我来了，我看见，上帝征服。
——查理五世
1520年查理从西班牙前往亚琛加冕时，将局势混乱的西班牙留给了阿德里安处理。西班牙卡斯蒂利亚和阿拉贡两个王国内部的叛乱，为弗朗索瓦一世及其盟友创造了机会，双方交锋的战场已经在纳瓦拉摆开，查理不得不回到西班牙处理各地的叛乱。
各地的叛乱
1504年伊莎贝拉女王去世后，卡斯蒂利亚各地已然出现不满情绪。查理登陆西班牙后，在克罗伊的安排下，进行了一系列人事任命，但均将当地贵族排除在外，这违背了伊莎贝拉女王临终所留下的遗嘱，即卡斯蒂利亚不得任命外国人担任本地的神职和公职。查理的卡斯蒂利亚的宫廷官员基本都是外国人，唯独将卡斯蒂利亚本地贵族排除在外，这让他们的不满情绪日益加重。
于是，一些对此不满的修士开始煽风点火，谴责他们的新国王重用弗拉芒人，动乱很快便蔓延开来。尤其是查理为了当选神圣罗马帝国皇帝而欠下巨额债务，还要在卡斯蒂利亚地区另外增税，用于支付前往亚琛加冕的费用。1520年3月，查理在圣地亚哥召开了卡斯蒂利亚议会要求增税，但议会代表表示，如要开征新税，必须要听取本地贵族的意见，并加以妥善处理。此时，一些神父开始发表声明向查理抗议，并提出三点要求，即拒绝所有新征税款，任命卡斯蒂利亚人担任政府和教会职务，查理留在卡斯蒂利亚不去加冕，而独立的社区平民应该起来捍卫王国的利益。这场起义随后被称为卡斯蒂利亚社区平民起义。
在圣地亚哥议会上，查理新征税收的提议被否决了，查理只好于4月初决定暂停议会，并于当月底在拉科鲁尼亚重新召开，这次他的要求得到了满足。在5月底出发前往亚琛后，查理留下了阿德里安摄政西班牙。
在查理临走之前，托莱多的暴动就已经开始了。4月16日，托莱多的起义者将查理宫廷的行政人员赶了出去，成立了一个公民委员会。当查理离开后，卡斯蒂利亚各地发生暴动的城市数量大幅增加，先是塞哥维亚的羊毛工人杀害了投票赞成增税的议员，随后布尔戈斯、瓜达拉哈拉等地也出现类似的暴动，莱昂、阿维拉和萨莫拉等城市也有了小规模的暴乱。很多城市已经开始拒绝缴税，驱逐了支持查理的原城市政府官员并宣布自治，之后爆发了冲突。摄政的阿德里安试图控制住局势，然而叛乱的规模和声势越来越大，连政府军都开始瓦解，阿德里安不得不逃到梅迪纳。其后，各地叛军开始联合起来，并于8月29日抵达了托尔德西里亚斯，拥戴查理的母亲胡安娜成为卡斯蒂利亚唯一的国王，叛军政府也从阿维拉迁到了托尔德西里亚斯。
1520年9月24日，胡安娜主持召开了由原贵族议会代表和叛军代表参加的全体议会。除了安达卢西亚地区的塞维利亚、格拉纳达、科尔多瓦和哈恩四个城市外，其他地区的13个城市均派出代表参会，并在会上向胡安娜女王解释说，他们叛乱的目的是保护卡斯蒂利亚的主权并恢复王国的稳定。随后各城市发表联合声明，称将援助任何一个受到威胁的联盟城市，并谴责了查理的王室议会。
刚回到布鲁塞尔的查理从阿德里安的信中得知了事态的严重性，随后下令取消了拉科鲁尼亚议会上的征税提议，并重新任命了卡斯蒂利亚军队的最高指挥官和海军上将。阿德里安也不断游说本地贵族支持查理，并在梅迪纳成立了新议会，拉拢了一些中间派。
