不公正的和平总比最公正的战争好。
——西塞罗
弗朗索瓦一世在1521年计划发动反对查理的全面战争时，绝不会想到自己将丢了米兰又折兵。
米兰失守
1521年11月，查理、亨利八世和教宗利奥十世共同成立了反法的进攻同盟，弗朗索瓦一世的盟友只剩下威尼斯共和国了。查理帝国和教宗联军的指挥官是曾在马里尼亚诺战役中被弗朗索瓦一世俘虏的普洛斯彼罗·科隆纳。联军在科隆纳率领下向米兰发起进攻。负责守卫的米兰总督是弗朗索瓦一世情妇的哥哥——富瓦的奥德，他被击败后弃城而逃，联军几乎兵不血刃就占领了米兰。科隆纳在事隔六年后重新回到了米兰。随后，卢多维科·斯福尔扎最小的儿子弗朗西斯科·斯福尔扎被封为米兰公爵。
11月底，奥德撤退到米兰东北方向阿达河附近的城镇，等待瑞士雇佣军到来。当瑞士人赶到时，奥德却没有钱付给他们，因为军费已经被弗朗索瓦一世的母亲露易丝挪用，因此奥德不得不屈从于雇佣军的要求，即尽快与帝国和教宗联军交战，以战利品来支付佣金。而此时帝国和教宗联军在科隆纳的指挥下，已经在米兰城16千米外的比克卡挖掘战壕准备据守。
奥德还算是比较有头脑的指挥官，他的作战计划是首先切断科隆纳据守的比可卡与米兰之间的补给线，迫使敌人离开战壕，以便在进攻时能够充分发挥法军的火炮优势。然而瑞士雇佣军却视联军于无物，急于尽快结束战争以拿到报酬，所以他们给奥德下了最后通牒，说如果再不发起进攻，他们就要撤退。奥德别无他法，只能答应他们的要求。
1522年4月27日，奥德率领法军和瑞士雇佣军一同向比克卡进发，瑞士雇佣军分为两个各4000人的方阵。天气十分不利于奥德一方，大雨让道路泥泞不堪，奥德的炮兵部队行进艰难。科隆纳一方则占据了防守优势，在瑞士方阵的进攻路线上垒筑了一道土木胸墙，并在胸墙后面部署了四排火枪兵和长矛兵，四周还有火炮阵地作为火力掩护。守军由两支部队组成，一支是费尔南多·达瓦洛斯率领的西班牙军队，另一支是格奥尔格·冯·弗伦兹贝格率领的德意志雇佣步兵，他就是前文提到的路德在进入沃尔姆斯议会受审时，曾与之打过招呼的弗伦兹贝格。
在这样不利的情况下，瑞士人仍急不可耐地发起了进攻，两个方阵分别向胸墙和炮兵阵地前进。瑞士雇佣兵还未行进至守军面前，就已经在炮火下折损了1200人，等到其余士兵靠近一些时，又遭遇到配备火绳枪的西班牙火枪手的猛烈射击。瑞士方阵顶着火炮和火枪的攻击，仍试图翻过胸墙。而等他们终于翻过了胸墙，西班牙火枪手便立即后撤，由弗伦兹贝格的德意志长矛兵上前与瑞士人进行搏斗，又有3000名瑞士士兵被消灭，余下士兵则仓皇逃跑。奥德赶到时，试图通过骑兵冲锋逆转战局，但同样溃败，法军火炮部队一炮未开便被全部缴获，奥德不得不率领残余的法军撤出伦巴第。5月30日，帝国军队占领了热那亚。而奥德回到法兰西后，又被调往巴约讷去解围。
此次法军的失败让英格兰的亨利八世认为介入的时机已到。和查理结下“伟大的事业”之盟后，亨利八世派遣一支军队在7月从加莱出兵，袭击了布列塔尼，弗朗索瓦一世无力阻击。由于缺乏足够的攻坚力量，英格兰军队只好在烧毁了乡村地带后撤退。
