运气就像少女，比起年老的皇帝，她更青睐年轻的国王。
——查理五世
1548年查理强行通过的《奥格斯堡临时决议》，让他扶植的萨克森选帝侯莫里茨意识到，“莱比锡过渡时期”注定会失败。他开始制订计划，积聚实力，准备起兵反叛。查理担心的并不是这些，而是在考虑如何将自己庞大的哈布斯堡帝国划分给弟弟斐迪南和儿子菲利普。
家族合约
考虑到自己年事已高、身体虚弱，查理担心自己时日无多，便于1547年的圣诞节在奥格斯堡给儿子菲利普写了一封信，让他和妹妹玛利亚尽快赶过来。但查理又担心他们离开之后，让13岁的幼女胡安娜摄政西班牙的安排并不明智，于是安排了弟弟斐迪南的儿子马克西米利安与他的女儿玛利亚结婚，这样在马克西米利安前往西班牙完婚之后，就能摄政西班牙了。所以，菲利普不得不等到马克西米利安来西班牙后，才能前去和父亲见面。
1548年1月18日，查理写了一封十分冗长的政治遗嘱，作为他再次留给儿子的执政指南。这份文件中，他教导菲利普如何处理与欧洲各个国家的关系，哪些盟友值得信赖，哪些敌人必须击败，以及如何维护好与教宗的关系等。这份遗嘱既是查理对自己执政三十年的经验总结，也是给儿子未来执政帝国的一份蓝图。查理传记作家帕克认为，像这样的思考总结是“文艺复兴的欧洲其他统治者，从未有过的先例”。
查理已经等不及儿子的到来，便于1548年8月从奥格斯堡返回了尼德兰，并指示菲利普前来尼德兰。此时，尼德兰已经成为帝国的独立治区。在布鲁塞尔，查理又再次加强了中央政府的权力，让尼德兰十七省分别派出代表组成议会，之后的尼德兰已经相当于是一个独立的国家了。
菲利普并未从西班牙直接航行到尼德兰，而是按照既定路线，先从巴塞罗那到达了热那亚。在意大利登陆后，王子受到了各地的热情欢迎。然后，他继续从热那亚北上到达特伦托，在新任萨克森选帝侯莫里茨的带领下，穿越阿尔卑斯山进入德意志，然后再沿着莱茵河前去尼德兰。这条路线是查理多次走过的路线，途经的各个地区皆是帝国的控制范围，因此相比大西洋的海路要更加安全和确定。
1549年4月1日，菲利普终于到达尼德兰。此时，这对父子已经有六年未曾见面，菲利普已经从稚气未脱的青年成长为一位成熟稳重的父亲了。1543年，菲利普和葡萄牙的表妹玛利亚·曼努埃尔成婚，两年后玛利亚生下了一个儿子，以查理的名字命名为“卡洛斯”。不幸的是，玛利亚在四天后因产后出血过世。
在查理所委派官员的扶持和教导下，年仅22岁的菲利普已经十分稳重和谨慎，很有主见。即便是父亲的要求，菲利普也可能抗拒不从。1543年，查理和弗朗索瓦一世战争正酣，急需用钱，写信给在西班牙摄政的儿子请求资助时，菲利普四个月都没有回复，之后才写信向父亲解释说，对外战争势必要耗费掉西班牙的全部资源，让敌人乘虚而入。查理拿儿子没有办法，只能斥责他所委派的辅政大臣来出气。
虽然如此，但这对父子之间关系还算维护得不错，尤其是此次尼德兰之行加深了父子间的感情。查理带领儿子前往尼德兰南部富裕的城市参观，这是菲利普从未见过的景色和土地。从佛兰德斯到阿图瓦，从海牙到布拉班特，各地树立起各种凯旋门、表演不同的戏剧，每个城市都热情地欢迎着他们父子的到来。人们把查理和菲利普比作大卫王和所罗门，比作阿特拉斯和赫尔克琉斯，各地也都纷纷承认菲利普是查理的合法继承人。
