大地上只有一个羊圈，一个牧羊人……一个君主，一个帝国和一把剑。
——埃尔南多·德·阿库尼亚
虽然西班牙早在1402年就占领了加那利群岛，但对该岛的征服直到15世纪末都还没有完成。随着哥伦布发现美洲和麦哲伦的环球航行，西班牙最终还是放弃和葡萄牙争夺亚洲贸易，转而向美洲内陆深入，科尔特斯和皮萨罗的“壮举”，为查理带来了空前的财富。
哥伦布的误算误撞
西班牙，确切地说是卡斯蒂利亚，在1492年愿意支持哥伦布西航，的确是有点疯狂。
热那亚人哥伦布来到西班牙寻求投资的时候，已经年近40岁。他自幼便热爱航海冒险，更是十分尊崇曾在热那亚坐过牢的马可·波罗，在阅读他的游记时，哥伦布萌发了对东方的向往。从十岁开始，哥伦布便习惯了海上生活，或许还随着热那亚商人的船只到过冰岛。
如前所述，13—15世纪，通过在地中海和大西洋之间持续不断的海上贸易和探索，热那亚人已经积累了丰富的航海知识。在15世纪，热那亚商人已经十分普遍地服务于各国航海事业，例如在葡萄牙人的航海探索中，很多时候都是由热那亚人担当船长。
1477年开始，哥伦布定居于里斯本，为葡萄牙商人工作。在这段时间里，哥伦布与当地的贵族之女成婚，在儿子出生之后，又继续随着葡萄牙的船只探索西非。早在哥伦布之前，有一位佛罗伦萨的权威人士曾建议葡萄牙国王向西航行，可以缩短绕过几内亚的航线，但这个计划最终被葡萄牙拒绝。只有哥伦布在知道这个消息后大受鼓舞，并找到那个佛罗伦萨人，反复探讨西向航线的可能性，那个人后来将自己的地图送给了哥伦布。
三年之后，哥伦布才制订出较为完整的西行航海计划。1484年左右，当他前去寻求葡萄牙国王若昂二世的支持时，结果同之前的那个佛罗萨人一样，他的计划并没有被采纳。此时的葡萄牙已经付出了几十年的努力，投入了诸多的成本，也获得了丰厚的回报，而且即将绕过非洲，葡萄牙国王自然不会认真考虑哥伦布这个有点疯狂的主意。
希腊人早已提出了地圆说的概念，不过这一学说只是几个思想家的书面记载，还没有人通过航行证实过。由于条件和技术的限制，直到哥伦布时期，大多数欧洲船只都是沿着靠近陆地的海域航行，这样便于随时补给，也便于在遭遇海盗或恶劣天气时找到可供躲避的码头港口停靠。也是由于随时可以补给，在大西洋远洋航行前，水手们很少患上败血症，只有在多天无法吃到新鲜水果蔬菜的远程航行中，败血症才会成为普遍现象。
不仅仅是葡萄牙人，那个时代几乎所有人听到哥伦布向西航行的计划时都会笑掉牙，不是笑哥伦布认为地球是圆的，而是认为哥伦布对欧亚之间的海域里程计算错误——那个时代在无边无际的海洋中航行数天而看不到陆地，简直是无人可以做到的。在无人资助的情况下，哥伦布只好带着儿子先去了传统的航海中心热那亚和威尼斯，甚至还派人前去询问英格兰国王亨利七世，不过都没有成功。最后，他才来到航海业并不发达的卡斯蒂利亚，也可以说是落难到这里。要是晚几年，等迪亚士到达了好望角，恐怕哥伦布就会追随东航的路线前往亚洲了。此时，阿拉贡王国是西地中海地区的霸主，伊莎贝拉一世通过和费尔南多二世的联姻，已经使得这两个大王国合并在一起，而且即将收复最后一个穆斯林王国。
第一次将计划交给伊莎贝拉一世的时候，哥伦布不出意外地被拒绝了。如同葡萄牙的航海专家所得出的结论一样，那些西班牙专家也认为，哥伦布错误估计了到达亚洲的距离。尽管如此，哥伦布还是领到了女王给予的津贴，以及在卡斯蒂利亚所有城镇的免费食宿，这些只是为了不让哥伦布将他的计划公开出去。
