东晋淝水之战后，名相谢安身遭猜忌，出镇广陵，不久病死，朝廷大权落入会稽王司马道子手中。
司马道子是孝武帝司马曜的同母弟，很受其母李太妃的喜爱。谢安死后，司马道子以骠骑将军、开府，领扬州刺史、录尚书事、
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①《晋书》卷一百《苏峻传》。
假节、都督中外诸军事等职总揽朝政。司马道子得志后，信用亲幸小人，横暴专恣，“官以贿迁、政刑谬乱”，又崇信佛教，“用度奢侈，下不堪命”①。丁是左卫领营将军许荣、中书郎范宁等纷纷上书论朝政之失，孝武帝由此渐对司马道子不满。司马道子既深为李太妃喜爱，又常常恃宠不守礼敬。孝武帝因李太妃的缘故，不便对司马道子加以废黜，便任用自己亲信，以王皇后之兄王恭为兖州刺史出镇京口（今江苏镇江），太子中庶子殷仲堪为荆州刺史出镇江陵（今属湖北荆州）、尚书右仆射王殉为尚书左仆射，用他们来抑制司马道子的权势。孝武帝的这些措施，为后来东晋的内乱埋下了祸根。
太元二十一年（396年），孝武帝死，太子司马德宗即位，是为晋安帝。安帝是个白痴，“自少及长，口不能言，虽寒暑之变，无以辩也”②。司马道子权势更重，为了与王恭等人对抗，他任用太原大族王国宝为尚书左仆射，起用王国宝从弟王绪等人。王国宝用事，“谋弱方镇，内外骚动”③。于是王恭遣使与殷仲堪及桓温之子南郡公桓玄联系，密谋起兵。殷仲堪得书后，认为自己远离建康，而王恭与建康近在咫尺，不用自己真正进兵，因而假意顺从，却并没有诚意起兵。王恭得到殷仲堪首肯后大喜，于隆安元年(397年)四月在京口起兵，上表请诛王国宝、王绪等人。司马道子恐惧，杀掉王国宝、王绪等人，请求王恭退兵。王恭一时失去口实，只好暂时退兵。
当时王恭威震内外，虽然退兵，司马道子仍甚为惧怕，引用谯王司马尚之为心腹，以谋对策。司马尚之劝道子说：“藩伯强盛，宰相权轻，宜密树置，以自藩卫”①。道子深以为是，遂任其司马王愉为江州刺史、都督豫州四郡军事，以戒备王恭，并与司马尚之日夜谋划，商量对付方镇之策。
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①④《晋书》卷六十四《会稽文孝王道子传》。
②《晋书》卷十《安帝纪》。
③《晋书》卷九十九《桓玄传》。
豫州刺史庾楷对王愉以江州刺史督其州四郡不满，便遣其于庾鸿去见王恭，称说司马尚之兄弟弄权，甚于王国宝，请早除之。王恭本来忌恨司马尚之，遂与庾楷合谋起兵。于是王恭派人与殷仲堪、桓玄联系，殷、桓皆同意举兵，并共推王恭为盟主，约期一同起事。
隆安二年(398年)七月，王恭、殷仲堪、庾楷、桓玄等一同举兵，上表请求讨王愉及司马尚之兄弟。殷仲堪自江陵发兵，以南郡相杨俭期率舟师5000为前锋，又以5000兵马资助广州刺史桓玄，使其继杨俭期之后，自己亲率大军2万继进。八月，杨俭期、桓玄等军至湓口（今江西九江），江州刺史王愉逃奔临川（今属江西）。桓玄派兵追赶，将其抓获。