而胡安娜并不认同起义军的倡议，拒绝签署任何法令，这使得叛乱没有了正当借口。叛军内部此时也出现了不同的声音，布尔戈斯首先向查理投诚，其他地区也纷纷转而效忠查理五世。在托尔德西里亚斯的战役中，叛军被打败。之后叛军试图在巴利亚多利德重新集结，然而情势已经大不如前。1521年4月的维拉拉尔之战，叛军的主要领导者被俘并处斩，这次起义基本上就平息了。
卡斯蒂利亚叛乱的同时，阿拉贡地区也爆发了兄弟会起义。在查理在前往阿拉贡接受贵族效忠时，阿拉贡争取到了比卡斯蒂利亚更多的特权。1519年的一场瘟疫袭击了瓦伦西亚，很多贵族病死。当时人们将瘟疫看作是上帝对不道德行为的惩罚。查理此前尚未前往瓦伦西亚接受效忠，因此这里的人们对于查理的不满情绪愈发严重。
瓦伦西亚总督政府试图压制暴动，然而暴动者却推翻了该政府，成立了一个类似意大利城市共和国的十三人理事会。1520年4月，查理任命的新总督所采取的政策和措施加剧了局势的恶化，随后新总督被迫逃亡。当地出现了抢劫贵族和重新分配土地的行为，摩尔人居住区也遭到了袭击，之后总督率军北上，意图平息暴乱。在平叛过程中，瓦伦西亚最终被迫向忠于查理的军队投降。此后，瓦伦西亚的叛军转向乡村地区四处掠夺。查理回到西班牙后，于1523年任命杰蔓夫妇为瓦伦西亚总督，杰蔓到任后主张严厉镇压反叛者，一年后才签署赦免书。之后她就与几任丈夫一直共同担任瓦伦西亚总督，直到1536年逝世。
当西班牙各地饱受内乱摧残时，弗朗索瓦一世意识到这是打击查理的大好机会。于是他与年轻的纳瓦拉国王恩里克二世一拍即合，组建了一支1.2万人的远征军，试图夺回纳瓦拉王国在比利牛斯山以南的土地。
纳瓦拉王国
在罗马人征服西班牙的时候，西班牙北部比利牛斯山区和埃布罗河上游附近居住着瓦斯克人（巴克斯人的祖先）和其他瓦斯克-阿基坦部落。这些前印欧人部落所讲的是古巴斯克语和阿基坦语，完全不同于印欧语系的语言。公元前74年该地区被罗马人征服后，既不同于比利牛斯山以北的罗马阿基坦高卢行省，也不同于他们南方的伊比利亚半岛的其他邻居，瓦斯克人与罗马协商了其在帝国中的地位。之后，该地区先是被并入了罗马近西班牙行省，后来又成为塔拉科西班牙行省的一部分。罗马的庞培在此地以自己名字建立了城市，即后来的潘普洛纳。
罗马之后的西哥特王国逐渐将这些地区纳入囊中。北部法兰克人强大后，于墨洛温王朝和加洛林王朝时期逐渐向比利牛斯山扩张。阿拉伯人自南方席卷而来时，巴斯克人为了维持地区稳定，向阿拉伯人妥协，并向科尔多瓦支付岁贡以换取和平。
到了查理曼时期，法兰克以比利牛斯山为屏障，与山南的穆斯林王国安达卢西之间，建立了一系列缓冲地带，称为西班牙区，除了东侧靠近地中海地区的巴塞罗那伯国之外，在西侧靠近大西洋的一边，就是以潘普洛纳为核心的纳瓦拉地区。之后，纳瓦拉为了应对法兰克人的侵扰，和科尔多瓦的阿拉伯人建立了联盟。公元824年，伊尼哥·阿里斯塔成为潘普洛纳国王，并延续了80多年的独立统治，最终仍被科尔多瓦击败，只能向科尔多瓦进贡以换取独立地位。随后科尔多瓦逐渐衰落，潘普洛纳国王桑乔二世在987年首次使用了纳瓦拉国王的头衔，这才逐渐开始了向外扩张的进程。
