马已备好，刀已出鞘。
——苏莱曼大帝
“远交近攻”适用于中国的战国时代，也适用于四分五裂的欧洲，与敌人的敌人成为朋友，这个结盟策略不分信仰和地域，古今中外皆适用。
查理和弗朗索瓦一世的意大利战争进行得如火如荼时，在奥地利和匈牙利，他与苏莱曼一世也同样打得不可开交。因此，对于法兰西和奥斯曼来说，结盟对付共同的敌人查理，就是自然而然的事情了。只是他们当初都没想到，这样跨越宗教的同盟，竟能够断断续续地维持三个多世纪之久，直到拿破仑时期法国转而与俄罗斯合作，才宣告终结。
远交近攻
早年路易十一时代，法兰西就与奥斯曼土耳其暗通款曲。1483年，奥斯曼帝国苏丹巴耶济德二世同父异母的弟弟杰姆被囚禁于法兰西的布尔加讷夫，巴耶济德二世派遣使者前来与路易十一会谈，以确保杰姆被长期囚禁。路易十一拒绝接见苏丹的特使，但接受了使者送来的金钱和基督圣物，将杰姆长囚此地。
路易十二于1500年在开罗与埃及马穆鲁克王朝签订了《屈从奥斯曼帝国条款》。这份文件不同于以往基于双方平等地位而签订的条约，而是奥斯曼帝国给予进入帝国境内的基督徒商人颁发的一份许可，可以免于被起诉、征税、征兵和搜查住所等。这种特权是为了鼓励奥斯曼帝国与西方世界进行商业往来，热那亚人在君士坦丁堡被征服的同一年获得了第一份特权，后来这也成为奥斯曼帝国颁发给西方基督教世界的一种标准文件。此后威尼斯、法兰西、英格兰、尼德兰、奥地利等在不同年份先后获得了此项特权。直到20世纪，土耳其和埃及才废除了这种落后的特权形式，代以当今国家之间平等的贸易方式。西欧国家中，先是法兰西通过马穆鲁克王朝获得了此项特权，在塞利姆一世征服埃及之后，奥斯曼帝国继续将这项特权颁给法兰西。这也是法兰西能够参与地中海贸易，使葡萄牙人开辟的新航线获利甚微的原因之一。
弗朗索瓦一世在帕维亚战役中被查理俘虏，因此只能暗中与哈布斯堡另一边的对手、基督教世界的敌人——奥斯曼帝国的苏莱曼一世结盟了。在和异教徒结盟之前，法兰西曾在欧洲各地寻找盟友，尤其是神圣罗马帝国背后的东欧国家。1524年弗朗索瓦一世就和波兰王国的齐格蒙特一世签订了合约，合约中以双方儿女的双重婚约作为合约执行的保证，弗朗索瓦一世占领米兰后获得了波兰国王的支持。然而，仅仅一年后，帕维亚战役的失败便宣告两国同盟的破裂。
弗朗索瓦一世之后将目光转向了匈牙利。当时面临着斐迪南对匈牙利王位的竞争的亚诺什一世，与法王在1528年结成同盟。此时亚诺什一世在匈牙利的统治已非常脆弱，但通过亚诺什一世作为桥梁，法兰西终于和奥斯曼搭上了线，以共同对抗哈布斯堡帝国。不过，波兰与匈牙利并未给弗朗索瓦一世对抗查理带来多少帮助，奥斯曼帝国苏丹苏莱曼一世才是他最为可靠的盟友。弗朗索瓦一世被囚期间，其母露易丝两次派人向苏莱曼一世求助。第二次苏莱曼一世终于收到来信并予以答复，虽然言语中带着莫大的自负，但对于已经一败涂地的弗朗索瓦一世来说，承认一个异教徒为恺撒，并不比在查理膝下苟活更加耻辱。1526年2月，在苏莱曼一世写给弗朗索瓦一世的信中，光是自己的头衔就占据了大部分篇幅，而最重要的一句就是表示愿意与法国结盟，“马已备好，刀已出鞘”。弗朗索瓦一世就这样和苏莱曼结下了被基督教世界称为“亵渎神明的百合花和新月同盟”。虽然是秘密结盟，但终究还是会被人发现，尤其是当苏丹的舰队恣意地开进马赛港口的时候。