此后的两年时间里，哥伦布并未停止过游说，待1492年格拉纳达被伊莎贝拉一世和费尔南多二世收复之后，哥伦布的计划才重新受到重视。天主教双王和哥伦布在圣菲签订了一个征服合同，其中女王许诺哥伦布如果他能够成功完成航行，就会被任命为海洋上将，以及其所发现的土地的总督，而且还将永久获得所发现土地上全部收入的十分之一。
1492年8月3日晚上，哥伦布率领三艘小船品达号、圣母玛利亚号和尼娜号从西班牙南部的巴罗斯港出发了。哥伦布船队先到达了卡斯蒂利亚属加纳利亚群岛，在此进行补给后继续出发，开始了长达五个星期的远洋航行。
三艘小船在漫漫无际的大西洋上航行至9月末的时候，圣母玛利亚号的水手对于这趟不着边际的航行非常不满，哥伦布设法平息了骚乱。不久之后，他们就发现海面上漂浮的海藻和空中飞行的热带鸟类，这是陆地就在附近的信号。10月12日上午，漫漫的大海之上，船员们终于看到了陆地，在一处岛屿登陆，并将其命名为“救世主”。在岛上稍事歇息后，哥伦布自此地继续向南航行到达了现今的古巴东北部海岸，以为自己已经到达中国，便派人去寻找马可·波罗游记中所记述的大汗。派出去的人当然不可能找到大汗，但带回了烟草，以及他们受到当地人热情款待的信息。哥伦布继而又向东航行，到达了如今多米尼加和海地的海岸，并将其命名为“西班牙岛”，在那里，哥伦布还发现了一些金矿，并通过与当地人的交换获得了一些金饰品。返回西班牙后，哥伦布宣称自己到达了“印度”。
这次航行后，天主教双王马上让哥伦布准备进行第二次探险。因此在1493年，哥伦布率领17条船、1200多人再次前往“西班牙岛”。然而，到达之后，这些被金子驱动的冒险者并没有找到什么财宝，于是便转而抢劫土著。哥伦布对此也是无能为力。随后，哥伦布在这里建立了以女王命名的“伊莎贝拉镇”，便再次出发寻找中国。
哥伦布探索了古巴附近的海域，以为已经到达了亚洲大陆，迫使所有海员认同这里就是亚洲大陆，并禁止提出任何反对意见。三年后，哥伦布返回了西班牙，虽然所获不多，哥伦布也未能足额支付此次远航的费用，但他还是取得了女王伊莎贝拉一世的信任，获得了第三次出航的机会。
第三次远航让哥伦布在委内瑞拉发现了奥里诺科河口，他再次确信这里是亚洲大陆，并认为这条河就是从伊甸园流出的四条河流之一。然而，哥伦布回到西班牙岛后却发现，这里已经被第二次远航带来的殖民者搞得一片混乱，他们与土著泰诺人之间关系紧张，当地还发生了一场叛乱。哥伦布没有什么办法，只能安抚这些人，承认他们所抢来的土地和抓捕的奴隶。叛乱者还向西班牙的两个国王申诉，国王们派来了特使，将哥伦布和他两个弟弟一同逮捕，以管理不善的罪名解除了哥伦布的所有职务，并没收了他的全部财产，将他们遣返西班牙受审。虽然在女王伊莎贝拉一世的介入下，国王特使的判决被推翻，但哥伦布也由此失去了新世界总督的头衔。
然而这并未能阻挡哥伦布再次出海。第四次远航，哥伦布仅仅召集了四艘船和150人。他渴望到达印度洋，找到传说中的香料和黄金。到达“印度”后，西班牙岛的新总督拒绝了哥伦布的登陆请求，因此他只好驶往中美洲海岸。到达巴拿马海峡时，他发现了黄金，但仍旧坚持认为再有十多天的航行，就可以到达印度的恒河。最后哥伦布的船身上出现了不少蛀洞，只能把船搁浅到牙买加岛的海滩上进行维修，并在此地足足等了一年才等到救援船。直到1504年11月，哥伦布才回到西班牙，十多天后支持他的伊莎贝拉一世女王去世，哥伦布也在两年后离世了。