纳瓦拉王国四周强邻环伺，北面是法兰西王国，西面是莱昂和卡斯蒂利亚王国，东边则是巴塞罗那伯国以及随后的阿拉贡王国，南面有穆斯林的政权，因此只能在夹缝中求存。桑乔三世时期，纳瓦拉和卡斯蒂利亚联姻，双方达成协议，纳瓦拉向南和东扩张，而卡斯蒂利亚则主要南下。通过这场联姻，桑乔三世出其不意地控制了卡斯蒂利亚和莱昂，并让北边法兰克人所封的瓦斯科公爵臣服，因此加冕为“伊比利亚国王”或“全西班牙国王”，不过当时东、南边大部分地区还在穆斯林控制中。
可惜的是，像查理曼一样，桑乔三世死后将他的“西班牙”一分为三，虽然是平分，但后来老大和老三却为领地起了争执，最终小儿子费尔南多获胜，成为莱昂和卡斯蒂利亚国王，并占领了穆斯林控制的部分加利西亚，在此地建立了一个附属伯国，然后在1039年声称自己是西班牙的皇帝。即便如此，“大帝”费尔南多一世也并未完全吞并大哥加西亚·桑乔三世的纳瓦拉。桑乔三世的次子实际上是长子加西亚三世的附庸，在他突然去世后，大哥加西亚三世就把二弟的领地给予了父亲的私生子拉米罗。后来拉米罗的领地就成为阿拉贡王国的主要领土，其后代与巴塞罗那伯爵联姻形成了阿拉贡王国，这一段已经在前文介绍过。
加西亚·桑乔三世随后在和三弟费尔南多一世的战争中战死，他的儿子桑乔四世继位纳瓦拉国王之后又被暗杀，卡斯蒂利亚和阿拉贡趁机抢占了很多纳瓦拉的领地。后面几代国王通过努力，不仅收复了此前被东西两边亲戚夺走的一部分领土，向南边的穆斯林地区也有所拓展。到了1234年，希梅尼斯王朝的最后一任国王桑乔七世死后没有子女，王位传给了外甥香槟伯爵之子特奥巴尔多一世，此后纳瓦拉王位就由法兰西人占据。从此，纳瓦拉王国在原本就错综复杂的西班牙王国传承关系中又加上了一层。
到了香槟王朝的第四代统治者胡安娜一世时，卡佩王朝的腓力四世迎娶了纳瓦拉女王胡安娜一世，因此腓力四世也获得了纳瓦拉的共治权，纳瓦拉由此进入了卡佩王朝时代，直到查理四世死后没有男性继承人，纳瓦拉又重归女性——路易十世的女儿胡安娜二世统治。胡安娜二世的丈夫腓力三世勉强得到纳瓦拉议会同意，和妻子共同拥有统治权。
腓力三世的父亲路易与法兰西国王腓力四世是同父异母的兄弟，因此获得了埃夫勒伯爵的称号，当腓力三世加冕为纳瓦拉共治国王后，纳瓦拉王国就从卡佩王朝进入了埃夫勒王朝时期。埃夫勒王朝历经四代，到了女王布兰卡一世，她嫁给了阿拉贡国王费尔南多一世的儿子胡安二世，自此纳瓦拉王国经历近两百年法兰西王朝的统治，又回到了西班牙的特拉斯塔马拉王朝手中。
胡安二世和妻子布兰卡一世共主纳瓦拉之后，其同父异母的哥哥阿方索五世也继承了阿拉贡和西西里国王，然而他尚未有合法子嗣就死于那不勒斯。于是胡安二世意外获得了阿拉贡、西西里和撒丁王国等庞大领地。
然而，布兰卡一世的去世，让纳瓦拉的王位继承出现了极大的纠纷。胡安二世本因其妻子布兰卡一世而共主纳瓦拉国王，从法理上说，在布兰卡一世死后，应该由他们的儿子维亚纳亲王卡洛斯继承纳瓦拉王位，而根据布兰卡一世留下的遗嘱，她的儿子必须经过父亲同意才能使用王室称号。胡安二世迟迟不允许儿子卡洛斯称王，只允许他以总督的名义统治纳瓦拉。胡安二世还将女儿莱昂诺尔嫁给了富瓦伯爵加斯东四世，从而引入了法兰西的支持。随后，胡安二世又另娶妻室，迎娶了阿方索十一世的玄孙女科尔多瓦的胡安娜·恩里克斯。虽然这个新妻子没有特别显赫的背景，但她却为胡安二世生了一个儿子，名为费尔南多。费尔南多随后与卡斯蒂利亚的伊莎贝拉女王结婚，成为阿拉贡的费尔南多二世，即查理的外公。