到了1523年，弗朗索瓦一世的战局已经彻底崩溃。威尼斯总督换了新人，并与查理展开谈判，在当年7月缔结了《沃尔姆斯条约》，威尼斯宣布退出与法兰西的联盟。英格兰则再次从加莱出兵，在9月与查理从佛兰德斯出发的军队会合。弗朗索瓦一世完全没有能力组织起有效的抵抗，查理和亨利八世的军队很快就穿过了索姆河，距离巴黎仅仅80千米。
此时身处纳瓦拉战场的查理已经越过了比利牛斯山，但他并不打算支援北线的进攻。查理不愿冒险去进攻巴黎，同时也担心弗朗索瓦一世随时可能发动反击。由于补给线拉得过长，英格兰军队只好在10月底离开巴黎，并于12月中旬返回加莱。获悉波旁公爵夏尔三世叛变后，弗朗索瓦一世试图将他召到里昂，但夏尔三世装病潜逃，公开加入了查理的阵营。
获得了丰富的波旁财产之后，弗朗索瓦一世开始组织反击，并将主要精力集中于伦巴第。1523年10月，一支1.8万人的法军部队穿过了萨伏依公国的皮埃蒙特，前往意大利的诺瓦拉，一支同等规模的瑞士雇佣军也加入了法军，而只有9000名士兵的科隆纳率军撤回了米兰。法军指挥官高估了查理帝国军队的规模，不敢贸然进攻米兰，只好在米兰附近扎营。而此时冬季已经到来。
12月底，查理任命兰诺伊的查理担任驻米兰部队的指挥官，代替病危的科隆纳。12月28日，帝国军队又召集1.5万名德意志雇佣兵和其他部队，交由波旁公爵夏尔三世指挥，前往米兰。瑞士雇佣军得知帝国军队的确切规模后，弃法军而走，法军也被迫撤退。在塞西亚战役中，西班牙火枪兵再次展示出强大的威力，溃败的法军逃回阿尔卑斯山。曾经在马里尼亚诺战役中亲自为弗朗索瓦一世加封，被誉为“英勇无畏的骑士”的巴亚尔，在掩护法军撤退中身负重伤而亡，而对方的主帅正是在马里尼亚诺战役中曾经与他并肩作战的波旁公爵夏尔三世。当巴亚尔身负重伤躺在一棵大树下等死时，夏尔三世来到他身边说：“巴亚尔先生，看到你这般光景，我真的很怜悯你，你是如此勇敢的骑士！”而巴亚尔对夏尔三世的怜悯不以为意，反而讥讽道：“你完全不必可怜我，我是为正义和国家荣耀尽责而死；反而我才可怜你，居然背叛自己的国王、祖国和你的效忠誓言。”当然，被弗朗索瓦一世剥夺了继承权和领地的不是这位巴亚尔骑士，因此他才会说得如此义正词严。
波旁夏尔三世和达瓦洛斯继续率领着士兵越过了阿尔卑斯山，于1524年7月自普罗旺斯发起进攻，一路几乎未遇抵抗。到了8月初，帝国军队进入普罗旺斯的艾克斯，普罗旺斯伯爵宣誓效忠亨利八世，期望能够得到亨利八世的支援，但未得到回应。8月中旬，夏尔三世和达瓦洛斯的军队开始围攻普罗旺斯唯一还在法兰西手中的据点马赛，但以失败告终。流行的瘟疫和热那亚海军名将安德烈亚·多利亚率领海军前来支援马赛，让夏尔三世和达瓦洛斯的部队损失惨重。到了9月底，弗朗索瓦一世亲自指挥一支部队抵达阿维尼翁，夏尔三世和达瓦洛斯见攻占马赛无望，只好率军撤回意大利。
这次轮到弗朗索瓦一世率军越过阿尔卑斯山追击了。10月中旬，弗朗索瓦一世率领40000多人的军队开始向米兰进军。由于夏尔三世和达瓦洛斯的军队尚未从马赛围攻战中恢复元气，法军一路上并未遭遇到正面抵抗和拦截。此时，兰诺伊的查理集结了1.6万名士兵试图进行抵抗，不过也清楚在弗朗索瓦一世大军的进攻下，米兰肯定是保不住的，于是被迫放弃米兰，撤到洛迪。
弗朗索瓦一世的军队再一次进入米兰，重新夺回了此城。占领米兰后，弗朗索瓦一世让辅佐了前两任国王的将军图阿尔的路易二世担任米兰总督，自己则亲自率军前往重兵驻守的帕维亚。虽然众多将领对此表示反对，但弗朗索瓦一世此时已听不进任何反对意见，要一雪在纳瓦拉和普罗旺斯的战败之耻。