有了法王的求助，奥斯曼帝国终于可以光明正大地插手欧洲的政治了，1526年苏莱曼一世进攻匈牙利，就是应这个盟友的请求出兵的。苏莱曼一世一直试图在欧洲局势中扮演重要的角色，对此感到很得意。“在16世纪，苏莱曼扮演了平衡欧洲局势的角色，而这一角色无论是在军事上还是在外交上，都提高了奥斯曼帝国的实力和威信。”此后，苏莱曼一世多次资助弗朗索瓦一世，1533年为其提供了10万杜卡特的援助，帮助他联合英格兰和德意志新教王子一同反对查理。1535年，为了再次发起挑战查理的意大利战争，弗朗索瓦一世又向苏莱曼一世索要了100万杜卡特的资助。弗朗索瓦一世曾向威尼斯的使者说，奥斯曼帝国是唯一能够让欧洲诸国在哈布斯堡皇帝威胁下存活下来的外部力量。殊不知，正是他自己的野心和孤傲才造就了动荡不安的欧洲局势。
查理握有一些弗朗索瓦一世与苏丹结盟的证据，对弗朗索瓦一世亲异教徒的态度加以指责。但弗朗索瓦一世此时公开许诺要加入十字军圣战，虽然这种许诺如同当年他竞选皇帝之时向德意志选帝侯作出的承诺一样虚伪。查理对此也并不是没有办法，既然法兰西能够与奥斯曼结盟，奥斯曼的背后也有长期与之为敌的波斯。1516年，已经宣称继承西班牙王位但尚未正式加冕的查理，派遣一位使节前往波斯，希望与伊斯玛仪一世合作共同对付奥斯曼土耳其。但伊斯玛仪一世的回信并未保存下来，回信的具体内容如今不得而知。到了1524年，查理的军队正与弗朗索瓦一世在意大利战场上相互搏杀一决胜负。同年夏天，查理接到了伊斯玛仪一世用拉丁语写就的信件，伊斯玛仪一世在信中表示，他对基督教世界各个王国之间不是联合起来共同御敌而是相互争斗表示惊讶，并敦促查理将其军队转向攻击土耳其人。
当查理收到伊斯玛仪一世这封信的时候，伊斯玛仪一世已逝世，哈布斯堡-波斯同盟还没有形成便搁浅了。1529年，得知苏莱曼一世进军维也纳后，查理在托莱多急忙向伊斯玛仪一世写信求援并派使者前往波斯，希望波斯能够发起军事行动来分散奥斯曼的注意。当然，查理并不知道伊斯玛仪一世已于五年前过世，此时是塔赫马斯普担任萨非王朝的沙阿（即国王）。
塔赫马斯普一世很快就回应了查理，两国再次结盟，双方计划在两条战线上共同向奥斯曼帝国发起进攻。从此开始，查理便与波斯萨非王朝保持长久的联系，结成了哈布斯堡-波斯同盟（也叫哈布斯堡-萨非同盟）。一旦奥斯曼进攻匈牙利，波斯就会袭击奥斯曼的后方；一旦奥斯曼进攻波斯，查理便会发起对奥斯曼的攻击，突尼斯海战就是这一配合最好的例证。这样的合作策略几乎是欧洲以后各种战争结盟的模板。
相比来说，法兰西-奥斯曼的同盟可以通过地中海互相派遣使者进行沟通，虽然比较危险，但也不失便利，这也是这个同盟能维持300年的关键，而哈布斯堡-波斯同盟间的联系则因路途遥远而时断时续。但总体来说，一旦奥斯曼进入欧洲，萨非王朝总会袭扰其后方，迫使奥斯曼帝国回头解决背后的问题。
法兰西-奥斯曼同盟、哈布斯堡-波斯同盟让查理和弗朗索瓦一世的争端似乎又回到了起点上。他们将亚洲的这两个国家也卷入欧洲的战争中，西亚地区自此与欧洲的政治格局变化再也无法分割了。奥斯曼和波斯之间的战争，弗朗索瓦一世和查理的战争，每次都将彼此的国力消耗殆尽。法兰西火炮部队和军事将领加入奥斯曼帝国军队中，促进了欧亚之间军事战略和武器的相互交流。
凯旋罗马
