一出定襄显然没有达到围歼匈奴本部主力的目的，对这样的战果汉武帝很不满意，兴师如此之众，将帅阵容如此强大，战果却如此之少，不能轻易罢兵，如果错失时机，就只能推迟到明年才出兵了。因此距离上次出兵一个多月，汉武帝下达命令，让原班人马再接再厉，继续向匈奴本部用兵。
说是原班人马，也不准确。因为这次行动中，汉军中增添了一员小将，即霍去病。
随着年龄的增长，霍去病渴望到军中从征，建功立业。所以在汉军二出定襄时，霍去病请求随军出征，汉武帝慨然应允，并且任命他为票姚校尉，成为统领800名士兵的军官。
卫青经过短时间的休整后，同年4月，他率领10万大军二出定襄，摆出决战姿态，寻找匈奴主力。按照战前部署，前将军赵信与右将军苏建所部，合兵一处，共3000余骑，向右翼侦察敌人踪迹。上谷太守郝贤，率所部兵马，向左翼侦察敌军踪迹。卫青则自率大军，由熟悉地形的张骞作为向导，从中路向匈奴腹地纵深展开搜索攻击。三路兵马，齐头并进，分进合击。卫青的用兵方略是：各部如果遭遇匈奴小股骑兵，就直接将其歼灭；如果某一路遭遇匈奴主力，遭其围攻，则坚守抗击，其他两路迅速驰援，将匈奴军队合围，展开会战。卫青率领本部兵马，北进深入匈奴战略纵深数百里，寻找匈奴主力决战。伊稚斜单于不甘示弱，整军来迎战，两大主力在蒙古草原深处迎头相撞，可谓仇敌相见，分外眼红，二话不说，双方展开了激烈的拼杀，这是一次硬碰硬的主力之间的对决，两军捉对厮杀，展开了一场混战，兵器的撞击声和人马的惨叫声不绝于耳。卫青指挥汉军奋勇突进，杀入敌阵，汉军将士人人奋勇，个个争先，斩杀了匈奴军万余人，到处尸横遍野，受伤的战马倒在地上哀鸣。在汉军的勇猛攻击下，匈奴军队已经露出败象，最终顶不住了，于是像以往一样，四散逃命。
当汉军正与匈奴单于军激战之时，赵信与苏建与大队匈奴主力遭遇，只见天际远处烟尘滚滚，马蹄声声，大队匈奴精骑排山倒海，呼啸而来。赵信与苏建督率3000名汉兵与数万匈奴军队展开了激烈的拼杀，虽然汉军寡不敌众，但依然苦苦支撑，死战不退。同时派出侦骑，向卫青求援。可是，卫青所部也正陷入苦战之中，难以抽调兵力进行支援。两军厮杀了整整一天，汉军死伤殆尽，前将军赵信眼看抵挡不住，心生怯意，加上匈奴首领又对进行了诱降，许以种种优厚条件，他就率领手下仅存的800名汉军向匈奴军队投降了。
赵信本来曾经是匈奴部落的王，曾经当过军臣单于的相国，后来投降了汉军，被汉武帝封为翕侯，食邑1380户。赵信投降后，汉军再也无法支持下去，右将军苏建见大势已去，落荒而逃。
初次参加大战的霍去病却上演了精彩的一笔。初上战阵，卫青害怕出现什么闪失，将他留在大营，不离左右。可是大战一起，霍去病及其所部就不见了踪影，直到大战结束，汉军打扫战场时，霍去病才带领部属得胜归来，只见霍部人人马脖子下面悬挂着敌人的累累首级，身后还有一长串老幼男女俘虏，审问之下，俘虏里面竟然有匈奴的头面人物，如单于的叔叔罗姑比等，而被霍部斩杀的匈奴人里面也有单于的大行父籍若侯产（籍若侯，名字叫产）以及匈奴的相国、当户等官员，这些人都留守后方，是不上前线的。那么霍部是怎么斩杀他们的呢？
原来两军开战之初，霍去病按捺不住，率军杀向敌阵，一时杀得性起，竟然孤军深入沙漠数百里，遥见一片匈奴人的营帐，炊烟袅袅，战马散落在各处随意啃食地上的青草，显然无所戒备。霍去病不管三七二十一，就带领部下冲杀过去，匈奴人看见汉军如同神兵天降，根本组织不起有效的抵抗，人数虽多，却抵挡不住这群虎狼之师的冲击，结果，除了少数人逃走，大部分被汉军杀死。霍去病以区区800兵力，杀死匈奴人2028人，斩杀、俘获了不少匈奴部落的重要人物，获得了丰厚的战果。
两出定襄之战是西汉中期以来汉匈双方最为激烈的一次大会战，双方都试图借这个战役一决高下，求战欲望都很迫切，因此可谓狭路相逢，死打硬拼。这次集团式的会战说明，经过战争的洗礼，汉军骑兵的战斗力已经练了出来，作战技能与匈奴骑士不相上下，“恐匈症”在汉军中荡然无存。这次战役沉重打击了匈奴的主力，加上一出定襄的战果，汉军一共杀死匈奴精锐1.9万人，俘虏了2万有余，使匈奴本部精锐损失很大。汉武帝对这些匈奴俘虏都给以丰厚赏赐，然后妥善安置，衣食全部由汉朝地方政府供给，以此来分化瓦解敌军。同时汉武帝也对斩杀敌军首级的将士进行了封赏，为此动用了黄金20余万斤，主帅卫青获赏千金，未再益封。上谷郡太守郝贤四次随大将军出征，斩获敌军2000余名，封为众利侯，封邑1100户。张骞随从大将军出征，为大军做向导，熟知有水草的地方，使大军免于饥渴之虞，被封为博望侯。霍去病初出茅庐，勇敢善战，深入敌后，打掉了敌军的后方基地，汉武帝以其勇冠三军，浑身是胆，勇气可嘉，特地封其为“冠军侯”（所封之冠军城在今河南邓州市），封地1600户。这次汉军军费开支浩繁，以至于国库为之空虚，“大农陈藏钱经秏，赋税既竭，犹不足以奉战士”。