费尔南多二世的母亲一心为儿子谋取继承权，说服胡安二世派遣她监督卡洛斯在纳瓦拉的行政。15世纪中期，纳瓦拉王国被支持卡洛斯的一派和支持胡安娜的一派所分裂，以致最终发生了内战。结果是卡洛斯失败，被父亲囚禁了两年。被释放后的卡洛斯四处寻求支援，甚至向法兰西的查理七世和那不勒斯的阿方索五世求助，但都徒劳无功。不久后，在胡安娜的煽动下，卡洛斯再次入狱。加泰罗尼亚人把卡洛斯当作阿拉贡的王储，所以他被囚禁后引起了加泰罗尼亚人的不满甚至叛乱。胡安娜无奈，只能将卡洛斯释放，并任命他为王储和加泰罗尼亚总督。卡洛斯在1461年死去，但这并不能让布兰卡一世的支持者死心，他们立即拥戴卡洛斯的妹妹为下一任继承人，即布兰卡二世。但布兰卡二世此时已经处于胡安二世的监禁之下，女王有名无实。最终，嫁给富瓦伯爵的妹妹莱昂诺尔联合父亲将布兰卡二世毒杀，平定了加泰罗尼亚人的叛乱，重新控制了局势。
重新征服
1506年，伊莎贝拉女王死后，胡安二世第二任妻子的儿子、查理的外祖父费尔南多二世迎娶了富瓦的杰蔓，希望他们的孩子能够继承纳瓦拉王位。费尔南多二世所声称的继承权不是来自他的父亲，而是来自杰蔓的父亲富瓦的约翰。
富瓦的约翰是胡安二世的外孙。在毒害了姐姐布兰卡二世后，莱昂诺尔就名正言顺地成了纳瓦拉王国的继承人，于1455—1479年摄政纳瓦拉，而真正当上纳瓦拉女王，要等到胡安二世在1479年死后。然而，就在胡安二世死后的半个月，莱昂诺尔也紧跟着去世了，虽然只当了十多天的女王，但莱昂诺尔却为自己的后代争取到了纳瓦拉王位的继承权。
莱昂诺尔未能将王位传给儿子，其长子加斯东五世已经先她而去，所以王位传给了长孙——加斯东五世与其妻子瓦卢瓦的马格达莱纳的两个孩子，弗朗西斯和凯瑟琳。弗朗西斯一世十岁成为纳瓦拉国王，三年后也死了，据说是被毒死的。在1483年弗朗西斯一世死后，他的妹妹凯瑟琳在母亲马格达莱纳的摄政下，继承了纳瓦拉王位。然而，凯瑟琳的叔叔约翰，也就是上文所说的杰蔓的父亲，称自己有优先继承权。于是，为了争夺纳瓦拉的王位继承权，约翰和侄女之间爆发了内战。法兰西国王查理八世和路易十二相继支持约翰称王，约翰此后将女儿嫁给了路易十二，成了路易十二的岳父。
阿拉贡国王费尔南多二世实际上是支持凯瑟琳的，因为他可以通过凯瑟琳与其儿子胡安的婚姻争取到纳瓦拉王位，但凯瑟琳却嫁给了阿尔布雷特公爵胡安。胡安以其妻子名义共治纳瓦拉王国，称胡安三世。因此，费尔南多二世必须要重新考虑针对纳瓦拉的外交政策。1488年，纳瓦拉和阿拉贡-卡斯蒂利亚恢复了联盟关系，费尔南多二世却不承认凯瑟琳的继承权，并在纳瓦拉的边境地区部署军队，防范法军。
1497年凯瑟琳在内战中取得胜利，富瓦的约翰放弃了其权力主张，并于查理出生的那一年去世。费尔南多二世与路易十二也达成了短暂的和平，并在潘普洛纳为凯瑟琳一世及其丈夫胡安三世加冕。经历了短暂的和平之后，费尔南多二世迎娶了约翰的女儿富瓦的杰蔓，她也曾试图要求纳瓦拉的王位。于是费尔南多二世和路易十二达成协议，只要他们能够生出男性继承人，那么这孩子将能够继承纳瓦拉王位，不幸的是费尔南多二世未能如愿。