从1492年到1504年，哥伦布总共进行了四次远航，这几次航行以及最初西班牙对于这片被哥伦布称为“印度”的新大陆的探索，并没有带来太多的收益。另一位曾跟随哥伦布远航的意大利航海家亚美利哥·韦斯普奇揭穿了哥伦布的“印度”神话，通过自己的探索和考察告诉欧洲人，那里是一块以前尚不为人知的新大陆。德意志地图绘制家马丁·瓦尔德塞弥勒在1507年出版的《世界地理概论》中，以亚美利哥的名字将这个新大陆命名为“亚美利加”。
麦哲伦的环球航行
西班牙在亚美利加（美洲）的殖民事业，并没有因为伊莎贝拉一世和哥伦布的去世而停止，反而有更多人前往探索美洲。查理在成为西班牙国王后不久，就资助了葡萄牙航海家麦哲伦的环球航行计划。
麦哲伦16岁就进入了葡萄牙的航海事务厅，25岁时曾随葡萄牙舰队征服过非洲，之后又参与了和阿拉伯之间的印度洋贸易权争夺战争。麦哲伦曾参与过葡萄牙在东南亚的殖民活动，因此了解到香料群岛以东还有一大片未知的海域，而尽头就是哥伦布所发现的新大陆。这让他萌生了环球航行的想法。
等回到葡萄牙，麦哲伦便向国王曼努埃尔一世请求资助他的环球航行，但国王拒绝了。于是和哥伦布一样，麦哲伦选择前往西班牙寻求帮助。在塞维利亚，当地要塞司令十分欣赏麦哲伦，并将女儿嫁给了他。随后在1518年，麦哲伦见到了刚刚加冕为西班牙国王的查理，于是向查理提出了环球航海请求，并送给国王一架自制的彩色地球仪。查理非常爽快地答应了他的请求。
不久之后，在查理的支持和指挥下，麦哲伦开始组织筹建船队。一年半之后，麦哲伦才率领着五艘船和270名船员从塞维利亚出发，开始了环球航行。葡萄牙国王曼努埃尔一世得知麦哲伦得到西班牙的支持准备远航后，还曾派人暗杀他，在得知麦哲伦正式起航后又派海军追击，不过最终并未追上。
如同那些向西远航的先辈们一样，麦哲伦的船队先是抵达加那利群岛，之后前往佛得角，并向着葡萄牙人发现的巴西方向驶去，航行了70天后到达南美大陆。随后麦哲伦船队继续沿着南美洲的海岸线南下，于1520年3月到达了阿根廷的“白银之河”（拉普拉塔河）河口，之后停靠在圣胡利安港度过南半球的冬天。4月，麦哲伦平定了船队的叛乱，此后还在此地捕获了两个“大脚人”，准备献给查理。
过了冬天，麦哲伦在8月底率领剩下的四艘船再次向南航行，并于三天后发现了一处可以通行的海峡，不料却在探索的时候遇到风暴。麦哲伦以丰富的航海经验加上幸运，经过二十多天的航行，成功地通过这片险象丛生的海域，自此这条海峡就以麦哲伦的名字命名。
驶过麦哲伦海峡，出现在他们眼前的是一片风平浪静的大海，一百多天的航行一直没有遭遇狂风大浪，于是麦哲伦就将这片海域命名为“太平洋”。这段时间他们吃光了船上所有能吃的东西，直到1521年3月，船队才到达了东南亚。与“强盗群岛”上的土著发生摩擦后，麦哲伦船队再次西航，到达了菲律宾的霍蒙洪岛。
这时候麦哲伦船上一个从阿拉伯人手中买来的奴隶，能够听懂当地土著的方言，这才知道他回到了故乡，麦哲伦也知道了他们已经到达了马来群岛附近，这正是他之前给葡萄牙人服务时曾到达过的地方。这个奴隶其实是早于麦哲伦等人，率先完成全球航行回到故乡的第一人。