帕维亚之战
在伦巴第王国统治意大利时期，帕维亚是该王国的首都。在12世纪获得自治地位后，帕维亚便一直反对米兰的统治，最终在维斯孔蒂家族统治米兰时期被迫屈从于米兰。而此次帕维亚之战将成为这个城市命运的分水岭。
10月底，由弗朗索瓦一世亲自指挥的法军主力部队到达了帕维亚。11月2日，法军渡过提契诺河，从南面包围了这座城市。帕维亚城内约有9000守军，以雇佣兵为主。为了让雇佣军继续守卫此城，守城将领甚至熔化了教堂的金银器皿，用以支付佣金。
法军与守军之间进行了一系列的小规模战斗，并使用火炮持续轰击城墙。到了11月中旬，帕维亚的城墙已经快支撑不住了，弗朗索瓦一世遂命令法军进行了两次突袭，但都被守军击退，双方损失惨重。
进入冬季后，天气阴雨连绵，加上缺乏火药，弗朗索瓦一世只能采取围困战术，寄希望于将城内的守军饿死。12月初，查理派遣了一支由蒙卡达的雨果率领的西班牙部队，在热那亚附近登陆，前往支援。弗朗索瓦一世则派出一支大部队前往拦截，此时热那亚舰队指挥官安德烈亚·多利亚又率领一支海上舰队前来支援，这支西班牙援军在没有后援的情况下，只得向法军投降。
此时局势急转而下，新上任的教宗背叛了查理。哈德良六世在位一年零八个月后去世，罗马人对这位“野蛮人”教宗试图整治罗马教会的行为十分反感，还有人送匾给哈德良六世的医生，称他为“意大利之父”。哈德良六世死后，罗马教廷争执了七个月才最终选出意大利美第奇家族的克雷芒七世。1523年11月19日当选为罗马教宗后，克雷芒七世就明文向查理保证了友谊和忠诚，表示愿意继续维持和查理的同盟，但在背地里却和弗朗索瓦一世谈判结盟事宜。1524年12月12日，克雷芒七世秘密与弗朗索瓦一世签署了一份协议，承诺不再协助查理，并希望弗朗索瓦一世能够占领那不勒斯将西班牙人赶出去，还允许弗朗索瓦一世在教宗国征兵，并授权法军自由通过教宗国前往那不勒斯。
在随军将领的建议下，弗朗索瓦一世分派一部分军队前往那不勒斯。兰诺伊的查理率军出击，试图加以拦截，虽然付出了惨重的伤亡但仍未能阻止法军。此时原本支持查理的教宗军队已经投向了敌对阵营，这支军队由美第奇家族的乔凡尼率领，称为“黑带军”。黑带军携带着火药补给前往法军营地，以支援原来的对手弗朗索瓦一世。
乔凡尼黑带军的举动让教宗和弗朗索瓦一世之间的秘密协议昭然若揭。在获悉被教宗欺骗后，身在西班牙的查理恨不得马上前往意大利，“向那些伤害我的人，尤其是那位怯懦的教宗报仇。也许有一天，马丁·路德将成为举足轻重的人物”。查理身边的幕僚提议，他应就克雷芒七世的私生子身份问题提出非难，甚至有人认为查理应推选路德成为教宗。然而4000名黑带军的加入，实际上并未增强法军多少实力，此时法军中已有大约5000名瑞士雇佣兵选择离开。1525年1月，查理派遣了一支由弗伦兹贝格率领的1.5万名德国雇佣兵组成的部队前往增援，大大增强了兰诺伊的查理的实力，帝国军队开始转守为攻。由达瓦洛斯率领的帝国军队先是占领了法军的前哨圣安杰洛，切断了弗朗索瓦一世控制下的米兰和帕维亚之间的联络线和补给线。另一支帝国军队虽然遭到黑带军的袭击，但仍然占领了帕维亚的贝尔焦约索镇。
