面对土耳其人和海上行劫者，基督教世界在边境遍筑防御工事，把自己隐藏在工程师的技术和挖土工人的劳作成果的后面。
——布罗代尔：《地中海与菲利普二世时代的地中海世界》
1521年，苏莱曼一世在占领了匈牙利的门户贝尔格莱德之后，便将目光转到了长期困扰帝国的基督教海盗身上，这些海盗盘踞在爱琴海的罗德岛上。塞利姆一世正是在前往攻打罗德岛的途中逝世，苏莱曼一世决定完成父亲的遗志。
夺取罗德岛
地中海东侧靠近叙利亚和埃及的海上，有一个基督教世界的重要前哨，是阻碍奥斯曼扩张的眼中钉之一，这就是耶路撒冷医院骑士团所驻守的罗德岛。如同其名称所示，医院骑士团最初只是为了照料由西方世界与耶路撒冷往返途中的伤患和朝圣者们而成立的。后来在朝圣者的捐助下，骑士团迅速发展，并于成立14年后被罗马教廷承认为独立修会，赐予经济和政治特权，无需缴纳什一税，也无需接受任何国王的领导，只听从教宗的节制。
医院骑士团从慈善组织演变为军事组织，以保护往来的朝圣者，最后成为耶路撒冷王国的主要军事力量。耶路撒冷被占领后，骑士团于1291年前往塞浦路斯。1309年，骑士团从拜占庭手中夺取了罗德岛及周边岛屿，才拥有了自己单独的领地。在奥斯曼帝国扩张到色雷斯、巴尔干半岛并攻占了君士坦丁堡之后，医院骑士团的罗德岛一直是奥斯曼帝国庞大疆域里的一座孤岛，坚持反抗土耳其人。一直以来，他们阻碍着伊斯坦布尔和亚历山大港之间的贸易路线，并时常拦截奥斯曼帝国的补给船只，阻拦前往麦加的朝觐者。在奥斯曼帝国看来，医院骑士团就是一群基督教海盗。
苏莱曼一世继承苏丹之位后，意识到想要在东地中海建立霸权，就必须拔掉罗德岛这个眼中钉。1522年，苏莱曼一世亲率10万（也有说是20万）军队、400艘战舰将罗德岛包围得水泄不通。
岛上的骑士团守军只有7000人，由刚刚上任的大团长菲利普·维里埃担任指挥。骑士团加强了罗德岛的防御力量，并在各处设置了火炮。6月26日，先是400艘战舰到达罗德岛外海，一个月后，苏莱曼一世率领大军抵达。土耳其军队封锁了罗德岛港口，并用火炮持续轰击堡垒侧墙，同时依旧采取惯用的挖掘隧道、埋置火药的方法，试图破坏罗德岛的城墙。经过五个星期的轰炸和火药爆破，将堡垒一侧的城墙终于轰塌，填满了护城河。土耳其士兵立即利用这一缺口发起冲锋，然而在骑士团的英勇抵抗下，多次进攻都被成功击退。次日，规模两倍于前的土耳其士兵再次发起强攻，但仍未能成功突破骑士团的防守。
到了9月24日，海军大将穆斯塔法帕夏下令总攻，集中攻击其中几个堡垒。经过一天的激战，最终仍未能取得任何战果。苏莱曼一世一怒之下要斩杀这位海军大将的女儿以示警告，在其他人的劝说下才强压住怒火，仅将其免职关押，并由哈因·艾哈迈德帕夏接任指挥。
土耳其人集中全力，再次使用埋置火药的方式炸毁城墙，并用火炮持续轰击。直到11月底，土耳其军的进攻仍然被骑士团所挫败。此时已经入冬，冬季的地中海天气变得反复无常，双方士兵也都筋疲力尽，士气低落。苏莱曼一世已无法彻底攻陷该岛，而骑士团也无望于援军。迫于岛上其他平民的压力，双方进行和谈。苏莱曼一世提出保证，如果骑士团投降，他将提供充足的食物，并送他们安全出岛离开，如果拒不投降，那么他也只能继续进攻，强行占领该岛。骑士团要么战死，要么成为奴隶。