突尼斯之战获胜后，查理的舰队于8月21日到达了西西里。在此后的八个月中，从西西里到卡拉布里亚、那不勒斯再到罗马，查理沿着意大利第勒尼安海一路北上。沿途的各个城市举办了一场场规模宏大的胜利游行，凯旋的查理被宣传为基督教十字军战士式的英雄。
当时的意大利，到处是奉行马基雅维利主义的地区领主。与查理在西班牙所获得的巨大支持不同，很多意大利地区领主更倾向于支持法兰西，但查理仍然受到了如同迎接英雄般的欢迎。在查理一行沿途到达的每个城镇，当地要员和贵族都在城外恭候查理的到来，并向他提供象征臣服的城门钥匙以及贵重的礼物。作为回报，查理也确认了当地领主的权力。此行也让查理得到总计25万杜卡特的税收。查理还访问了一些著名的宗教圣地，使他前往罗马的行程更像是朝圣之旅。皇帝骑在由金银装饰的戎马上，走过一座又一座装饰着赞颂其战绩图样的凯旋门，在这些图像艺术中，人民把查理比做希腊神话中的伊阿宋、古罗马的西庇阿和奥古斯都，以及《圣经》中的基甸和大卫王。沿途的庆典仪式上有军事表演、骑马比赛，还有再现西庇阿打败汉尼拔和摧毁迦太基的戏剧，沿途的每个城市都竖起了查理的雕像或半胸像。从西西里的巴勒莫到墨西拿，人们用《圣经·诗篇》中的“从日出到日落”致敬查理，这句话后来演变为查理帝国的格言“在朕的土地上，太阳永不落下”。
1535年底，在那不勒斯度过冬季之后，查理于次年3月启程前往罗马。教宗保罗三世为皇帝的到来做好了充分准备。此次查理依旧带领着5000名士兵和400名骑士，这还不包括一路从西西里和那不勒斯跟随而来的贵族们。教宗将自己一半的宫殿腾了出来，布置了3000个床位，还将进入罗马的道路沿途的两百多座房子和几座教堂夷为平地，以便查理带领的队伍能够顺利通过。直到复活节，查理的队伍才浩浩荡荡地进入了罗马。他们从斗兽场旁的君士坦丁凯旋门穿过，又穿过提图斯凯旋门，再经过塞普蒂米乌斯·塞维鲁凯旋门，到达鲜花广场，然后越过台伯河，来到圣伯多禄大殿的门前，教宗早已在门前等候。查理骑着白马，身穿紫色斗篷，沿着古老的凯旋门大道进入罗马。此时的查理已经毫不怀疑自己是罗马帝国的合法继承者，仿佛罗马皇帝凯旋，有人以《皇帝查理进入古帝都》为名写了文章颂扬此盛事。
在罗马期间，查理还带着少数随从私下参观了名胜古迹。为了纪念此次胜利，4月5日，查理在罗马举行了一场名为“驱逐异教徒”的活动，并让乐师排演了历史剧来重现此次胜利。同时，罗马也准备了盛大的复活节庆典。圣周以圣枝主日为开始，此项是按照耶稣于此日骑驴进入耶路撒冷城，民众手持棕榈树枝礼遇耶稣的典故安排的，查理也参加了圣枝主日游行，手持棕榈叶，在教宗和其他红衣主教的主持下，于圣伯多禄大殿参加了弥撒。在周四的圣体瞻礼（又称濯足节）那天，查理还仿效耶稣为门徒洗脚的做法，给13名穷人洗脚。此后，在复活节前夕的周六，查理在没有任何护卫保护、只有20个朝臣陪伴的情况下，参观了罗马的七座教堂。复活节当天，有3000多人参加了圣伯多禄大殿举办的大弥撒。查理身穿长袍，如同主教一般戴着手套。在弥撒上，教宗和皇帝表现得非常和谐，两人一同起坐，一同更换头冠。
不幸的是，米兰公爵的突然死亡让米兰再次面临战争的威胁。1535年10月，就在查理还在墨西拿的时候，米兰公爵斯福尔扎家族的弗朗西斯科二世死后无嗣。前文说到，在路易十二监禁了米兰公爵弗朗西斯科一世之后，法兰西统治了米兰。之后虽然马克西米利安·斯福尔扎在瑞士人的支持下，曾短暂统治过米兰，但弗朗索瓦一世在马里尼亚诺战役后将其囚禁。