1521年4月27日，麦哲伦在当地人的冲突中被砍死，其余的船员分两路返回西班牙时，皆被葡萄牙人逮捕。麦哲伦的错误在于他自以为是地干预了当地人的冲突，还试图让他们皈依天主教。之后在查理的干预下，少部分船员才最终得以释放。1522年9月6日，向西返航的船员终于回到了他们的出发地瓜达尔基维尔河口，只是此时仅有18个人生还。
哥伦布西航“印度”以及麦哲伦的环球航行所取得的成果，让葡萄牙人不得不正视：是时候再次确定两个航海大国在全球的势力范围了。哥伦布第一次航海返回时，船只在大西洋近海处遭遇风暴，被迫驶入里斯本港避风。若昂二世再次见到哥伦布，要求他展示记载其航行路线的海图。了解到哥伦布所取得的成果后，若昂二世立即向西班牙的天主教双王发出了一封威胁信，信中重申了他父亲阿方索五世和伊莎贝拉一世在1479年签订的《阿尔卡索瓦什和约》，和约中葡萄牙承认卡斯蒂利亚在加纳利亚群岛的权力，而加纳利亚群岛以南所有大西洋的航线、土地和贸易专有权归葡萄牙所有。这相当于除了加纳利群岛，西班牙承认葡萄牙在大西洋上所有已知和未知领土的主权，因此若昂二世主张他有权力获得哥伦布所发现的土地，并威胁说他已经组织了一支舰队，即将起航前去占领这些新领土。伊莎贝拉一世和费尔南多读了若昂二世的信后，知道西班牙凭借目前的实力根本无法与葡萄牙舰队抗衡，因此只能通过外交途径解决此事，而时任罗马教宗亚历山大六世正好来自西班牙的瓦伦西亚家族。
教宗希望天主教双王能够帮助他抗衡法兰西在意大利的势力，所以在接到西班牙的请求后就立即发布敕令，授予天主教双王亚速尔群岛或佛得角以南和以西所有土地的归属权。该敕令并未提及葡萄牙在此分界线以东已经获得的领土的归属，按照教宗划的这条分界线，葡萄牙很可能会丧失其已占领的非洲土地。
虽然在教宗发布此敕令的时候，葡萄牙的探险家已经到达了非洲最南端，还未到达真正的印度，但教宗的这条敕令相当于将葡萄牙努力了一个世纪的成果拱手让人。若昂二世对此自然是相当不满，于是便不再通过教宗，而是选择直接与伊莎贝拉一世和费尔南多二世进行谈判，双方最终在托尔德西里亚斯商定将教宗划定的分界线向西移动270里格，从而能够保护葡萄牙的非洲航线，同时也让葡萄牙对尚未发现的巴西拥有了所属权，这就是《托尔德西里亚斯条约》的主要内容。
并无多少大西洋探险经验的天主教双王，实际上是被葡萄牙蒙骗了，葡萄牙通过这项条约获得了对南大西洋大部分地区的主权。由于条约违背了教宗的敕令，亚历山大六世一直没有批准这个没有咨询过他的意见的条约，直到尤利乌斯二世成为教宗时，才于1506年批准了这一条约。因此，这条分界线也被称为“教宗子午线”。
此后，葡萄牙人沿着既定的东向路线继续开拓亚洲航线，并于不久后到达了印度和东南亚，同时也派遣部分舰队向西探索美洲，最终在1500年发现了巴西。西班牙的船队在麦哲伦的带领下完成了环球航行之后，整个世界连成了一个球形，一条在大西洋上人为划分的子午线已经无法判定两国对亚洲的争夺了。
1529年，葡萄牙和西班牙在萨拉戈萨再次达成一项协议，由若昂三世向查理支付35万杜卡特，以换取西班牙放弃香料群岛，而此地以东的土地归属于西班牙。也就是说，葡萄牙获得了从香料群岛以西、亚速尔群岛以东的大部分地区的主权，而西班牙的势力范围则将太平洋和大西洋之间的全部新大陆包含在内，但不包括葡萄牙发现的巴西。由此，在托尔德西里亚斯确定的子午线和在萨拉戈萨确定的子午线就将地球一分为二。两条教宗子午线并非以180度均等划分，实际上葡萄牙拥有稍大的部分，而西班牙只拥有169度，但对菲律宾的占领弥补了这一不足。