河南邓州市冠军城遗址 王春玲 摄影
河南邓州市冠军城遗址附近的霍去病衣冠冢王春玲 摄影
有赏就会有罚。右将军苏建全军覆没，只身逃回大营。如何处置苏建就需要主帅卫青拿出意见。议郎周霸建议说：“大将军自出兵以来，还没有斩过裨将。今苏建弃军而逃，应当立即枭首示众，以树军威，否则以后谁还把军纪当回事呢？谁还会尊敬大将军呢？”军正闳、长史任安则持反对意见，他们说：“兵法‘小敌之坚，大敌之禽也’。今苏建将军以数千兵力抵挡单于数万，力战一日有余，不敢有二心，自归。自归而斩之，是示后无反意也。不当斩。”寡不敌众是战场上的铁律，苏建以区区三千兵力抵挡匈奴数万大军，全军覆没是很自然的结果。苏建明知回来会受到军法惩罚，但是他依然归来。如果将他处以极刑，那么以后打了败仗，谁还敢回来呢？卫青对众将说：“陛下以肺腑之心待我，从来不顾虑我在军中没有威信，周霸劝我以斩苏建来树立我的权威，这不符合我的本心。即便我有权力斩杀部下将领，也不能自作主张。如果像我这样深受陛下宠信之臣，尚不敢擅自斩杀将士于境外，而将其送交天子裁决，这可以使其他人明白为臣子不能专权的道理。”诸位将领听完后，觉得非常有道理，也更加钦佩卫青的人品。于是，卫青命人将苏建送归朝廷处理。汉武帝得知了情况，赦免了苏建，贬为庶人。可见卫青的处置意见是正确的。后来苏建的儿子苏武出使匈奴，被扣留19年，始终不变节，在极边之地放牧，可见苏氏父子对大汉的赤胆忠心。
霍去病敢于长途奔袭，大纵深直捣敌人老窝的战法，正是他胜于其他汉军将领的地方，也是日后汉军作战所迫切需要的，从而得到了汉武帝的激赏。从此，霍去病脱颖而出，进入了汉武帝的视野，成为一颗冉冉升起的将星。
这次定襄作战，是处于战略相持状态下的双方主力的一次大会战，双方损失都非常惨重。西汉政府花光了国库所储备的钱财和当年的赋税收入，但是仍然不能维持战争的开支。汉武帝从这一年开始设立武功爵，动员百姓出钱买爵，同时规定百姓犯罪可以通过缴纳赎金的方式减免罪刑，以此来增加政府收入，补充军需。
大汉帝国困难，匈奴更困难。如果说，以前的战役都是匈奴率先挑起，汉军再选择有利时机进行反击的话，那么经此一战，匈奴本部实力大减，再也难以组织大规模的兵力主动向大汉帝国发起挑衅。事实上，经过这次血战，匈奴基本上失去继续向西汉王朝频频发动大规模进攻的力量，匈奴单于的信心急转直下，率领本部人马退到大漠以北，养精蓄锐，从而把战场的主动权拱手让给汉军。可以说，这次战役应该是汉匈双方交战的转折点，汉匈双方战略态势上发生了根本转换。
当然，大汉帝国要真正赢得这场战争，还有漫长的路要走。毕竟匈奴还有一定的实力，匈奴撤退漠北，是一次战略退却，是听从了降将赵信的建议而做出的战略调整。赵信曾是汉军的重要将领，了解汉军的虚实，匈奴视之为宝。伊稚斜单于把自己的姐姐嫁给赵信，并为他建了一座城，称之为赵信城。赵信也向单于献策，要求将匈奴人畜、军队向漠北迁移，形成足够的战略纵深，诱使汉军深入，乘其远来极疲时，以逸待劳，再给予打击，一定会获得胜利。伊稚斜单于见汉军日强，便采纳了这个建议，下令撤离漠南地区，向漠北撤退。
阴山一线最早是游牧民族的乐园，这里降水比较丰沛，水草繁茂，自然条件好，非常适宜游牧民族生存，是匈奴的重要牧场，也是匈奴单于经常出游、田猎巡幸的地方。经过二出定襄之战，匈奴北撤漠北，从此失去了阴山一带大片领土，“阴山东西千余里，单于之苑囿也。自孝武出师，攘之于漠北，匈奴失阴山，过之未尝不哭”。
而随着匈奴的北撤，形成了很远的战略纵深，汉军要想攻击漠北之敌，必须长途跋涉，穿越茫茫大漠。这对于汉军而言，无疑增加了很大的难度，长驱直入，极易被敌人穿插分割。以前的作战模式不能适用了，不再构成对匈奴军队的威胁，必须探索新的作战模式。所以，对于汉匈两大帝国的生死较量，鹿死谁手，尚难预料。
