly）取而代之，新议会改变了对骑士团的政策。它将医院骑士团视作在法国拥有大量财产的外国组织，废除了后者的免税特权，同时规定法国公民一旦加入医院骑士团就会自动失去公民权利。在法籍大团长埃曼努埃尔·德·罗昂-波尔杜看来，这不啻为严重的挑衅。当路易十六决定对抗革命者时，骑士团为他提供了一笔50万里弗尔的巨款。同年6月，国王出逃失败，王室遭到软禁。东窗事发后，骑士团与革命政府的关系急剧恶化，而大团长得知这一噩耗后中风发作，在他生命的最后六年中，他的右半身几乎瘫痪。因为大团长任期终身，这对医院骑士团而言是一场灾难。如果罗昂身体健康，他或许有精力领导全团渡过难关，如果他因病逝世，骑士团也可顺利早些选出新一届领导人—他的瘫痪令骑士团陷入了群龙无首之中。