回到布鲁塞尔之后，当地的尼德兰人却对这个即将统治他们的西班牙人感到不满，如同当年查理在西班牙遭遇的情况类似，他们反对外国人做他们的统治者，虽然其父亲出生于此，但菲利普却生长于西班牙，是个地地道道的西班牙人。于是，查理决定先留在布鲁塞尔以平抚众人的意见，让妹妹玛丽带着菲利普继续前往北方主要城市参观。11月30日，查理主持了金羊毛骑士团一年一度的弥撒。菲利普回来之后，父子两人又在布鲁塞尔相处了七个月的时光，在这期间，查理每天都要花上两到三个小时与菲利普交谈，教导儿子治国方式与为君之道。
1550年5月1日，查理在为妻子伊莎贝拉举行了11周年的祭奠之后，就带着儿子离开布鲁塞尔前往科隆，准备从那里沿莱茵河前往奥格斯堡，在即将召开的帝国议会上，向德意志诸侯介绍菲利普。也是在这趟旅程中，查理开始撰写他的回忆录，从他在1515年正式掌管勃艮第开始，一直到1548年他从奥格斯堡回到布鲁塞尔结束，总计150页的手稿讲述了他34年的人生，在两年后完稿于因斯布鲁克。
查理出发后不久，妹妹玛丽给斐迪南写了一封信，告知斐迪南，查理打算让菲利普继斐迪南之后成为神圣罗马帝国皇帝，而不是传给斐迪南的儿子马克西米利安。斐迪南最初并不理会这类的谣言，但收到妹妹这封信的时候，就感觉此事极有可能成真，便即刻启程从奥地利前往奥格斯堡面见查理。
在奥格斯堡见到查理后，斐迪南知道哥哥心意已决，转而建议菲利普及其后人成为帝国意大利的永久代政，这个职位是于帝国皇帝不在或者去世时可以代表皇帝行使权力的副手。前文已经说过，查理已经在1540年将米兰公爵的称号赐予菲利普，斐迪南所说的永久代政，实际上是将神圣罗马帝国的整个意大利区交给菲利普。然而查理拒绝了这项提议，一再坚持让斐迪南去说服选帝侯，选择菲利普在斐迪南之后继任帝国皇帝。如果此事成真，神圣罗马帝国就会同时有三个皇帝。斐迪南不同意，认为这将会触怒德意志人，他们会坚决抵制一个西班牙人做皇帝，正如他们当初选择了查理而不是弗朗索瓦一世一样。
两兄弟在此问题上无法达成一致，查理只好让妹妹玛丽即刻赶来说服斐迪南。玛丽刚刚到达奥格斯堡，8月，帝国掌管北欧事务的首相尼古拉斯·格兰维尔去世了，可以调和查理和斐迪南之间冲突的中立者又少了一个。
两兄弟的关系由此开始恶化。1550年11月的一天，斐迪南听说奥斯曼土耳其即将再次入侵匈牙利，他必须在帝国议会上请求德意志诸侯提供帮助。查理打断了斐迪南，认为奥斯曼的威胁并非迫在眉睫，在这样的情况下就让帝国议会为之筹钱是不正当的。斐迪南仍坚持己见，让查理大为光火，他冲斐迪南怒吼道：“你必须搞清楚，谁才是皇帝，是你还是我。”两人实际上都是皇帝，但斐迪南要等到查理去世后才能真正掌权。查理还威胁斐迪南说，如果斐迪南坚持在帝国议会上筹钱，他将公开与其对立。对此斐迪南只能咆哮着离去，此后数天两人拒绝对话。
不过兄弟俩还是在妹妹玛丽的周旋下和解了，确切地说，是斐迪南让步了。1551年3月9日，在查理的主持下，斐迪南和菲利普签订了一项《家族合约》。合约中注明，斐迪南还是在查理之后继承神圣罗马帝国皇位，但保证将帝国的意大利部分交给菲利普统治，并安排菲利普为斐迪南之后的皇帝；菲利普继承皇位之后，将安排斐迪南的儿子马克西米利安为下一任皇帝，当菲利普不在德意志时由马克西米利安担任摄政，同时菲利普还要承诺支持斐迪南及其子马克西米利安在帝国和匈牙利的统治等。这种互相换位的继承，实际上是查理和斐迪南现状的翻版，保证了帝国随后能够保持在哈布斯堡家族手中。
这份屈从查理权威而签订的合约如同《奥格斯堡临时决议》一样，势必让其弟弟和所有德意志诸侯联合起来反对他。
亨利二世
1551年5月，签订了《家族合约》之后，查理和菲利普离开了奥格斯堡。菲利普南下前往特伦托，参加新任教宗尤利乌斯三世在此地重启的大公会议。