双方休战的三日内，岛上居民提出了更多的要求，让苏莱曼一世进一步保证他们的安全。此举惹怒了苏丹，他即刻下令继续轰击，直到17日一处堡垒彻底坍塌。大部分护墙被摧毁后，留给罗德岛的只有投降一条路了。到了20日，镇民要求团长重新休战。两天后，镇上军民接受了苏莱曼一世的条件，并要求骑士团在12天内离开罗德岛，离开时可以携带武器、贵重物品和宗教物品，岛民在停战后三年内的任意时间随时可以离开，岛上的教堂不会遭到亵渎或者改建为清真寺。同时苏莱曼一世还免除了留在岛上的居民五年的税收和兵役，这是他从未提出过的极为慷慨的投降条款。
1523年新年的第一天，骑士团成员举着自己的旗帜，身穿战甲，登上了苏莱曼一世为他们提供的50艘船，和数千名平民一起离开了罗德岛。从此，自伊斯坦布尔到地中海东岸的黎凡特，以及到北非开罗之间的海上交通再无阻碍，奥斯曼帝国的东地中海控制权才算是稳固了。
医院骑士团坚守罗德岛六个月，苏莱曼一世的军队损失了5万多人。虽然这场战争最后以医院骑士团的失败告终，但他们在穆斯林世界和基督教世界都获得了至高无上的尊重，教宗哈德良六世称他们为“信仰的捍卫者”。骑士团撤出罗德岛后，先来到了威尼斯人控制下的克里特岛，又在随后的七年中四处迁徙，从墨西拿到维泰博，再到尼斯等地。直到1530年，在克雷芒七世和查理的命令下，罗德岛医院骑士团才来到了马耳他和北非港口的黎波里驻守，从此成了马耳他骑士团。骑士团每年向查理的西西里王国象征性缴纳一个鹰币作为租金，而查理则获取了一支据守东西地中海咽喉之地的优秀军队。
罗德岛的小小胜利自然不能满足苏莱曼一世的胃口，他想要的是在地中海建立起真正的霸权，在海上与神圣罗马帝国的查理争锋，因此必须组建起一支更为庞大的海军。维也纳围城战失利后，苏莱曼大帝才想起了在西地中海长期与基督教世界敌对、曾经效力于父亲塞利姆一世的海盗头子：红胡子巴巴罗萨。
红胡子海盗
当埃及的法蒂玛王朝被奥斯曼灭亡后，北非的巴巴利海岸就落入诸多小部落酋长的手中，地中海南岸的各个港口则成了海盗的基地。另外，西班牙的天主教双王驱逐了西班牙的穆斯林，而后他们便纷纷逃往北非，这些逃亡者很多加入了海盗的队伍。
“红胡子”巴巴罗萨家中共有兄弟四人：大哥叫做伊沙克，和他的三个兄弟不同，他继承了父亲的衣钵做了陶工；老二叫阿鲁奇；老三叫赫兹尔·雷斯，也就是后人所知的巴巴罗萨·海雷丁（海雷丁并非其原名，而是由苏莱曼一世所赐，意为“信任的美德”）；四弟叫伊利亚斯。后面的三兄弟就是大名鼎鼎的地中海海盗“巴巴罗萨”，其中海雷丁最为著名。
四兄弟出生于马格里布地区的米蒂利亚岛（今莱斯博斯岛），其父亲是希腊出生的土耳其近卫军，退役后做陶工谋生，后来娶了一位希腊牧师的遗孀。近卫军都来自于基督徒奴隶，所以兄弟三人实际上并非土耳其人，也不是阿拉伯人或柏柏尔人，而是日耳曼人的后裔。
排行老二的阿鲁奇年轻时参加过罗德岛战争，并在此次远征中被骑士团俘虏，被迫在船上服苦役。之后有人将他赎了出来，他很快就被君士坦丁堡商人任命为一艘私掠船的船长，为埃及的马穆鲁克统治者服务。私掠与海盗稍有不同，私掠是有官方执照许可的抢劫活动，有通用的规则，并不滥杀无辜而是谋取赎金。被英格兰女王伊丽莎白一世授予爵士的弗兰克·德雷克和约翰·霍金斯就是私掠船长，他们获得了英格兰政府的批准，可以对西班牙的美洲运输船进行劫掠。
16世纪初，巴巴罗萨兄弟各驾一艘大帆船来到突尼斯，请求突尼斯苏丹租借拉古莱特港口供他们使用，并以三分之一的战利品作为对苏丹的回报。1504年，他们在第勒尼安海和利古里亚海之间，也就是意大利和科西嘉之间的厄尔巴岛海峡发了第一笔财，截获了热那亚的大帆船，里面满载着送给罗马教宗的珍贵货物。