根据《萨拉戈萨条约》，菲律宾实际上归属于葡萄牙所拥有的那一半球，然而在1542年，因为当地并没有香料，查理断定葡萄牙不会抗议他占据此地，就派船队占领了菲律宾，并以儿子菲利普的名字为此地命名。到菲利普二世时期，在菲律宾建成的马尼拉港已经成了西班牙与中国之间主要的贸易港口。
荷兰和英国等新教国家崛起后，自然不会认可教宗为世界划分的这两条分界线，荷兰人占领了原本属于葡萄牙的马六甲和印尼等地，英国则占据了澳大利亚。直到1898年的美西战争中西班牙失败后，“教宗子午线”宣告失效，从此之后任何西方国家，都有权重新占领以前为西班牙和葡萄牙所拥有的领地。
麦哲伦的环球航行虽然是个壮举，但并没有为西班牙带来任何实际的价值，这条东向航线因为距离太长而不具有商业意义。“最后的结果是抬高了美洲在西班牙人眼中的价值。很容易到达东方的幻梦破灭后，西班牙人把主要精力集中在扩展对美洲的征服，以及掠夺新世界的人力和自然资源上面。”一场携带着枪炮、伴随着疾病和奴隶贸易的征服，给美洲的原住民带来了灭顶之灾。
阿兹特克的毁灭
在西班牙和葡萄牙等欧洲殖民者到来之前美洲并非无人之地，其拥有着不逊于旧大陆的悠久光辉历史。在与旧大陆隔离的一万年左右的时间里，美洲众多印第安部落中诞生了独特的文明，虽然第一批欧洲殖民者到来时，看到的还只是比较落后的生活方式。
随着当代分子人类学和考古学以及语言学等不断提出研究证据，美洲人类来自亚洲的学说已经成为普遍接受的观点，至于来自亚洲何处、到达美洲的时间和路线等问题则尚且存在争论。早期登陆美洲的人类以捕猎为生，美洲的大型动物灭绝之后，便转向捕捉较小的动物，同时也开始食用植物的种子，这为农业的诞生创造了条件。美洲人培育了南瓜、豆子和玉米，还有土豆、木薯等其他作物。此后这些作物对旧世界的贡献绝不仅仅是丰富了餐桌，更是拯救了旧大陆多个地区处于饥饿边缘的大量人口。农业的诞生也让一些地区的小部落开始向国家形式发展。部落、酋邦、城邦等多种社会组织形态，在美洲相互重叠和共存。美洲的人口规模一度达到了千万级别，尤其是诞生在中美洲墨西哥的玛雅文明、阿兹特克文明，以及安第斯山脉秘鲁的印加文明，至今都令人惊叹。
公元前1000年左右，墨西哥地区的居民开始在村庄里种植玉米、豆子和南瓜，刀耕火种的生产方式，让这里的人们发展出独特的信仰和宗教。随后这里出现了一个被考古学称为“奥尔梅克”的文明，从墨西哥湾逐步扩散，进而影响到了中部高原和中美洲，被学者称为中美洲文明的鼻祖。到了公元元年前后，墨西哥城附近的奥蒂瓦坎出现了以太阳和月亮命名的金字塔，其间装饰的石像和雕刻等作品让人叹为观止，据推测这里大约生活着12万人。在公元250—900年，墨西哥玛雅文明达到辉煌时期，其核心地区是尤卡坦半岛，随后扩展到了墨西哥东南部、危地马拉和洪都拉斯等地。学者们至今仍然对玛雅文明的突然消失争论不休，最为可信的学说是人口的增长和食物的断绝，以及随之而来的战争毁坏了社会存在的基础。虽然后来尤卡坦北部地区曾出现过短暂的玛雅文明复苏，但在西班牙人入侵之前，这里的玛雅文明实际上已经衰落了。