查理的军队杀死了前任教宗保罗三世的私生子后，教宗就在大公会议上停止了与查理的合作，直到他三年后去世。1550年，尤利乌斯三世当选教宗后，表现出了与查理积极合作的态度。教宗让查理选择大公会议的召开地点，哪怕是在深入德意志的地区召开也可以。查理十分欣赏新任教宗的合作态度，最终还是选择了在特伦托召开。在整顿了南德意志25座城市的特权之后，查理于1551年11月来到因斯布鲁克。此地距离特伦托仅两百公里，可以及时了解大公会议的动态。而此时查理并不知道，德意志的几个反对者已经在萨克森的洛豪城堡里偷偷结成了反对他的同盟，而法兰西的新任国王亨利二世也再次与奥斯曼帝国的苏莱曼一世结盟，一场反对查理及其哈布斯堡帝国的战争即将开启。
与查理争斗了一生的弗朗索瓦一世，于1547年在巴黎附近的朗布依埃城堡中过世。然而查理的对手并未从此消失。继承了弗朗索瓦一世遗志的亨利二世有理由更加痛恨查理，这种仇恨自是不共戴天。弗朗索瓦一世与第一任王后克洛德的两个儿子，曾被父亲留在了马德里，当作查理的人质。兄弟二人在潮湿的牢房里度过了四年，与父亲同名的王太子后来得了结核病，于1536年过世。与其曾共苦过的同胞弟弟、弗朗索瓦一世的次子亨利，在大哥去世后就成了法兰西的王太子。
亨利二世14岁时，在父亲和教宗克雷芒七世的安排下，与同龄的美第奇家族的凯瑟琳结婚。婚后的第二年，他却爱上了一位35岁的寡妇戴安。这位寡妇在亨利和哥哥被送往西班牙囚禁前曾深情地拥抱过他。回到法兰西后，两人一直联系密切。比起14岁的新娘，35岁的戴安成熟而自信，也劝告亨利二世与凯瑟琳同房，以便尽快生下继承人。
亨利二世在28岁生日的时候继承了父亲的头衔，次年在兰斯大教堂加冕。这位新国王被认为是一个极端的天主教徒，对法兰西的新教运动进行了无情的迫害。在加冕那年，他就设立了“火焰法庭”，对新教异端进行审判。
虽然和查理有着共同的信仰，但亨利二世并没有加入天主教的阵营，他继承了父亲的遗志，坚决反对查理在欧洲称霸，并试图夺回父亲失去的领地。如同前几任法王对意大利有着浓厚的兴趣一样，亨利二世在进行了充分准备之后，于1551年再次挑起了意大利战争。这是第八次意大利战争，也是哈布斯堡家族和瓦卢瓦家族之间的最后一次意大利战争，这一战持续了九年，直到查理去世还未结束。
这场意大利战争首先以土耳其海军对北非的黎波里的围攻拉开帷幕。其肇始因素是年届84岁的海军上将多利亚在1550年9月为了出海追击穆斯林海盗，征服了突尼斯东南部的港口城市马赫迪耶。和法兰西的亨利二世结盟之后，1551年8月苏莱曼一世派出海军围攻马耳他骑士团驻防的的黎波里，该城曾于1530年由查理交给骑士团作为驻地。经过六天的持续轰击之后，该城驻军于8月15日投降。有了的黎波里，苏丹的海军接下来就能够顺利进入西地中海地区了。亨利二世将马赛港开放给土耳其人，并派遣大使和三艘舰船协同奥斯曼军队作战。
1552年，由亨利二世和苏莱曼一世的100艘桨帆船组成的舰队，开始在地中海攻击意大利卡拉布里亚海岸，并占领了雷焦。86岁的多利亚率领40艘热那亚舰船再次迎战，当年8月5日，两支舰队在蓬扎岛附近的海域展开对战，多利亚的七艘战船被俘。战胜了多利亚后，法兰西与奥斯曼舰队驶向了西班牙的马略卡岛，但奥斯曼舰队并未听从法兰西继续西行以施压于查理的建议，止步于西地中海。随后的三年时间里，奥斯曼舰队在意大利海岸和西西里、撒丁岛之间四处骚扰。1553年，法兰西与奥斯曼舰队又攻打科西嘉岛，多利亚再次被查理派去支援。这位老人在岛上指挥抗击敌军，直到两年后的1555年才得以返回热那亚，并于五年后以93岁的高龄去世。