随后的几年里，他们又俘获了西班牙的几艘舰船，引起了红衣主教西斯内罗斯的愤怒，他派遣一支由90艘舰船组成的西班牙舰队，满载着1.1万名全副武装的西班牙士兵，前来抓捕巴巴罗萨兄弟。随后西班牙仅以30人牺牲的代价占领了阿尔及利亚的奥兰，杀害了城中4000名居民，并带回了5000名俘虏和价值50万杜卡特的战利品。1510年，贝贾亚、的黎波里也被西班牙占领，此时巴巴罗萨兄弟被迫迁移至杰尔巴岛，并以此为根据地。
1512年，贝贾亚的流亡统治者向巴巴罗萨兄弟求助，希望他们能帮忙赶走西班牙人，收复贝贾亚。巴巴罗萨兄弟答应了他们的请求，率领部队向贝贾亚发起了持续一周的进攻。就在西班牙部队快支撑不住的时候，阿鲁奇左臂被打伤，他们的舰队只得返回，在归途中还俘获了热那亚的一艘大帆船。这种手法此后成了巴巴罗萨常见的作战方式。
热那亚人也开始了复仇行动。他们派出一支由12艘大帆船组成的舰队开往突尼斯，洗劫了拉古莱特堡垒并俘获了一半的海盗船。阿鲁奇养好伤后，就着手展开更大规模的劫掠。1514年他们夺取了阿尔及利亚的另一座城市吉杰利，随后受阿尔及尔居民邀请前往阿尔及尔。到达阿尔及尔之后，当地居民请求他进攻岩石岛的西班牙驻军，然而阿鲁奇拒绝了阿尔及尔人，反而接管了阿尔及尔，自立为该地的苏丹。此后兄弟二人开始在阿尔及尔聚集力量，准备攻击西班牙的入侵者。巴巴罗萨兄弟的地盘一度扩张到特莱姆森，不料却被西班牙军队联合当地的贝都因人包围。阿鲁奇在这场战役中被西班牙军队抓住并处死，此时巴巴罗萨兄弟三人就只剩下海雷丁。海雷丁知道阿尔及尔难以守住，便开始与伊斯坦布尔苏丹塞利姆一世联系，并表达了对苏丹的忠诚。塞利姆一世支持了海雷丁，从此之后巴巴罗萨才真正飞黄腾达起来，开始名正言顺地控制西地中海及马格里布地区。
巴巴罗萨向苏丹称臣，并将满满一船的贵重礼物送给伊斯坦布尔的苏丹塞利姆一世，因此获得了阿尔及利亚的贝勒贝伊（即总督）头衔。苏丹还给巴巴罗萨送去武器和战士，允许他征募军队，从此巴巴罗萨誓死效忠于奥斯曼帝国。自1518年起，巴巴罗萨便与内陆的阿拉伯部落结盟，加强了海岸地区的守备力量，并与塞利姆一世控制下的埃及和叙利亚地区进行联系。次年，塞利姆一世又派遣了一支2000人的军队，带着火炮支援巴巴罗萨，还允许巴巴罗萨从帝国东部招募士兵。
在苏丹的大力援助之下，巴巴罗萨虽然撤出了阿尔及尔，却攻下了阿尔及利亚东北部的阿纳巴和君士坦丁。1525年，巴巴罗萨重新夺回了之前属于他的阿尔及尔，并报复性地将敌人全部处死。四年之后，他终于回应了阿尔及尔民众的要求，打下了岩石岛。占领岩石岛之后，巴巴罗萨清除了岛屿周边的石礁，还修建了堤道，将此地扩建为自己的根据地。
到了苏莱曼大帝时期，陆上的失利让他想起地中海上长期忠于奥斯曼帝国的巴巴罗萨。苏莱曼一世执政初期由陆路进攻欧洲，考验土耳其军队的长距离补给和攻击要塞的能力，而两次围攻维也纳的失败，极大地凸显了奥斯曼帝国的弱点。与欧洲采取以守为攻的军事作战方式完全不同，奥斯曼帝国的军事思想是以攻为守，帝国庞大的疆域内，较少有欧洲那样坚固的城堡，无法凭城据守。而欧洲自中世纪以来，城堡的建造技术已经达到了炉火纯青的地步，即便是出现了火炮这一攻城利器，欧洲的城堡也可以通过改变造型与设计，有效地抵御火炮的攻击。
在对比了基督教世界和穆斯林世界两种不同的“防御心理学”后，布罗代尔总结道：“基督教世界面对穆斯林世界，处处设防自卫，此一普遍性的景象是个重大标志，也是个重要标志。穆斯林世界宁肯使用大量骑兵打进攻战，也不采取这样的防御措施。”