1521年，查理将米兰从弗朗索瓦一世手中抢回来，扶持弗朗西斯科一世的另一个儿子弗朗西斯科二世上位。虽然在科涅克联盟战役中，弗朗西斯科二世站在了反对查理的一边，但帕维亚胜利后，二人言归于好，查理还将自己的外甥女、妹妹伊莎贝拉的女儿克里斯蒂安娜嫁给了弗朗西斯科二世。根据当时二人的婚姻约定，如果他们生有后代，则其子孙将效忠于哈布斯堡家族；如果没有子嗣，那么米兰就将成为查理的帝国采邑。
克里斯蒂安娜和弗朗西斯科二世果然没有孩子。在弗兰西斯科二世死后，米兰议会立即向查理宣誓效忠，并临时任命了一位总督，直到查理委任的新总督前来。查理对米兰的做法很满意。
最初，他为米兰设想了三种选择，其一是将米兰公国割让给法兰西，其二是将其置于帝国直接控制之下，其三则是寻找另一位斯福尔扎的后人来继承公国，使其保持现状。
查理的祖父马克西米利安一世曾经赋予米兰一份特权：如果斯福尔扎家族的正统无嗣，那么其私生子可以继承公国。卢多维科·斯福尔扎的另一个私生子、弗朗西斯科二世同父异母的弟弟，正是查理曾经授予卡拉瓦乔侯爵的乔凡尼·保罗·斯福尔扎。得知弗朗西斯科二世死后，乔凡尼带着这份授权前往那不勒斯面见查理，要求继承米兰公国。不料他在前往佛罗伦萨的途中神秘死亡，据说是被家族的敌人所毒死。
这下米兰只剩下两条出路。有人建议查理将米兰保留在帝国之中，因为米兰连接着热那亚，一旦将米兰让给法兰西，热那亚很可能也保不住，帝国军队登陆意大利前往德意志的通道就会非常危险。然而，查理一直没有决定该如何安排米兰，此时他正在前往罗马庆典的途中，私底下也在为应对弗朗索瓦一世入侵米兰做好准备。意大利各个公国、共和国以及教宗特使都来到查理身边，商议如何解决米兰问题。查理尽量让意大利各方认为他才是意大利和平的保护者，而弗朗索瓦一世则是意大利的主要威胁。这个威胁果然如约而至，弗朗索瓦一世并未直接向米兰发起进攻，而是先入侵了位于米兰和法兰西之间的萨伏依公国。
查理的姑姑玛格丽特的最后一任丈夫，即弗朗索瓦一世母亲露易丝的弟弟萨伏依公爵菲尔贝托二世坠马死后，其幼子继承了公国，人称“善者”查理三世。此外，查理三世还迎娶了前任葡萄牙国王曼努埃尔一世的次女比亚特丽斯，也就是伊莎贝拉的妹妹，查理三世和查理五世因此成了连襟。
此时，瑞士人占领了萨伏依的日内瓦。日内瓦在16世纪中期成立自己的议会之后，就渐渐与萨伏依疏远。查理三世统治时期试图压制日内瓦的独立倾向，而日内瓦开始与瑞士联邦结盟。加尔文在日内瓦的新教活动更是让这里成为新教加尔文宗（即长老宗）的发源地。萨伏依公爵一直试图压制这里的新教势力，导致日内瓦地区的天主教徒和新教徒之间冲突不断。1533年，日内瓦召开大议会，通过了日内瓦人宗教信仰自由的决定，同时禁止双方在公开场合布道。
然而这并未能够阻止双方之间的冲突升级。1535年10月，萨伏依公爵率军入侵日内瓦，并向查理求援，不过皇帝和顾问都认为，瑞士人不会自掏军费打仗，所以估计瑞士人不会出兵援助日内瓦。但查理不知道的是，日内瓦和伯尔尼、法兰西曾成立防御联盟，弗朗索瓦一世也早就对萨伏依垂涎三尺。在萨伏依公爵出兵后，1536年1月，伯尔尼便对萨伏依宣战。没几个月后，弗朗索瓦一世便以同盟相迫为借口，也对萨伏依宣战。法军在3月就占领了萨伏依和皮埃蒙特的大部分地区，并随时可能逼近米兰。