法兰西与奥斯曼舰队并未因多利亚的离去而罢手。1558年，他们成功攻占了阿拉贡的巴利阿里群岛，俘虏了岛上数千名军民充为奴隶。不过那时查理已经去世，只能由菲利普二世来完成对奥斯曼海军的阻击，他的表现也未辱没父亲的英明。
海上的战役实际上并非亨利二世关心的重点，陆地战场才是关键。要向查理发难，亨利二世还需要一个合适的借口，如果这个借口能拉拢来自查理帝国内部的同盟者，那么肯定会增加胜算。终于，亨利二世把握住了机会。帮助查理取得米尔贝格之战胜利的莫里茨，在被授予萨克森选帝侯之后选择了背叛。第一次背叛德意志人之后，他被人污蔑为“犹大”，莫里茨决定这次要一雪前耻。1550年，奉查理之令镇压马格德堡新教徒叛乱时，他借机组建了一支军队，随后寻求与查理的其他反对者结盟。
1551年5月，莫里茨、梅克伦堡公爵约翰·阿尔伯特一世，以及黑森-卡塞尔伯国的威廉四世等人，在萨克森托尔高附近的城堡会面，并结成同盟以共同反对查理。虽然这些人各怀私仇，但结盟主要是出于对查理颁布的“奥格斯堡临时法令”的极度不满，以及决心捍卫新教，反对帝国中央政府的集权。
虽然亨利二世也在极力压迫法兰西境内的新教徒，但面对共同的敌人查理，德意志的这几个诸侯与亨利二世一拍即合。1552年1月15日，他们签订了《香波尔堡条约》，使法兰西对于德意志地区的征服合法化。莫里茨等人同意将德意志的梅斯、图勒和凡尔登三个主教城市割让给亨利二世，亨利二世则答应为他们提供军事和资金支持，以使他们有足够的实力对抗查理的帝国军队。亨利二世还答应对尼德兰采取攻势以牵制查理的兵力，莫里茨等人则承诺帮助亨利二世恢复法兰西曾失去的领地。
事实上，莫里茨等人根本无权将帝国的这三个主教区让与他人，那里不是他们的领地，他们也没有任何授权，法兰西只是想要一个入侵德意志的借口。此后从帝国皇帝与诸侯之间的冲突中获益成了法兰西的惯常做法，而归属于洛林的这三个地区也成为德法之间历次战争所争夺的焦点，从亨利二世时期直到第二次世界大战，这些地区在德法之间数度转手。
梅斯之辱
亨利二世还支持查理的女婿发起帕尔马战争来反对他。查理的私生女玛格丽特，在教宗克雷芒七世的私生子“摩尔人”亚历山德罗死后，就改嫁给了教宗保罗三世的孙子奥塔维奥·法尔内塞。奥塔维奥的父亲就是被帝国军队杀死了的皮埃尔·路易吉，随后他的领地皮亚琴察和帕尔马被帝国军队所占领。奥塔维奥在父亲死后，一直试图从岳父查理的米兰总督手中夺回帕尔马，但均以失败告终。
奥塔维奥在1551年获得了亨利二世的帮助，发起了帕尔马战争。亨利二世的军队入侵了皮埃蒙特，牵制了米兰总督的主要兵力，教宗尤利乌斯三世派侄子前去围攻米兰多拉，却被法军俘虏。尤利乌斯三世便与亨利二世谈判，直到1552年4月29日才签署了一项为期两年的休战协议，11天后查理批准了该协议。帕尔马战争只是亨利二世的牛刀小试，他已经为后续的大举进攻做好了准备，并即将让查理品尝到他人生中最耻辱的一次失败。
莫里茨和亨利二世等人的密谋早已被发现，妹妹玛丽劝说查理尽快北上德意志去处理潜在的危险，但查理并没有把妹妹的话放在心上，反而南下去了因斯布鲁克。1551年的圣诞节，查理的女儿玛利亚带着她和堂兄马克西米利安的两个孩子前来。第一次见到孙辈的查理和他们相处得其乐融融，享受着当外公的快乐。到了1552年2月底，查理仍不相信莫里茨会背叛他，直到他收到了妹妹玛丽寄来的确凿证据，记录了莫里茨与其同谋者所商议的起兵细节。查理这才意识到问题的严重性，赶紧给德意志各个城镇和诸王子写信，让他们不要加入反帝国的同盟，同时让斐迪南去安抚莫里茨，可惜为时已晚。此时由莫里茨和其盟友率领的两支军队已经从北方南下，沿途几乎所有的城镇都打开城门迎接他们。4月4日，两支军队已经进入了奥格斯堡，距离查理所在的因斯布鲁克仅250公里。