阿兹特克文明紧跟在玛雅文明之后出现。在玛雅文明衰落后，美洲中部诞生了一个阿兹特克帝国。帝国的建立者于公元12世纪末至13世纪初自北方而来，100多年后建立了特诺奇提特兰城，繁荣时期这里的人口达到了15万—20万，不输于地中海世界的任何一个大城市。阿兹特克人利用奇特的“水田”种植玉米、豆子和其他农作物，养活了大量人口。几个城邦联盟后，阿兹特克帝国通过武力和贸易迅速扩张为美洲中部最大的政治势力，并于1519年达到了极盛。不料一年之后，他们却遭到了西班牙人的入侵。
科尔多瓦的弗朗西斯科·埃尔南德斯，曾在1517年寻找奴隶时发现了坎佩切湾，在尤卡坦半岛登陆后遇到了在这里居住的玛雅人，并从玛雅人的衣着和配搭的黄金装饰上，推断出这是一个比之前遇到的土著部落都要富裕的国家。然而，埃尔南德斯在和玛雅人的战斗中负伤惨败，返回古巴后不久就死去了。埃尔南德斯带回的大量黄金和信息让古巴总督库埃里亚尔的迪亚哥·委拉斯贵支制定了新的探险计划。1518年4月，一支由胡安·德·格里哈尔瓦带领的舰队从圣地亚哥出发，顺着之前埃尔南德斯行进的路线到达了传说中的“黄金国度”，当地人热情地欢迎他们的到来。他们用黄金和西班牙人交换绿色的珠子。格里哈尔瓦由此断定，他们来到了一个富有的王国。
这些当地人就是阿兹特克人所建立的蒙特祖玛帝国的臣民。一位阿兹特克官员还登上了格里哈尔瓦的舰船，之后前往蒙特祖玛的都城特诺奇提特兰，向国王蒙特祖玛报告了这个消息。他说，遇到了带着翅膀的塔里（西班牙人的船），载着白面大胡子的人从海上靠近，并说他们还要再次前来并拜访蒙特祖玛。这个消息让国王感到沮丧。根据阿兹特克人的信仰，国王把西班牙人当成了他们的救世主羽蛇神的化身，他们要来收复其王国。类似的神话在西方也曾多次出现，中世纪时德意志人相信腓特烈一世会归来，16世纪的葡萄牙人也相信他们被囚禁的国王塞巴斯蒂安会归来。而羽蛇神的归来或许是西班牙征服者和阿兹特克的遗民一同构建的神话，前者是为自己的征服寻找借口，后者则是为自己的失败寻找托词。
格里哈尔瓦遣使回禀古巴总督，说已经完成任务并请求增援，然后在此地建立了殖民地。格里哈尔瓦继续航行探索，最后于11月原路返回了古巴。此后古巴总督委拉斯贵支却置格里哈尔瓦于一旁，任命来自埃斯特雷马杜拉34岁的埃尔南·科尔特斯负责展开新的探险活动。
科尔特斯早年曾在萨拉曼卡大学攻读法律，而后弃学从军。参军后的科尔特斯有两个选择，或是像“大将军”贡萨洛那样在意大利战争中大放异彩，或是选择前往印度群岛寻找黄金。而他最终选择了后者，在19岁时乘船前往“西班牙岛”（伊斯帕尼奥拉岛）。到达这里之后，科尔特斯因镇压了当地土著的一次叛乱而获得了封地。自1511年起，他跟随委拉斯贵支参加了征服古巴的战争。委拉斯贵支获得古巴总督头衔后，科尔特斯也被提升为刚成立的圣地亚哥市的市长。当了几年市长之后，科尔特斯期望展开新的冒险。1518年他说服了委拉斯贵支，并于次年2月带领600人的队伍从古巴出发前往墨西哥。