查理在罗马的盛大典礼也因此受了影响。得知法兰西出兵之后，查理便开始从伦巴第、德意志、尼德兰和西班牙等地召集兵马，并立即将皮萨罗从秘鲁刚刚运到塞维利亚的40万杜卡特送到热那亚。查理本来打算用这笔钱支付夏天远征阿尔及尔的军费开支。与美洲金币一同到达热那亚的，还有3000名西班牙士兵。
罗马教宗建议查理将米兰公爵弗朗西斯科二世的遗孀、外甥女克里斯蒂安娜嫁给弗朗索瓦一世的小儿子昂古莱姆公爵，使其后代统治米兰。如果昂古莱姆公爵继承了法兰西王位，并和克里斯蒂安娜没有子嗣的话，米兰还将继续归于帝国统治。弗朗索瓦一世拒绝了这个建议，坚持把他的二儿子奥尔良公爵亨利任命为米兰公爵。查理得知弗朗索瓦一世的决定后，就知道他和弗朗索瓦一世之间，已经不得不再次通过战争来分出胜负了。
再退一步
1536年4月17日，复活节过后的星期一，查理在教宗的住处当着教宗和各地红衣主教的面，汇报了他在突尼斯所取得的成就，并就远征阿尔及尔寻求教廷的支持。
查理在演讲中提起了弗朗索瓦一世，用平静的语气悉数弗朗索瓦一世各种表里不一、背信弃约的行为，“这是朕第十一次与（法兰西）国王订立和约，如同以往一样，朕这么做是因为渴望为基督教世界带来和平，而不是因为朕认为（法兰西）国王会打破和约，如同他以往所做的那样”。查理继续不带任何怒气地说道：“法兰西国王阻碍了基督教世界的和平，以及我们对上帝的敌人所发起的战争。”查理向众人表露，并非他想要统治世界，而是弗朗索瓦一世对萨伏依的入侵以及对米兰的贪欲，让他不得不发动一次入侵法兰西的战争。最后，查理宣告，要求法兰西国王本人前来与他面谈，并给予他20天的时间考虑，否则只能兵戎相见。而弗朗索瓦一世认为查理的威胁并非认真，因此便以开玩笑的态度回复说，他们两人的兵器都不够长，无法在如此远的距离进行决斗。
随后，查理带着部队离开罗马前往伦巴第，锡耶纳、佛罗伦萨和卢卡等地也同样举办了凯旋仪式。与此同时，他命令在勃艮第摄政的妹妹玛丽，在德意志的弟弟斐迪南以及在西班牙摄政的皇后伊莎贝拉，一同发兵进攻法兰西，并命令多利亚带领海军做好进攻普罗旺斯的准备。7月17日，查理带着从伦巴第、德意志和西班牙召集的士兵向法兰西进发。他再次身着戎装，与士兵一同翻山越岭、昼夜行军。7月25日进入法兰西边境之后，查理才让士兵休息三日。与此同时，一支由拿骚的亨利所率领的军队由尼德兰出发，向索姆河前进。此举让弗朗索瓦一世担忧起来，因为索姆河到巴黎之间的距离仅有150公里。于是弗朗索瓦一世赶紧从普罗旺斯调集一支部队，前往巴黎以北的皮卡第地区，并命令这支军队将该地区的所有食物销毁，使得亨利的军队无法获得补给。但真正让亨利撤军的原因，是佛兰德斯各地反对玛丽再次征税用于进攻索姆河。
此时法兰西和奥斯曼的同盟发挥了重要作用。为了防止斐迪南出兵入侵法兰西，苏莱曼一世立即调动军队再次入侵匈牙利，同时派海军进入马赛，法-奥联合舰队准备从陆海两路入侵热那亚。弗朗索瓦一世也征集了5万人的部队向热那亚进发，但由于热那亚早已加强防御，法军向只能转向占领皮埃蒙特和周边城镇。