与此同时，在帝国边境，亨利二世以“维护德意志自由”为名义，开始了他的“德意志之行”。他先是占领了洛林并绑架了南锡的洛林公爵，将其送到巴黎法庭，继而在圣周占领了梅斯，然后是图勒、南锡。随后在攻打斯特拉斯堡失败之后，法军退回到莱茵河，并向凡尔登前进。
此时，查理已是孤立无援。现在的他不仅无兵无卒，且无钱无援，通往尼德兰的道路已经被法军切断，德意志的天主教诸侯决意保持中立，若是前去弟弟斐迪南所在的维也纳，势必会受制于他，如果离开阿尔卑斯山，那么意大利也必然会立即叛乱，因此查理只能待在因斯布鲁克。
查理将已完稿的个人回忆录寄给儿子，以免自己被俘后遗失，同时敦促儿子出钱派兵。查理计划偷偷溜回尼德兰，但刚走了不到80公里，就得知莫里茨的部队已经封锁了去路，只好返回因斯布鲁克，并再次写信敦促菲利普。
坐困孤城的查理只能求助于离自己不远的弟弟斐迪南，但斐迪南反而试图保持中立，因为家族合约一事，他被哥哥深深地伤害到了，而且现在奥斯曼帝国的军队正在逼近。虽然没有出兵帮忙，但斐迪南还是前去找了莫里茨问他到底要什么，然后又去因斯布鲁克找查理，看他能做出什么让步。然而，查理能够给出的让步有限，于是莫里茨的军队继续向因斯布鲁克逼近。
5月19日，为了不像弗朗索瓦一世一样受被囚之辱，查理冒雨连夜从因斯布鲁克出逃，向南穿过不远的阿尔卑斯山布伦纳山口，五天内行进了300公里，然后抵达了奥地利和斯洛文尼亚边境的菲拉赫，1532年他曾为了躲避维也纳的瘟疫来过此地。查理在这里待了两个月之久，等待斐迪南的谈判结果。
斐迪南再次被哥哥派去和莫里茨谈判，查理主要还是希望斐迪南能够拖住他们，以等待他儿子从西班牙派来的援军和资金。面对亨利二世的军事威胁，斐迪南并未听从查理的指示，而是在1552年8月与新教王子们签订了《帕绍和约》，该和约取消了之前的《奥格斯堡临时决议》，给予新教王子宗教信仰自由，同时还满足了他们的其他要求。同时，斐迪南还承诺，如果查理不同意此和约，那么自己将和儿子马克西米利安一起反对查理。此和约被三年后的《奥格斯堡和约》进一步确认。
这项和约预示着查理追求欧洲宗教统一的目标彻底破灭。虽然内心非常不愿意，但查理最后还是签署了和约。作为回报，莫里茨很快就回归到皇帝的阵营，并率领1万多人的军队攻打盘踞在匈牙利的奥斯曼军队，但并没有起到什么作用。当时爆发了黑死病，土耳其人猛攻斐迪南的军队时，莫里茨无所作为。
德意志内部问题已经解决，阿尔巴公爵率领的5000名西班牙步兵的支援已经到位，从秘鲁运回的200万杜卡特也已经准备就绪，各地都在积极募兵，查理做好了反击的准备。查理骑着马神采奕奕地回到了因斯布鲁克，他现在手中已经有了近7万德意志士兵、4万多尼德兰士兵以及2万多北意大利士兵。
查理的第一个目标就是收复被法军占领的三个主教区。1552年9月，帝国军队到达梅斯，将梅斯城四面八方围得水泄不通。自占领梅斯之后，法军就不断加强该城的防御，并在秋天来临前储备了充足的食物。在被帝国军队包围时，该城的守军大约有7000人。