2月2日，兰诺伊的查理所指挥的大军距离帕维亚只有几十公里时，法军的防御部队在帕维亚城的必经路上设立了防线，大部分守军都驻守在米拉贝罗堡内。兰诺伊的查理率领部队到达后，一时间无法直取帕维亚，只能在距离法军阵地50公里处挖掘堑壕、构筑工事。在此后一系列小规模的冲突中，黑带军统帅乔凡尼受伤，不得不撤回皮亚琴察，弗朗索瓦一世只能调米兰的守军前来支援。到了2月下旬，帝国军队面临着补给不足的困难，于是决定对法军阵地发起突袭，重振士气以便安全撤离。
2月23日晚间，兰诺伊的查理命炮兵掩护轰击法军的外围护墙，并放火烧毁了自己的帐篷，让法军误以为他们开始撤退，而他则率领一支部队，悄悄从法军护墙的东侧向北进发。到24日凌晨，法军护墙被炸开了缺口，达瓦洛斯率领3000名火枪手立即涌入法军阵地，并向弗朗索瓦一世驻扎的米拉贝罗堡攻击前进。此时，兰诺伊的查理也率重骑兵从缺口攻入，意图阻止法军组织有效的抵抗。一支法军重骑兵在查理·瑟兰的率领下及时赶来，拦截住帝国军队的重骑兵，以便为己方部队的集结和组成战斗队形争取时间。两支重骑兵之间爆发了小规模的冲突，最终兰诺伊的查理所率领的重骑兵被击溃。而就在这支法军重骑兵意图继续反攻时，却遭到帝国军队两个西班牙兵团的拦截，在密集的长矛阵面前，查理·瑟兰的重骑兵只能无功而返。
法军中的一群瑞士长枪兵前来支援，并试图阻止帝国军队将火炮拖回营地。达瓦洛斯率领的火枪兵在早上6点半时突然从米拉贝罗堡附近的树林中冲出，有效地阻止了瑞士长枪兵对西班牙兵团的进攻。瑞士雇佣兵在三年前的米兰—比克卡战役中见识过配备火枪的西班牙兵团的威力，因此立即停止了进攻，择路而退，此后又不幸地陷入由弗伦兹贝格率领的6000名德国长矛兵的包围之中。早上7点，步兵最后的对决就此展开。
当由兰诺伊的查理亲自率领的德意志和西班牙的重骑兵，以及由达瓦洛斯率领的西班牙步兵接近弗朗索瓦一世所驻扎的营地时，弗朗索瓦一世一时之间并未意识到问题的严重性。法军炮兵发现达瓦洛斯率领的西班牙步兵的行军队伍，并开始向其射击时，弗朗索瓦一世才警觉起来，立即亲率重骑兵前往迎战。大约20分钟后，在早上7点40分，弗朗索瓦一世率军冲散了兰诺伊的查理的重骑兵。得手后，弗朗索瓦一世率领骑兵继续加速前进，以为能一举挽回战局。但他的冒进使得法军各支部队之间的配合协调被打乱，法军笨重的火炮无法跟着迅速移动，发挥不出火力优势，弗朗索瓦一世率领的先锋部队也脱离了侧翼的掩护。帝国军队的骑兵被冲散后，选择在树林边缘重新集结，并向夏尔三世、弗伦兹贝格和达瓦洛斯发出求助信号。
上午8点，从四面八方集结而来的长枪兵、火枪兵等帝国军队展开了对弗朗索瓦一世的包围。由于周围树林茂密，身处其中的法军骑兵丧失了机动性，当帝国军队一步步缩小包围圈时，弗朗索瓦一世身边的骑兵一个个倒下。法军的两支侧翼部队试图突前支援，却被赶来的弗伦兹贝格的部队拦截在外围，两个领军主将战死，黑带军也在弗伦兹贝格的围攻下被歼灭。弗朗索瓦一世英勇奋战直至筋疲力尽，所骑爱马也战死了，最后在西班牙火枪兵和德意志雇佣兵的联合包围下被俘，纳瓦拉的恩里克二世也一同被俘获。其余的法军部队很快溃败，在溃逃途中损失惨重。