面对欧洲城堡的严防死守，苏莱曼一世在进攻维也纳和匈牙利失利之后，便改变了军事行动的重心，决定从海上向欧洲发起进攻。此时，被称为“基督教海洋”的西地中海被西班牙人和热那亚人所把持，而东地中海基本上由奥斯曼苏丹掌控。效忠西班牙-神圣罗马帝国的热那亚军舰从西地中海进入东地中海，夺取了土耳其控制下的爱琴海岛屿科伦。虽然苏莱曼一世派了一支大军试图夺回科伦，但未能如愿。
这次失败才让苏莱曼一世顿然醒悟，如果无法从陆上进入中欧，海上会时刻面临着来自基督教世界神圣罗马帝国的威胁，此时必须要加强海备力量了。苏莱曼一世随后派遣使臣前往北非联系巴巴罗萨，召其立即前往伊斯坦布尔。接到苏丹传唤的巴巴罗萨立刻召集了40艘舰船，将这些船装饰得富丽堂皇，大张旗鼓地进入了伊斯坦布尔。巴巴罗萨为苏莱曼一世带来了大量的黄金、珠宝和非洲野兽等礼物，还有抓来的众多基督徒女奴。
虽然此时巴巴罗萨已经55岁，但精力异常旺盛。苏莱曼一世重重赏赐了巴巴罗萨，任命他为卡普丹帕夏，即海军总司令，负责帝国造船厂的舰船建造。拥有多年海上作战经验的巴巴罗萨改进了奥斯曼的造船工艺，经过一个冬天的努力，总共建造了70艘桨帆船，使用1200名抓来的基督徒奴隶充当划桨手。舰队试炼的第一个目标就是夺取突尼斯。
1534年，就在苏莱曼一世率领大军前往波斯不久，海军总司令巴巴罗萨率领着他为奥斯曼帝国打造的新舰队，穿过达达尼尔海峡，驶入了爱琴海。此时爱琴海的大部分岛屿在奥斯曼的盟友威尼斯人控制中，因此舰队很顺利地驶入了意大利的亚得里亚海，穿过了西西里的墨西拿海峡，朝突尼斯出发。
突尼斯海战
突尼斯是控制东西地中海的重要战略之地，位于北非马格里布地区伸出的半岛上。巴巴罗萨一路沿着意大利海岸进行突袭，取得了一些战果，于1534年8月16日到达突尼斯。此时的突尼斯在西班牙扶植下，由哈夫斯王朝统治，当时哈夫斯王朝正处于内讧中，给巴巴罗萨提供了大好机会。巴巴罗萨承诺帮助被流放在外的王子复辟而得以在拉古莱特城堡登陆，这也是巴巴罗萨当海盗时经常驻停的港口。巴巴罗萨在马格里布地区的名声让亲西班牙的摄政王穆莱·哈桑闻风丧胆，直接弃城而逃。巴巴罗萨立即控制了这里，并在此建立海军基地，作为对西地中海发动进一步攻击的据点。他的下一个目标便是马耳他和西西里。
突尼斯失守，让查理立即意识到西西里已经岌岌可危，而西西里一旦不保，就意味着那不勒斯、科西嘉和巴塞罗那等地将直接受到威胁。这时另一个消息也让查理感到担忧。1534年9月，教宗克雷芒七世死了，虽然在意大利的战争中克雷芒七世常常站在弗朗索瓦一世一边，但在反对异教徒方面，克雷芒七世对自己的支持是坚决的。之后当选的教宗是保罗三世，曾在博洛尼亚为查理加冕时涂过油，查理尚且不知新教宗是否支持弗朗索瓦一世对米兰和热那亚的主张。不过好消息是，保罗三世保留了前任教宗签订的所有协议，也积极支持查理向非洲发动十字军新征。
在听说苏莱曼一世发起了对波斯的战争之后，保罗三世立即宣布，此时正是皇帝远征非洲的大好时机，并敦促查理不要错过此等良机。但查理的大臣们对此有所顾虑，最主要的担心还是弗朗索瓦一世是否会趁此机会再次夺取米兰，如果查理在此次战役中被俘或者战死，年轻的菲利普王子将如何管理他留下的帝国？思考再三，查理于1534年2月28日留下了一封新遗嘱，便决定亲征突尼斯，随后离开再度怀孕的伊莎贝拉启程。
皇帝亲征突尼斯的举动，重新激起了基督教世界对于十字军的热情。葡萄牙国王若昂三世自愿派出20艘舰船加入其中，其中包括一艘可以容纳2000人的大加莱船，取名“施洗者圣若昂”号。这艘装备了366门加农炮的大船是当时世界上最大的船只，以其绰号“燃烧者”闻名。