帝国的先锋部队由阿尔巴公爵指挥，到达之后就开始炮轰梅斯城墙。11月9日，查理率主力也到达梅斯城下，双方开始了中世纪的骑士对战，在对战中帝国军队并未能占据上风。到了17日，梅斯城的一处大门被炸开了一道40米宽的缺口，但这里早先建造的双层城墙使得帝国军队无法利用此缺口突入城内。帝国军队也曾采取挖掘地道埋雷的办法。但经过六周的围攻，虽然摧毁了法军的防御工事，但依旧无法攻破梅斯城。此时，帝国军队中又爆发了伤寒和痢疾等疾病，加上荒野中缺乏补给，饥困交加下军中逃兵愈发严重。到了12月，查理改变了策略，下令直接攻城，但攻势仍被击退。此时法军的援军赶来，解除了梅斯的围困，最终帝国军队在此地损失3万多人。
1553年1月，查理被人抬着从梅斯撤到了蒂永维尔，遗弃在战场上的帝国伤残士兵也获得了法军的豁免。这场梅斯之围是查理一生所亲身经历的战役中从未有过的惨败。他只能悲叹道：“运气就像少女，比起年老的皇帝，她更青睐年轻的国王。”一直被幸运女神眷顾的查理，此时知道女神正在离他而去。仅梅斯一战，查理就花费了250万杜卡特，就算加上从秘鲁运回的200万也不足以偿付债务，只得又借了400万杜卡特。如此巨额的负债，就是将帝国此后六年的全部税收加起来也无法偿还，到1554年，查理的财政赤字已经达到430万杜卡特。当然，法兰西的财政形势也同样不容乐观，只能通过增加各种税收和借款来勉强维持，亨利二世也是捉襟见肘。
这次失败让查理的身体和精神遭受了极大打击。本来只需要不到一个月的时间就可以返回布鲁塞尔的行程，这次却用了一个多月。他渴望复仇。
挽回荣誉
1553年2月召开的尼德兰议会上，查理提出新征150万杜卡特的税款，以对付亨利二世，但遭到议员拒绝，再富裕的尼德兰也无法承担如此高昂的税收了。查理甚至还以2000杜卡特的价格出售骑士头衔以筹集资金，并请求教宗允许他变卖各地修道院的地产，同时也琢磨着美洲还会运回多少金银。
颜面尽失的查理从库登贝格宫廷里搬到了郊外一处公寓。他不想见任何人，也不出席任何公共活动，满腹牢骚。这个时候，只能由妹妹玛丽代替他掌管帝国事务。4月2日，在玛丽的催促之下，查理才签署了一份文书发给儿子菲利普，让他尽快赶到尼德兰。玛丽希望至少菲利普能够给查理带来些许安慰。
菲利普还未动身，远在英格兰的查理的表妹却带来了转机。1553年7月6日，英格兰的爱德华六世意外身亡，亨利八世和凯瑟琳的女儿玛丽·都铎不久后登上了英格兰王位。37岁的玛丽一世尚未婚配，立即向曾经的未婚夫查理发出消息，寻求建议并期望他能够向她提出婚约。查理立即转悲为喜，玛丽一世的上台不仅能够将英格兰从异端中挽救回来，而且还会给哈布斯堡帝国以极大的帮助。查理此时已经47岁了，自知无法迎娶玛丽一世，便转而向玛丽一世推荐了他的儿子。玛丽一世对婚姻其实本无太大热情，作为女人她无欲无求，但作为女王，她必须要结婚生子了。玛丽一世和英格兰议会最终同意了此项婚事，菲利普改道前去英格兰与玛丽一世完婚。
意大利战场的胜利也让查理感到开心。亨利二世挑起战事时，威尼斯和意大利大部分地区都保持中立，唯独锡耶纳加入了亨利二世一方，并于1552年将查理的帝国军队驱逐出自己的领地。于是，查理让美第奇家族一个旁支——人称小美第奇的科西莫·美第奇，率领佛罗伦萨和帝国的联军前去收复锡耶纳。联军分成三个军团，对锡耶纳展开进攻。锡耶纳将防御的重任交给了法兰西将军皮耶罗·斯特罗兹，法军和其他被美第奇家族流放的佛罗伦萨人也一同加入了锡耶纳的防御。1554年1月26日晚，佛罗伦萨的第一军团接近锡耶纳，在初期攻城不利后便改为围困，但因兵力有限而未能完全围住。其他两支军团也未能取得多少战果，反而遭到了法军舰队的骚扰。联军只好坐等帝国军队增援。