早上9点，帕维亚战役宣告彻底结束。自大的弗朗索瓦一世这次彻底失去了以前赢得的所有荣誉。而法兰西的重骑兵和瑞士的长枪方阵，也在与西班牙大方阵的交锋中丢掉了以往的荣光。
被囚马德里
1525年3月10日中午，身处马德里皇宫的查理正为战事所困，精疲力竭而病卧在床，此时一位从意大利来的信使让他陡然精神抖擞起来。当信使告知“弗朗索瓦已经是皇帝陛下的囚徒”时，查理简直不能相信自己的耳朵。他反复询问：“我们赢了？”在得到确认答复后，查理沉默了很长时间，然后回到卧房中，跪在床头的圣母像前做感恩祈祷。其他朝臣和使节得知消息后，纷纷赶来皇宫向查理道贺。而查理却禁止举行公开的庆祝活动，只允许为死者举办祈祷和感恩上帝的游行。他认为胜利是属于上帝的，而他战胜的只是另一个基督徒，不是异教徒，如若被俘的是奥斯曼苏丹，那会让查理感到无上荣耀。
查理谦虚地告诉英格兰大使，胜利并非因为他有什么本事，而完全是蒙神恩宠。尤其是当查理意识到战争的胜利日正好是他25岁的生日时，更加确信了这一切都来自于天意，自己是受到上帝的眷顾。查理坚信自己能够为基督教世界带来和平的希望，愿意赦免他的敌人，并再给他一次机会。当然，这种机会是要付出代价的，更别说这次抓到的是欧洲最大的一张“王”牌。查理不仅可以从弗朗索瓦一世这只“高卢鸡”身上拔下羽毛，也能用他来对付教宗和威尼斯的背叛。大首相墨丘里诺建议查理不要和弗朗索瓦一世直接谈判，而是和摄政法兰西的露易丝谈判。查理听取了建议，遣使前去面见露易丝，并带去了他的要求。
查理要求露易丝必须立即以弗朗索瓦一世的名义，宣布归还原本属于勃艮第公国、在“大胆”查理去世后被法兰西所占领的阿图瓦、勃艮第、佛兰德斯等地，并让米兰、那不勒斯的法军即刻投降；此外，还必须放弃对海尔德公国等反叛帝国势力的所有支持，原谅波旁公爵，并将普罗旺斯这块原本属于帝国的采邑赐予夏尔三世；还要帮助劝说教宗召开大公会议以改革教会。同时，查理写信给兰诺伊的查理，让他另外做好准备，如果法兰西拒绝这些条件，就随时准备动用武力，迫使他们屈服，届时查理将率领一支军队出兵朗格多克，兰诺伊的查理和波旁公爵则率军进攻王太子领地多菲内或者普罗旺斯，两军计划在阿维尼翁会师。
弗朗索瓦一世先是被押送到了帕维亚附近的皮齐盖托内的城堡中关押。在此地，弗朗索瓦一世给母亲露易丝写了一封信，信中说：“除了荣誉和生命之外，一切都没了。”露易丝得知儿子被俘后就立即集结部队，抵御了英格兰的入侵，同时还向奥斯曼派遣了使团，请求援助。第一次派出的使团没能完成任务，露易丝于当年12月再次派出的使团成功到达了伊斯坦布尔，将求助信递交到奥斯曼帝国苏莱曼大帝的手中。“百合花与新月”即将开始一场长达数百年的结盟。
查理所认为的“正义且合理”的请求被送到露易丝手中，露易丝告诉皇帝特使说，查理的请求“过分且离谱”，并扬言即便儿子成了囚徒，做母亲的她也准备好了保卫王国。查理还送了一份副本给被囚禁的弗朗索瓦一世，弗朗索瓦表示愿意满足查理的所有要求，但有个条件：查理要将姐姐埃莉诺嫁给他，他们的儿子将统治勃艮第和米兰。弗朗索瓦还提出，将查理以前的婚约对象、路易十二留下的女儿蕾妮许配给夏尔三世，他愿意将此前剥夺的波旁爵位和领地归还给夏尔三世。弗朗索瓦一世之所以这么做，旨在分化查理和夏尔三世的联盟（查理原本将姐姐埃莉诺许配给了夏尔三世），同时也能避免自己被押送到那不勒斯。