费尔南多二世和杰蔓的婚礼也改善了阿拉贡和法兰西的关系。路易十二向胡安三世和凯瑟琳一世施加压力，要求他们放弃纳瓦拉以外的贝恩、比戈尔和富瓦等公国，但遭到拒绝。随后路易十二诉诸图卢兹议会，颁布了没收法令，纳瓦拉自然就与法兰西反目。另一方面，由于无法通过生下继承人来获得纳瓦拉王位，费尔南多二世便直接介入纳瓦拉内部派系纠纷来控制纳瓦拉。费尔南多二世后来和教宗国等国家共同成立反法神圣同盟，纳瓦拉则保持中立。这给了费尔南多二世一个借口，他请求教宗驱逐胡安三世，以便让他进攻纳瓦拉的行动合法化。教宗的第一个敕令并未将纳瓦拉置于敌方阵营，但在随后的第二个敕令中，就将纳瓦拉国王夫妇称为“异教徒”，于是费尔南多二世取得了进攻纳瓦拉的通行证。
1512年，费尔南多二世派遣由阿尔巴公爵率领的阿拉贡-卡斯蒂利亚军队开进了纳瓦拉，胡安三世不得不逃往贝恩，纳瓦拉内部也分裂为支持女王凯瑟琳的一党和支持费尔南多二世的一党。虽然胡安三世曾在比利牛斯山以北招募军队反扑潘普洛纳，但没有成功。最后，纳瓦拉议会别无选择，只能向费尔南多二世效忠。自1513年开始，第一位卡斯蒂利亚总督在此宣誓就职，表示尊重纳瓦拉的传统和法律。
费尔南多二世占据的只是比利牛斯山以南的上纳瓦拉，在比利牛斯山以北的另一部分被称为下纳瓦拉的地区，作为半个独立的王国幸存了下来。虽然费尔南多二世要求下纳瓦拉向其屈服，却遭到拒绝，他也曾计划入侵下纳瓦拉，但因为诸多不利因素而中断。1516年费尔南多二世死后，上纳瓦拉的部分本地贵族又尝试进行了一次反抗，然而依旧失败了。胡安三世也在此时逝世，凯瑟琳和胡安的儿子恩里克二世继承了纳瓦拉王位。
查理前来西班牙继承的各王国王位中，就包括上纳瓦拉王国的王位，但他并未来此地接受效忠。当查理前往亚琛加冕时，卡斯蒂利亚和阿拉贡等地爆发叛乱，加上得到了来自弗朗索瓦一世的大力支持，年轻的纳瓦拉国王恩里克二世终于盼来了重新收回上纳瓦拉的大好机会。在弗朗索瓦一世的帮助下，恩里克二世组建了一支法兰西-纳瓦拉远征军，这成了弗朗索瓦一世针对查理五世的第二步棋子。这支由1.2万名步兵、800多名骑兵以及29门火炮组成的军队，翻越比利牛斯山来到了上纳瓦拉，将这里的卡斯蒂利亚总督打了个措手不及。此时驻扎此地的大部分士兵已经调到卡斯蒂利亚以镇压社区平民起义。
上纳瓦拉人早已对卡斯蒂利亚总督的统治大为不满，听到恩里克二世远征军的到来后，各地纷纷组建了志愿军，将卡斯蒂利亚人驱逐出去。当远征军接近潘普洛纳时，起义的市民包围了卡斯蒂利亚总督所在的城堡，潘普洛纳守城军队经过几天抵抗，最终不敌恩里克二世的法式火炮，只好投降。此时依纳爵·罗耀拉正是城堡的守军士兵之一，此次战役后，腿部负伤的罗耀拉走上了修行的道路，并成为改变天主教会的重要人物。
不到三周时间里，上纳瓦拉已经全部被恩里克二世的军队所征服。然而恩里克二世并未在胜利后回到上纳瓦拉，这使民众感到不安，同时他的这支远征军也开始在附近地区大肆劫掠，上纳瓦拉人从原本的热切盼望迅速转变为愤怒和失望。之后远征军还越过埃布罗河，向卡斯蒂利亚进军，向4000名守军驻守的洛格罗尼奥发起进攻。此时，卡斯蒂利亚的社区起义已被平定，原先起义的城市转而效忠查理后，认为现在正是表现忠诚的大好时机，于是大量卡斯蒂利亚军队开往纳瓦拉。一支3万人的军队先解除了洛格罗尼奥之围，随后继续向恩里克二世远征军撤往的城市蒂巴斯进军。远征军统帅要求贝恩提供增援，却遭到了恩里克二世的拒绝，因为他认为这场战争已经必输无疑了，没有必要再投入更多的筹码。