东晋朝廷闻知方镇起兵，上下忧惧，宣布京城建康内外戒严，以司马道子之子司马元显为征讨都督，遣卫将军王珂、右将军谢琰率兵进讨王恭，司马尚之率兵迎战庾楷。
九月初十，司马尚之在牛渚（在今安徽当涂西北长扛边）大败庾楷，庾楷逃奔桓玄。司马道子随即以司马尚之为豫州刺史，又以其弟司马恢之为丹杨尹、司马允之为吴国内史、司马休之为襄城太守，各拥兵马，以卫京师。当时桓玄与杨俭期进至横江（今安徽和县东南），攻击司马尚之等军，司马恢之所领水军全军覆没，司马尚之战败退走，桓、杨等军逼近建康。
当王恭起兵与朝廷对抗时，其司马刘牢之曾劝王恭不要屡次举兵向阙，王恭不听。刘牢之本为北府名将，身经百战，但王恭自以门第高贵，平时对刘牢之不够礼敬，刘牢之心怀不满。王恭起兵后，司马元显便派庐江太守高素游说刘牢之，劝他反叛王恭，归顺朝廷，并许事成之后，将王恭的位号转授于他。于是刘牢之与其子刘敬宣密谋，决定除掉王恭。王恭的参军何澹之侦知其谋，告诉王恭。王恭认为何澹之挟私诬告，不肯相信，反而当众拜刘牢之为兄，并将精兵利甲全部配与他，命其率帐下督颜延等人为前锋，进屯竹里（今江苏句容北），准备进攻建康。刘牢之率军至竹里后，杀掉颜延降晋，派其子刘敬宣及其女婿东莞太守高雅之袭击王恭。王恭正在京口城外曜兵时，刘敬宣率轻骑突袭，恭措手不足，手下将士溃散，准备退入城中，而高雅之已将城门关闭，王恭与其弟王履单骑逃奔曲阿（今江苏丹阳）。曲阿人殷确是王恭的故吏，将王恭藏在舟船之中，准备送他投奔桓玄。王恭在途中被人告发，被抓送建康。不久桓玄等军进至建康，司马道子恐有变，遂将王恭杀掉。王恭兄弟子侄及其党羽皆被杀。刘牢之接替王恭之任，为都督兖、青、冀、幽、并、徐、扬州晋陵诸军事，镇京口。
此时，桓玄、杨侩期等军进至石头（今江苏南京西），殷仲堪军也进至芜湖。正在竹里的司马元显火速返回建康，遣丹杨尹王恺、鄱阳太守桓放之、新蔡内史何嗣等，征发京师士庶数万人，据守石头。桓玄、杨俭期等闻知王恭已死，三军失色，皆无斗志。于是桓、杨2人上表为王恭理冤，请求杀掉刘牢之。这时刘牢之率北府兵驰援京师，驻屯新亭（今江苏南京西南）。杨俭期、桓玄等人大惧，回军退至蔡洲（今江苏江宁西南江中）。
当时殷仲堪、桓玄、杨俭期等数万大军驻在建康附近，朝廷不知其虚实，上下忧惧。桓玄从兄桓修建议朝廷许桓玄、杨俭期以重利，使其倒戈，则仲堪势孤，大军压境的威胁便可解除。司马道子采纳。晋廷任命桓玄为江州刺史、杨俭期为雍州刺史、桓修为荆州刺史，降殷仲堪为广州刺史，并下诏令殷仲堪回军。仲
堪恼怒被降职，命桓玄、俭期急速进军。桓玄等喜得职位，想乘势归顺朝廷，犹豫不决。殷仲堪闻知杨俭期等欲接受朝廷任命，心中慌乱，立即从芜湖南归。他临行宣示桓玄等军，如不随他回归荆州，将杀其家口。桓玄、杨俭期等只好回军追赶殷仲堪，在寻阳与之会合。殷仲堪、桓玄、杨俭期等人遂于寻阳结盟，奉桓玄为盟主，皆不受朝廷诏命，并请为王恭理冤，诛杀刘牢之、司马尚之等。晋廷惧再起祸端，复殷仲堪荆州刺史位，优诏慰谕，以求和解。于是殷仲堪、桓玄、杨俭期等各还本镇。
至此，王恭与司马道子之间的内战宣告结束，晋廷求得了暂时的安定。