委拉斯贵支尚未获得查理的授权，不能深入内陆进行征服和殖民，所以他给科尔特斯的指令是只能进行贸易和探险，不可以进行征服。但出发后，科尔特斯就不再遵从委拉斯贵支的指示，更不要说是遥远的西班牙国王了。自1519年4月在墨西哥东海岸登陆，到两年后的8月13日，科尔特斯征服了阿兹特克帝国，并将其改名为“新西班牙王国”，虽然它依然附属于卡斯蒂利亚王国，但并非一个殖民地王国，而是施行君权统治的拥有极大独立性的王国。查理任命科尔特斯为新征服领土的总督，并委派了四名官员给科尔特斯作为辅助和监督。
科尔特斯的功绩极大地激励了西班牙的其他冒险者，其中又以弗朗西斯科·皮萨罗堪与科尔特斯齐名。
印加帝国的征服
印加文明起源于秘鲁沿海，居住在这里的先民以捕鱼和采集为生，同时也种植南瓜、利马豆和其他农作物。公元前1500年，玉米被引入此地之初，还未成为重要的农作物，直至公元前900年左右才被大规模种植。此时，印加人也开始从沿海地区向河谷上游迁徙，以寻找更多可供种植的土地。在随后的400年中，这里出现了一种查文文化，以对猫科动物的崇拜而闻名。查文文化随后被纳斯卡文化所取代，后者以在陶器涂料中混入12种不同的矿物颜料为特色，更是以纳斯卡线条闻名于世。北部沿海地区也诞生了莫奇卡文化，他们建造金字塔，并修建道路和灌溉渠等大型公共工程，也发展出了较为高级的冶金技术。到了公元600年左右，南美洲的文明中心从沿海转移到了高地，先民们建造了巨石建筑和人像纪念碑。
在印加人到达此地之前，这里已先后存在过几个帝国，这支游牧部落在12世纪左右进入库斯科地区，便开始了征服活动。真正的扩张是从15世纪中期开始的。印加帝国在几任伟大国王的领导下，建立了一个南至当今阿根廷、北至哥伦比亚的大帝国。如果没有西班牙的干涉，印加帝国极有可能还会继续繁荣下去。
同出身贫寒的科尔特斯一样，弗朗西斯科·皮萨罗出生于西班牙一个贫穷的省份埃斯特雷马杜拉。皮萨罗是私生子，没有受过什么教育，30岁左右时来到了塞维利亚，加入了西班牙航海探险队伍，曾远航到“西班牙岛”，后来定居于巴拿马，在那里以养牛为生。此时巴拿马是西班牙建立的一个沿海探险基地，将近50岁的皮萨罗还是一事无成，便与两个伙伴一起自巴拿马南下探险，试图进入秘鲁的印加帝国去寻找黄金。最初的两次探险分别是在1524和1526年进行的。此举让他们收获了不少金银，从而证实了一个富裕王国的存在。于是，皮萨罗想回国取得王室的批准以正式从事在秘鲁的探险事业。1528年初夏，他回到塞维利亚，之后在托莱多受到了查理的接见。
查理对皮萨罗的提议非常感兴趣，此时皇帝正因意大利战争而财政紧张。因此在1529年7月，皮萨罗拿到了皇帝的授权文件，并被委任为瓜亚基尔港以南殖民地的督军、行政长官和先遣官。皮萨罗带上西班牙的四个兄弟和其他随从一起回到了巴拿马，但因只有皮萨罗一人获得了探险的全部授权，之前和他一同探险的另一位合伙人对此感到十分不满，叛乱的种子就此埋下。
查理的授权文件允许皮萨罗在六个月的时间里募集一支250人的军队。回到巴拿马后，皮萨罗只征集了三条船和不到两百人的兵力，便于1531年12月从巴拿马沿海向南航行，并在几个月后在秘鲁海岸登陆。而此时的印加帝国正面临内乱，两个同父异母的王子正在为争夺王位而兵戎相见。如同科尔特斯遇到的情况一样，皮萨罗正是利用了此等良机。有了科尔特斯的榜样，皮萨罗只会做得更好。他先是用计俘获了印加国王，在得到巨额的黄金赎金之后将其杀死。随后，西班牙人进入了库斯科城，在1533年11月占领此地并大肆洗劫。皮萨罗消灭了其他反对者和印加的残存势力之后，便稳稳地掌控着秘鲁，之后又将首府迁移到了近海的利马城。