查理率领的军队在8月5日到达了普罗旺斯的艾克斯，他宣布自己为普罗旺斯伯爵和阿尔勒国王。弗朗索瓦一世派使者前来质问查理为何要入侵法兰西，查理则回复说：“因为你们的国王说过，我们的剑因为隔得太远而无法决斗。朕来到此地的目的就是应你们国王之愿，缩短我们之间的决斗距离。朕已经答应了教宗，要么是两个男人之间面对面的决斗，要么是两国军队之间的战斗。”
8月10日，弗朗索瓦一世的长子法兰西王太子出乎意料地死亡，为两个发上冲冠的对手提供了一条不用决斗就能解决问题的途径。弗朗索瓦一世的次子奥尔良伯爵亨利成为王太子，对此米兰人表示愿意接受。然而弗朗索瓦一世坚持拒绝和谈，理由是查理还带着一支大军在他的王国里。到了9月，疾病和饥饿给帝国军队造成了七八千人的减员，即便如此，查理仍然打算攻下马赛再撤退。正在查理的军队备受煎熬之际，一支由切萨雷·弗雷戈索率领的法军突袭了多利亚，查理的舰队不得不放弃围攻马赛。多利亚的撤退也使查理不得不在9月12日开始撤军，随后一路退回到热那亚。
这次远征法兰西的失败让查理备受打击。这些年多次战争的胜利，让查理产生错觉，认为自己受到上帝的庇佑而无人能敌。此次战争之后，有人将查理帝国的拉丁标语“PLVS VLTRA”（更进一步）改为“PLVS RESTRO”（再退一步）和“NO PLVS VLTRA RHODANVS”（别进入罗姆河），以此作为对皇帝失败的嘲讽。
11月15日，由于战争的失利和疾病的折磨，查理只好让多利亚将他送回巴塞罗那，并从巴塞罗那返回托尔德西亚斯和家人团聚。1536年的圣诞节后，查理基本恢复了健康，不料更多的坏消息从各地传来。1537年1月，弗朗索瓦一世宣布将佛兰德斯、阿图瓦和夏洛莱等领地收回，并入法兰西王室的封地；佛罗伦萨公爵“摩尔人”亚历山德罗被人谋害；在4月举行的卡斯蒂利亚议会上，贵族们拒绝了查理再次征税以重启战争的提议；而巴巴罗萨再度骚扰意大利海岸地区，苏莱曼一世的大军也离此不远了。
突尼斯失守之后，巴巴罗萨回到伊斯坦布尔，地中海也恢复了土耳其占东、西班牙占西的格局。1536年，在突尼斯战争中表现出色的多利亚带领着一支帝国舰队在墨西拿俘虏了十名土耳其商人，随后又对希腊爱奥尼亚海附近的一支土耳其舰队发起突袭，闯入了东地中海海域。被惹怒的苏莱曼一世决定联合弗朗索瓦一世，再次向查理发动战争。1537年夏，他三管齐下，由巴巴罗萨率领海军对意大利东南海岸地区进行扫荡，威胁亚得里亚海上的船只往来。苏莱曼一世亲自率领2万人的部队穿过色雷斯，沿着巴尔干半岛到达阿尔巴尼亚的发罗拉，准备登陆南意大利；弗朗索瓦一世则率5万人的大军入侵意大利，并派遣使节随苏莱曼一世的军队同行。
苏莱曼一世在阿尔巴尼亚的陆战中并未取得多少成果。待巴巴罗萨带领的100艘舰船到达此处后，舰船载着军队驶向海峡对岸意大利半岛上的布林迪西。苏莱曼一世本来想通过收买布林迪西的将领来打开城门，但计策因被人发现而落空。随后苏莱曼一世决定对威尼斯下手，消灭威尼斯在地中海上的势力。爱奥尼亚海上的威尼斯据点是苏莱曼一世夺取地中海霸权的障碍。新月与百合联盟之后，威尼斯人在奥斯曼帝国经商的权益为法兰西商人所排挤，这让威尼斯人感到不满，开始俘虏奥斯曼的商船。