6月11日，守军试图出城突袭，以减轻防守压力。斯特罗兹留下一部分部队守城，然后率领其余部队向蓬特德拉突围，围城的佛罗伦萨军队前去堵截，但未能成功。斯特罗兹与卢卡地区的一支法军特遣队会合，但这支特遣队只有3500名步兵、700名骑兵和4门火炮。到了6月下旬，斯特罗兹重新攻占了被小美第奇夺取的蒙特卡蒂尼地区，不过还是没有足够信心击败围城部队，只能等待增援部队到来。
为了帮助盟友，亨利二世派出了一支由9500多名步兵和1200名骑兵组成的军队登陆意大利。援军在与斯特罗兹会合后，便向锡耶纳进发。此时，锡耶纳的守城部队已是弹尽粮绝，斯特罗兹也未能占据唯一能够为锡耶纳提供补给的港口。到了7月17日，斯特罗兹意识到必须发动最后的决战才能挽救锡耶纳，于是将部队分成三个部分准备解围。
斯特罗兹设法占领了锡耶纳周边的一些据点，此时小美第奇正巧也率军赶来，双方在马尔恰诺进行决战。此次战役斯特罗兹战败，自己也身负重伤。几天之后，小美第奇轻松地将锡耶纳附近的城堡攻破，并加紧了对锡耶纳的围困，以防止农民偷运补给进城。最终，由于无法获得法军的增援和粮食，锡耶纳于1555年4月17日投降。四年之后，锡耶纳共和国也不复存在，被并入佛罗伦萨公国中。
在小美第奇围困锡耶纳之时，亨利二世亲自率军北犯尼德兰。对手近在咫尺，查理下定决心展开复仇之战。查理先命人夺取了法兰西在尼德兰的飞地泰鲁阿讷，经过艰苦奋战，该城最终几乎被夷为平地。听说帝国军队已经拿下泰鲁阿讷后，众人才看到了皇帝久违的笑容。接下来，查理又派军队围攻埃丹，不久后法兰西守军投降。
听说亨利二世亲自率军围攻康布雷的时候，查理的精神立刻振作了起来，决定要一雪前耻。此时查理的身体已经有所恢复，虽然脸色依旧苍白，但眼中却熠熠放光。亨利二世遣使来与查理和谈，而查理认为亨利二世和他父亲弗朗索瓦一世一样都是口是心非，与土耳其人结盟却获得了“最基督国王”的称号，他不相信法兰西国王的任何承诺，只有战争才能赢得胜利。这次，查理亲自上阵，前往蒙斯，加入前线作战部队。回到战场上的查理兴致盎然，花了一天时间来打猎。
1554年8月12日，查理率领的军队驻扎在伦蒂，遭到了第二代吉斯公爵率领的法军围城，亨利二世本人并未前来。这个小镇缺少防御设施，次日法军先使用火炮轰击城堡，之后查理派出先锋部队率先发起进攻，在山脚下与法军激战。查理并没有冒险与法军展开决战，不久后就将军队撤回。8月14日，吉斯公爵的军队因缺乏弹药，放弃进攻伦蒂，在浓雾笼罩之下撤军到了贡比涅。
法军撤离后，查理就选择了弃城后退，此时法军又折返回来进行追击。法军的追击持续了十天左右，查理派军击退了追击的敌人，并在撤退后的地方实行焦土战术，追击的法军一无所获，只能后撤。摆脱了敌人后，查理的心才算是放了下来，他最后一次离开了部队，自此永远地告别了战场，回到了布鲁塞尔。
完成了这场不怎么痛快的复仇之后，查理慎重地考虑了退位的问题。他说道：“如果发生战斗且我不幸输了的话……我可能被杀死或被囚禁，而没有任何机会逃脱。若我被杀，我的儿子将继承我所有的领地；若我被囚于敌手，我担心菲利普将会不惜丧失领地来赎回我。”
查理写信给菲利普，希望他能够从英格兰赶来尼德兰，并在1555年1月完成皇位的交接，等一切结束之后，他打算前往西班牙，走完人生最后的旅程。而德意志地区尚未完成的事情，只能交给弟弟斐迪南去完成了，他已经无力回天。