被关押的弗朗索瓦一世并未感到沮丧，因为他相信，如果能够与查理见面，他就将重获自由。因此，他反而敦促兰诺伊的查理尽快把自己送到西班牙。随后弗朗索瓦一世被带到热那亚，兰诺伊的查理打算遵照查理的命令，从这里用船将弗朗索瓦一世送至那不勒斯关押。不过在中途他改变了主意，直接将弗朗索瓦一世押解回了西班牙。6月12日，弗朗索瓦一世被押解到巴塞罗那，随后又被带到瓦伦西亚关押。不久之后，查理又将弗朗索瓦一世从瓦伦西亚转移到马德里皇宫中关押，并安排人进行密切监视。但他始终拒绝与弗朗索瓦一世见面，除非弗朗索瓦一世能够说服母亲接受他提出的所有要求，因为此时露易丝仅愿意交出勃艮第，而查理又没有足够的军费采取军事手段来迫使其就范。
弗朗索瓦一世称法兰西律法禁止他交出王室所有的土地，而且即便是他同意，也需要得到法兰西高等法院的批准。随后，弗朗索瓦一世又试图勾引查理的姐姐埃莉诺，给她写了情书，但埃莉诺礼貌地回复说，在婚姻问题上她听从弟弟的安排。万般无奈之下，弗朗索瓦一世只能靠生病来迫使查理来见他了。
9月，弗朗索瓦一世患上了重病。查理的宫廷医生敦促查理尽快前去看望。那时候查理正在塞哥维亚狩猎，医生警告说如果不抓紧时间的话，就看不到活着的弗朗索瓦一世了。查理仅用两个半小时就从50公里开外的塞哥维亚赶回了马德里，大步奔向昏迷在病床上的弗朗索瓦一世。
两个死对头就这样第一次见面了。弗朗索瓦一世紧紧抱着查理，查理则告诉他，“我最需要的是您的健康，并尽可能让您的身体康复”。随后，两人又手拉着手单独相谈了一个小时左右。不久之后，弗朗索瓦一世的病就好了。到了1526年初，查理面临着教宗和威尼斯方面的压力，希望尽快与法兰西达成和解。最终，弗朗索瓦一世只能放弃勃艮第以换取自由，条件是他本人被释放后要说服高等法院，还必须迎娶埃莉诺。最初查理不愿放弃这桩与波旁公爵的婚约，但为了勃艮第也只能如此了。1月14日，弗朗索瓦一世和查理签署了《马德里条约》，法兰西放弃所有的意大利领地，并将佛兰德斯和阿图瓦等勃艮第领地交还查理，同意将弗朗索瓦一世的两个儿子留在西班牙作为人质，同时，查理将姐姐埃莉诺嫁给弗朗索瓦一世。另外，弗朗索瓦一世也同意说服恩里克二世放弃下纳瓦拉的王位并支持查理。此前不久，在帕维亚战场上一同被俘的恩里克二世从马德里的监狱里逃脱，回到下纳瓦拉继续与查理战斗。查理派兵占据了下纳瓦拉靠近比利牛斯山附近的地方，但没能抓住恩克里二世。
条约签订后，弗朗索瓦一世于3月6日被释放，并在兰诺伊的查理的护送下前往法国边境。12天之后，弗朗索瓦一世回到了法兰西，而同时露易丝则将弗朗索瓦一世的两个儿子送到西班牙，交给了查理当人质。另一方面，在沃尔西的调解下，英法也达成了和约。
虽然帕维亚战争中失败的一方是弗朗索瓦一世，取得胜利的查理也如愿获得了勃艮第旧地，但查理的处境并不怎么好，他已经没有足够的资金来支付在意大利驻军的费用了。所以在囚禁弗朗索瓦一世的同时，查理也放弃了和亨利八世的女儿玛丽的婚约，转而向葡萄牙求亲。葡萄牙国王若昂三世已经答应将姐姐嫁给查理，并愿付出90万金币作为嫁妆。
和弗朗索瓦一世签完约后，查理终于可以去见一见等候已久的新娘了。