苏莱曼一世打算首先进攻距离舰队最近的科孚岛，此处是威尼斯人由亚得里亚海进入爱奥尼亚海的第一个中转站，也是控制海峡的重要关口。苏莱曼的大军很快就登陆了科孚岛，并带着30门火炮包围了岛上的主要堡垒。苏莱曼一世试图通过猛烈的炮轰迫使守军投降。然而科孚岛堡垒的地理位置相当优越，而且防御坚固，由2000名威尼斯驻军和2000名当地人把守，加上威尼斯的一些舰队也停泊于此，弹药食物都非常充足。
苏莱曼一世的登陆部队从陆上进攻，巴巴罗萨舰队从海上进攻，形成夹击之势，但依旧无法攻破堡垒。随后弗朗索瓦一世派出12艘舰船前来支援苏莱曼一世，法军海军上将劝说苏莱曼一世突袭普利亚、西西里海岸，并深入亚得里亚海进攻安科纳。但苏莱曼一世并未予以采纳，而是选择继续进攻科孚岛。9月，秋季来临，科孚岛上下起了猛烈的暴雨，奥斯曼军队的火炮陷入泥潭之中无法移动，传染病也开始在军中流行。恶劣的天气加上科孚岛的防御优势，使得苏莱曼一世在进攻了不到一个月之后只得撤回伊斯坦布尔。
东西方两位“恺撒”的远征计划都以失败而告终了，只有弗朗索瓦一世取得了少许战果。在进攻热那亚无果后，弗朗索瓦一世派兵于10月31日占据了托斯卡纳的利沃利，同时吞并了佛兰德斯、阿图瓦和夏洛莱。苏莱曼一世撤军后，命令巴巴罗萨继续袭击并占领威尼斯在爱奥尼亚海的据点。巴巴罗萨相继攻占威尼斯控制下的希腊南部的爱琴海岛屿，同时还俘获了众多往来威尼斯的船只，并将劫掠所获的40多万金币和上千名俘虏献给了苏莱曼一世。
握手言和
1536年那次远征失败后，查理在1537年一整年都未离开过西班牙。尽管苏莱曼一世和巴巴罗萨在意大利发起的攻势很猛，但最后也都铩羽而归，未曾取得实质性胜利。查理和家人在西班牙过了一个还算愉快的复活节，不久后伊莎贝拉再次怀孕。伊莎贝拉不想再被丈夫撇下，一再向查理表达了一同前往阿拉贡的期望，但最终查理还是留下伊莎贝拉，选择独自前往。不久后，伊莎贝拉生下一个名叫胡安的男婴，但孩子不到六个月便夭折了，这导致她的精神萎靡了很长时间。此时他们还只有菲利普一个儿子，而伊莎贝拉已经34岁了。查理希望伊莎贝拉还能再为他怀孕生子，所以经常性短暂返回与伊莎贝拉重聚，等她怀孕后又再次离开。查理始终念念不忘的还是远征阿尔及尔，所以他动身前往巴塞罗那，打算与弗朗索瓦一世举行和谈，同时让玛丽停止了勃艮第地区的局部军事行动。
此时的弗朗索瓦一世也期望与查理进行和谈，但双方的互不信任由来已久，必须有第三方确保两人的合谈能够顺利进行，而这个第三方自然非罗马教宗莫属。教宗保罗三世也希望看到基督教世界迎来和平，于是非常爽快地接受了他们的请求，并建议将会谈地点选在萨伏依公国的尼斯。
1538年5月9日，查理乘船从巴塞罗那到达尼斯。和谈双方分别与教宗见面，而后会谈长达数个小时。5月底，查理答应将米兰转交给刚刚接替亨利成为奥尔良公爵的弗朗索瓦一世的幼子，奥尔良公爵将迎娶斐迪南的一个女儿为妻。作为回报，弗朗索瓦一世答应不再支持勃艮第地区的海尔德公国的反叛。条件谈妥后，双方签订了《尼斯和约》，承诺维持十年的和平。
直到离开尼斯前，这两个死对头再也没有过面对面的会谈。6月20日，教宗走后，弗朗索瓦一世和查理也离开了尼斯，决定前往蒙彼利埃附近的艾格莫尔特港继续进行谈判。两人在这个海港见面时，竟然出奇地友好起来。