皮萨罗将从印加帝国掠夺的金银熔化，送回到西班牙献给查理。看到送回来的大批黄金，大规模殖民美洲进行探险和寻宝的浪潮就此掀起。西班牙探险者对美洲内陆的挺进和征服，让查理不得不使用新的管理方式管理新世界。
早期哥伦布和其他征服者都是在卡斯蒂利亚王室支持下远行，还获得了教宗的诏书，因此新发现的土地就成了王室直接控制的领地。1524年，查理成立了“印度议会”，该机构独立于旧有的王国议会和教会之外，成为管理海外领土的最高权力机构。
然而遥远的“印度议会”和国王不可能直接管理庞大的海外领地，因此查理将统治的权力授予了当地总督。1535年后，查理在美洲先后建立了两个总督区，新西班牙总督区管理北美和加勒比海地区以及菲律宾事务，而秘鲁总督区负责管理南美事务。两地总督最开始分别由两位征服者科尔特斯和皮萨罗担任，他们的权力来自于查理的直接任命，是皇帝的统治代表，查理随时可以解除他们的权力，此后对科尔特斯和皮萨罗的处置，也显示了其绝对统治者的权威。
与新世界土著居民的相遇，也让西班牙人遇到了法律、道德与宗教的问题。查理并不像其外祖母伊莎贝拉一世那样虔诚，伊莎贝拉一世在留下的遗嘱中，念念不忘的还是保护美洲土著居民不受奴役，期望能够给予他们平等的待遇。查理于1518年8月28日发表了一封诏书，授权奴隶贩子将获得的奴隶从非洲直接运往南美洲，而不用再运回来售卖。这条更加便捷的航线从根本上改变了跨大西洋奴隶贸易的性质和规模。从这封诏书中获益的实际上是葡萄牙人。1494年签订的《托尔德斯西亚斯条约》明确禁止西班牙船只在非洲港口停泊，因此西班牙人不得不依靠葡萄牙人从非洲将贩卖的奴隶送往美洲。西班牙的利益来自于更为广阔的大三角贸易，大三角贸易成了西班牙的经济支柱，每次航行都能够为航海者们带来丰厚的回报。
由逃犯、奴隶和骗子组成的西班牙航海家们先从塞维利亚出发，带上欧洲制造的物品和人畜前往加勒比海地区，在此地船只又装上了产自美洲的蔗糖和白银，翻过巴拿马地峡越过太平洋前往亚洲，在菲律宾的马尼拉与来自泉州的商人交易丝绸、茶叶和瓷器，然后西班牙商船再沿着太平洋洋流北上，绕过阿拉斯加湾，沿着北美海岸南下至巴拿马，最后再经过大西洋返回西班牙。航程中间除了最为不便的巴拿马地峡，其余地点都可以通过船只抵达。这也曾让查理考虑是否在巴拿马修建一条运河，以打通大西洋和太平洋之间的航道。查理的巴拿马运河计划并非不可行，只是他一心忙于欧洲战事，没有精力和金钱实施。
西班牙在美洲内陆的扩张以及随之而来的大三角贸易，为查理及其后代在欧洲各地征战提供了雄厚的资金支持。意大利、尼德兰和德意志的银行家们都愿意向查理提供借款，因为他们知道，一艘艘从美洲、亚洲返回的西班牙船只满载着黄金、白银和贵重物品，一到港就能够偿还皇帝所借的债。即便还不上，也可以用土地补偿，例如1528年查理因为无力偿还韦尔斯家族的借款，便将委内瑞拉的特许权转让给该家族，因此这里也被称为小韦尔斯。
麦哲伦的环球航行，科尔特斯和皮萨罗等人对美洲的征服，都让查理更加坚信自己是基督教世界的领袖，其雄心壮志远超拜占庭帝国的查士丁尼大帝和加洛林王朝的查理曼。比起他们所统治的疆域和臣民，查理是首个当之无愧的“日不落帝国”的皇帝，“在朕的土地上太阳永不落下”。
然而，太阳升起到顶点，也是其渐渐西落的开始。