1521年6月30日，这支法兰西-纳瓦拉远征军在潘普洛纳附近的诺因（也被译为诺亚安）战役中彻底失败，两倍的敌军规模，加上火炮不足，让远征军损失了一半以上的兵力，主帅也被俘虏。卡斯蒂利亚军队要求恩里克二世提供1万杜卡特的赎金和潘普洛纳投降为条件，来换取人质。
此次远征的失败让弗朗索瓦一世和恩里克二世都不甘心，于是在9月，再次组织了两支部队南下。10月初他们获得首胜后便分兵进军，一支军队开往巴斯克沿海地区，另一支则控制了贝拉特与比达索阿河之间的区域。
伟大的事业
就在弗朗索瓦一世和恩克里二世的远征军第一次出击，以及之后一系列事情刚刚发生的时候，查理尚在沃尔姆斯，饱受病痛折磨，整日呕吐不已。听说弗朗索瓦一世背弃了前几年签署的《伦敦条约》后，查理命人向弗朗索瓦一世传信，表示如果弗朗索瓦违反和约并宣战的话，他将立即采取行动。查理还派人通知罗马教宗利奥十世，要求他立即建立反法同盟，拉拢其他势力共同向弗朗索瓦一世开战。教宗利奥十世想让查理在沃尔姆斯议会上处置路德，于是不得不屈服于查理的要求，从而与弗朗索瓦一世废除了条约，并承诺派兵援助查理，将弗朗索瓦一世的军队驱逐出意大利，还答应在罗马给查理加冕。
1521年10月22日，弗朗索瓦一世与查理差点在比利时和法国边境地带遭遇，查理人生第一次戎装上阵却未战而逃，因此渴望能够通过战争来证明自己。姑姑玛格丽特劝谏查理，希望能够维护和平，但查理回复说，如果现在与弗朗索瓦一世谈判，两个月内他可能还会再惹麻烦。既然这样，那不如在战场上见分晓。
1521年12月1日，教宗利奥十世的逝世让事情有了变化。1522年初，查理的家庭教师、现西班牙摄政阿德里亚当选为罗马教宗，这是将近500年来第一位当选为教宗的荷兰人，所以他也被意大利人称为“野蛮人”教宗，实际称号是“哈德良六世”。刚刚应付完卡斯蒂利亚的起义，哈德良六世就不得不前往罗马上任，去应付罗马教廷的勾心斗角。查理只能让姐姐埃莉诺从葡萄牙回西班牙摄政，此时埃莉诺的丈夫曼努埃尔一世已经过世。
查理本来期望哈德良六世能够帮助自己对付弗朗索瓦一世，然而哈德良六世却写信告知这位学生他将保持公正，因此查理不得不寻求其他的支持。1522年5月，查理先从布鲁塞尔前往伦敦，与姨夫亨利八世再次碰面，这次两人成立了一个反法同盟，名为“伟大的事业”。查理还与亨利八世缔结了一项婚约：当亨利八世的女儿玛丽满12岁后，查理将迎娶这个表妹。这个“伟大的事业”随后又加入了另一个同盟者，那就是已经被弗朗索瓦一世剥夺了领地的波旁公爵夏尔三世（也译作查理三世）。
四线出兵已经使得弗朗索瓦的国库空空如也，而母亲露易丝不喜欢弗朗索瓦一世任命其情妇的兄弟当米兰的总督，因此挪用了军费。弗朗索瓦一世需要从各种渠道来筹集资金，所以将目光投向了波旁公爵。波旁家族的夏尔三世是以其夫人苏珊娜之名义继承波旁公国的，后来成为法王弗朗索瓦一世的最高统帅，在马里尼亚诺战役中打败瑞士夺回了米兰，并俘获了米兰公爵斯福尔扎。在占领米兰后，夏尔三世因功而得以驻守米兰，但随后弗朗索瓦一世将他召回国，以自己情妇的兄弟代之。