7月14日，弗朗索瓦一世发现查理乘坐的船只即将到港，竟在没有护卫的陪同下冲出去迎接查理。查理也从船上的阶梯上走下，迎接弗朗索瓦一世的到来，二人一同登船。在船尾甲板上，当着双方朝臣的面，查理和弗朗索瓦一世相互微笑着拥抱了五六次，之后两人又独自相谈了两个小时之久。两人一起进餐时，争着让对方先坐下。查理对弗朗索瓦一世说：“你年纪大，你先坐。”而弗朗索瓦一世则回答说：“这点我承认，我年纪更大一点，同时也更蠢一点。”在吃饭过程中，查理也尽量在弗朗索瓦一世拿起刀叉之后才开始用餐。
弗朗索瓦一世为查理举办了盛大的宴会，双方在欢快友好的气氛中继续进行讨论。弗朗索瓦一世还和查理交换了戒指，弗朗索瓦一世宣誓说：“吾在此，作为正人君子向您宣誓，我将置所有财物与个人危险于不顾，宣告自己将是所有那些试图对您领地有敌对行动之人的对手。”查理也立下了相同的誓言。
弗朗索瓦一世和查理之间出乎意料的友好，让基督教世界所有的君主们都感到不可思议。可以相信，此时他们彼此之间的结盟是真诚的，基督教世界最大的两个霸主，争斗了半辈子的两人，终于在这个港口城市握手言和了。那么接下来就要解决奥斯曼土耳其人的问题了。
一旦威尼斯人和罗马教宗的利益受到威胁，他们便会向欧洲列国发出号召以共同抗击敌人。这一次，威尼斯人、罗马教宗和查理的帝国联合在一起，于1538年组成神圣同盟，集结了由200艘船、6万士兵和多门火炮组成的联合舰队，查理仍然任命多利亚担任此次舰队的总指挥。巴巴罗萨也做好了迎战准备，召集了150艘左右的舰船，大部分舰船由海盗出身的将领指挥。基督教世界的十字舰队和伊斯兰的新月舰队在希腊海域排兵布阵，大战一触即发。虽然基督教阵营貌似强大，但神圣同盟的各方实际上心思各异：威尼斯人想在此战胜利后便与苏丹和谈；教宗派来的舰队则是为了保护意大利西海岸和各个港口，尤其是罗马的安全；而两年前的失利让查理对东地中海并不太上心，他只希望能够维持现状，并不想侵入东地中海，他知道自己即便能在那里打一次胜仗，也终究无法控制这个地区。
多利亚前来与其他西方舰队会合的行程一拖再拖，直到9月22日才到达，地中海即将进入暴风季节。威尼斯舰队等得不耐烦，就独自前往阿尔塔海湾处的普雷维扎，罗马时代的安东尼和屋大维就在此地进行过战争。威尼斯人没有发现巴巴罗萨的踪迹。实际上几天后巴巴罗萨才到达此地，随后就立即意识到这里是伏击的好地方。多利亚舰队到达科孚岛与联军会合后，便一同向南航行，进入土耳其人控制的海域。巴巴罗萨的舰队躲在普雷韦扎海峡，想引诱敌人进入伏击圈，而联军舰队则想将巴巴罗萨引到外海，结果双方都不愿意前进，因此并未发生大规模战斗。
随后联军舰队佯装撤退，巴巴罗萨以为时机已到，便率军驶出海峡进行追击，结果与多利亚已经排好阵形的舰队撞个正着。巴巴罗萨集中兵力，首先进攻威尼斯笨重的盖伦帆船，而此时其他盟国的舰队却并未支援威尼斯人，而是眼睁睁地看着巴巴罗萨击败威尼斯的几艘船只。多利亚想继续诱敌追击，但巴巴罗萨并不上当。最后，这支声势浩大的联合舰队在回到科孚岛后便自行解散了。
1538年的这次战役虽然称不上是失败，但也并不怎么光彩。此役之后威尼斯人退出了神圣联盟，转而在法兰西的帮助下与苏莱曼一世进行和谈，而弗朗索瓦一世因为和查理在尼斯签订了和约，短暂地放弃了与奥斯曼的同盟。
地中海又恢复了以前的局面。之后，巴巴罗萨以马赛为基地，远达直布罗陀海峡，同时以阿尔及尔为据点四处出击，对基督教世界展开持续性的侵扰。一直萦绕在查理心上远征阿尔及尔的计划，因为伊莎贝拉的去世而不得不暂停。