查理派了一名热那亚使者前往突尼斯，第一个计划是联系穆莱·哈桑，让其组织力量，里应外合对付巴巴罗萨。第二个计划是争取巴巴罗萨的效忠。如果巴巴罗萨未能被说服，那么开启第三个计划，将其暗杀。而查理的第二个计划未能成功，使者反而被斩杀。闻讯之后的查理立即将意大利、西班牙各个港口的舰队集合在一起，由74艘桨帆船和400艘帆船，加上3万名来自西班牙、德意志和意大利士兵，组成了一支庞大的远征舰队，由热那亚海军统帅亚德里安·多利亚率领出征突尼斯。这支庞大的舰队共花费了查理100万杜卡特，与匈牙利战场上的耗资相当。不过查理刚获得了探险家皮萨罗从南美洲运回来的200万杜卡特金币，因此此时并不缺钱。
1535年5月底，查理撇下伊莎贝拉前往巴塞罗那，并从这里带领西班牙和葡萄牙舰队起航，在撒丁岛与其余舰队会合后，于6月13日向南驶向突尼斯。次日，查理的大军就已抵达突尼斯近海，在热那亚舰队的保护下，圣若昂号先以强大的炮火摧毁了海港入口处的锁链，随后便向拉古莱特城堡开火。经过24天的激战，查理的舰队炸开了拉古莱特城堡，进入内湖，俘获了巴巴罗萨的大部分舰队。在一场干净利落的围歼战之后，舰队继续向突尼斯城进发。此时的巴巴罗萨只得退回突尼斯城内，重新组织军队迎战。不料城中却出现内乱，一名医院骑士团的骑士指挥城内的1.2万名基督徒俘虏夺取了军械库。内部的叛乱也让柏柏尔人拒绝协助土耳其人作战。于是，查理的军队仅遭遇微弱的抵抗，很快就夺取了突尼斯城。之后西班牙人不断加固突尼斯的防卫，使城堡更加坚固，直到40年后，奥斯曼才有能力重新夺回此地。
巴巴罗萨为自己留好了后路。他早已命人将15艘体积较大、装备精良的舰船停靠在突尼斯与后方基地阿尔及尔之间的博恩港，溃败之后，便带着几千名土耳其士兵乘船逃离了。可惜查理此时并未乘胜追击，如果继续追赶，肯定能够一举歼灭巴巴罗萨，也就不会有在随后近30年里横行地中海的海盗王巴巴罗萨了。
查理亲率军队进入突尼斯城后，依照传统让军队掳掠三天。查理帮助哈桑重新恢复了王位，并留下一支军队驻守拉古莱特城堡，随后就离开了突尼斯，将营地迁至另一座海港城市拉迪斯。此次战役后，西班牙人在废墟中发现了印有法兰西王室象征的百合花饰样的物品，坐实了法兰西和奥斯曼之间的联盟关系。
远征突尼斯的成功也让查理在西地中海的实力得以恢复。依靠意大利南部的那不勒斯、西西里岛加上西班牙本土和在北非的据点，查理牢牢地控制住了这里。不过他无力触及东地中海，那里依旧是威尼斯和奥斯曼的天下。
突尼斯局势稳定后，查理便动身前往意大利，派多利亚向西去搜捕巴巴罗萨。然而，巴巴罗萨并未回到阿尔及尔，而是在博恩立即组织补给和充实舰队，然后迅速前往西班牙近海的巴利阿里群岛进行报复。他们的船只桅杆上挂着西班牙和意大利的旗帜，让人以为是查理的舰队凯旋，守军被打了个措手不及。俘获了一艘葡萄牙商船后，巴巴罗萨又登陆梅诺卡洗劫了马洪港，抓了数千名基督徒，烧毁了海港的防御设施，这才带着洗劫的财物回到阿尔及尔。一年后巴巴罗萨被召回伊斯坦布尔，或许是征服巴格达的胜利，或许是巴巴罗萨用他的脸蹭了君主的马镫，才未让苏莱曼一世发怒，反而命令巴巴罗萨去建造一支200艘船的舰队，为进攻意大利做准备。
比起维也纳战场，这场压倒性的胜利更值得纪念，况且还是皇帝本人亲自参与指挥。获胜的查理海军沿着巴巴罗萨来的方向进发。舰队总司令多利亚开始进入墨西拿海峡，俘获了十艘土耳其商船后，向东驶过伊奥尼亚海，在帕克西岛附近再次击败了苏莱曼一世的舰队。这让苏莱曼一世大为光火，他决定寻找基督教世界的盟友，一同展开反击。