在弗朗索瓦一世与查理正式交战前，苏珊娜逝世。这时，弗朗索瓦一世的母亲露易丝以其与苏珊娜的亲缘关系更近为由，企图继承波旁的遗产。其实，露易丝所主张的亲缘关系有点遥远，她的母亲波旁的玛格丽特是波旁公爵夏尔一世的女儿，也就是苏珊娜父亲彼得二世的妹妹，露易丝和苏珊娜拥有同一个爷爷，两人是姑表亲。波旁公爵已经在苏珊娜生前通过特殊安排绕开了限制，使他能够继承夫人的爵位。在苏珊娜死后，露易丝垂涎波旁的富有，毕竟夏尔三世是以女婿的身份，自然没有她用侄女的身份要求继承更为合理。为了安抚夏尔三世，露易丝提议他们两人结婚来解决争议。时年露易丝已经45岁，夏尔三世才31岁，这个提议必然会遭到夏尔三世的拒绝。弗朗索瓦一世也认识到，如果解决了这个争议问题，自己财政紧张的状况就能够改善，维持与查理的战争，所以他支持母亲的要求。
弗朗索瓦一世代母亲向巴黎高等法院提出诉讼，要求夏尔三世归还波旁遗产，面对国王和国王母亲的要求，夏尔三世在无望之下，开始与弗朗索瓦一世的对手——亨利八世和查理谈判，试图瓜分法兰西。于是就在1522年，他也加入了亨利八世和查理的“伟大的事业”中。弗朗索瓦一世得知此事之后，立即免去了夏尔三世的统帅之职，夏尔三世只能逃至意大利，投在查理麾下，准备与弗朗索瓦一世开战。
有了巩固的联盟之后，查理从伦敦返回西班牙。途中，查理就已经作出了军事安排并颁布法令，赦免了许多忠于恩里克二世而被放逐的反对派贵族。7月4日，一支7000人的卡斯蒂利亚军队重新占领了潘普洛纳，随后恩里克二世的其他驻军也相继投降。7月16日，查理在桑坦德登陆之后，巴斯克沿海比斯开湾地区很多居民加入了他的军队，其中还包括不少阿拉贡人。随着查理来到潘普洛纳，西班牙各地纷纷开始筹集资金，招募部队来解决纳瓦拉的问题。在卡斯蒂利亚的军队到达比达索阿河之前，一支军队在当地民兵的配合下已经与法兰西-纳瓦拉远征军打响了圣玛西亚尔战役，并取得了胜利。
为了彻底打败恩里克二世，查理决定向下纳瓦拉和图卢兹、巴约讷和丰特拉维亚等地进攻。查理的帝国军队在攻占了丰特拉维亚后，于1522年12月15日宣布了新的赦免令，将原来支持恩里克二世的贵族拉拢了过来。虽然丰特拉维亚的战斗一直持续到了1524年4月，但此时的战斗就仅限于下纳瓦拉南部边缘地区的局部军事行动了，西班牙内部叛乱已经平息。上纳瓦拉业已被查理收复。到1530年，期间所有政府职位均由查理任命的卡斯蒂利亚官员接管，包括主教、总督、议会和理事会的行政人员。整个16世纪，查理治下的西班牙对纳瓦拉的忠诚都持怀疑态度，因为在比利牛斯山以北的下纳瓦拉，一个后来信奉新教并一直反对西班牙的王室保存了下来，直到1620年下纳瓦拉被法兰西彻底吞并。
1517年的马里尼亚诺战役让年轻的法兰西国王弗朗索瓦一世尝到了人生的第一次胜利，但当命运女神遇到查理后，便不再眷顾弗朗索瓦一世了。虽然针对纳瓦拉的军事行动没有成功，但弗朗索瓦一世对此并不在意，因为他更关心的是米兰，他将聚集全部力量组织起对伦巴第地区的反击。
