王恭之乱平息后，东晋朝廷获得了暂时的喘息，但朝廷与地方方镇的矛盾与对抗，却并没有消除，因而时隔不久，又爆发了桓玄之乱。
桓玄是东晋权臣桓温之子，嗣父爵为南郡公。隆安二年(398年)，朝廷任命桓玄为督交、广二州军事，假节，广州刺史，桓玄接受任命却不赴职。后参与王恭之乱，事平后被任为江州刺史。
桓玄虽与荆州刺史殷仲堪、雍州刺史杨佳期一同起兵响应王恭之乱，但他与殷、杨二人都有矛盾。桓玄为当时高门子弟，在荆州闲居时以强豪放纵，士庶畏惧他甚于刺史殷仲堪。殷仲堪之亲党曾劝其杀掉桓玄，但仲堪看重桓玄的人才名望，不仅没有杀他，反而深相交结。当桓玄在寻阳被推为盟主后，更加自矜高傲。
殷仲堪见桓玄日渐跋扈，心中不满，便与杨佳期联姻，以便对抗桓玄。杨俭期为人也很骄傲强悍，自认为是华夏贵胄（其远祖为东汉名臣杨震），江东无人可比。但桓玄视他为寒士，常以此压抑他，杨俭期对桓玄也极为不满，常有杀桓玄之心。殷仲堪以杨俭期及其兄弟骁勇过人，恐除掉桓玄后反受杨氏兄弟之害，因此对俭期欲害玄常加劝阻。桓玄知杨俭期对己有二心，加之他本想消灭殷、杨二人以扩充势力，遂屯驻夏口（今湖北武汉），以待时机。晋廷乘机加桓玄都督荆州四郡军事，以加深方镇之间的矛盾，减轻对朝廷的压力。
隆安三年(399年)，桓玄深知仲堪不善军事，乘荆州发生水灾之机，西上攻打殷仲堪。桓玄一路进展顺利，很快攻至江陵（今属湖北荆沙）。殷仲堪见形势危急，向杨俭期求救a俭期知江陵军粮断绝，请仲堪至雍州与他共守襄阳（今湖北襄樊）。殷仲堪不肯弃州而走，谎称自己有办法筹集军粮。于是杨俭期率步骑8000援救江陵，但到江陵后，殷仲堪只以饭食供应其军。杨俭期大怒，不见殷仲堪，径自与桓玄交战。桓玄合军迎战，大败杨俭期，俭期单骑逃奔襄阳，被桓玄军追上杀死。殷仲堪闻听杨俭期死，率数百人出逃，也被桓玄追及杀掉。至此，殷、杨二军及其荆、江二州都被桓玄吞并。
桓玄吞并荆、江2州后，身任都督荆、司、雍、秦、梁、益、宁、江等8州诸军事，荆州刺史，假节，领汀州刺史，完全控制了建康上游地区。荆楚本是桓氏世居之地，故旧甚多，桓玄借以“树用腹心，兵马日盛”①，渐有不臣之心。
隆安五年(401年)，孙恩义军逼近建康，桓玄上疏请求讨伐农民军，而实际想乘机自图大事，被晋廷阻止。桓玄以其兄桓伟为江州刺史，镇夏口；以司马刁畅为辅国将军，督8郡军事，镇襄阳；以大将冯该等戍守湓口（今江西九江）。当时朝廷征召广州刺史刁逵、豫章太守郭昶之，桓玄皆抗命不予放行。桓玄认为天命归己，便屡次上言祥瑞之兆以为己应。他又写信给司马道子说，王恭当年受冤及朝廷用人之弊，流露出对晋廷的强烈不满和威胁口吻。晋廷掌权者司马元显十分恐惧。谋士张法顺认为，桓玄占有荆楚上流之地，桓氏“世在西藩，人或为用”，而朝廷所控制限于“三吴（指会稽、吴、吴兴三郡）”，其地又“编户饥馑，公私不瞻”，桓玄早晚会起兵作乱。他建议司马元显乘桓玄“始据荆州，人情未辑”②之时，使刘牢之为前锋，发兵讨伐，可以一举而定。司马元显甚以为是。恰好此时武昌太守庾楷恐桓玄起兵不成，延祸于己，密使人与司马元显联系，愿作内应。司马元显大喜，便派人与刘牢之联系，准备进兵。
元兴元年(402年)正月，朝廷以司马元显为征讨大都督、都督18州诸军事，以刘牢之为前锋都督，司马尚之为后部，发兵进攻桓玄。
桓玄本以为扬州发生饥荒，孙恩起义未灭，朝廷一定不会对己用兵，及至听说朝廷发兵，甚为恐惧，想保江陵以对敌。长史
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①《晋书》卷九十九《檀玄传》。
②《晋书》卷六十四《会稽文孝王司马道子传》。
卞范之认为晋廷“若兵临近畿，示以威赏，则土崩之势可翘足而待。”①他建议桓玄主动进兵迎敌。桓玄从其计，遂留其兄桓伟守江陵，自率大军东下至寻阳（今江西九江北），移檄建康，罪状元显。司马元显见到桓玄檄文，心中恐惧，下船后不敢即刻进军。桓玄自江陵发兵时，对兴兵犯阙心存疑虑，恐大事不成。及过寻阳，未见朝廷军队；心中甚喜，其士气大振。这时庾楷暗投朝廷之事败露，被桓玄拘执。
同年三月，桓玄军至姑孰（今安徽当涂），派冯该等分兵攻打历阳（治今安徽和县），大败豫州刺史司马尚之、襄城太守司马休之等军。晋军前锋刘牢之素对元显不满，惧自己一旦平定桓玄，不为司马元显所容，想借桓玄之手除掉元显，自己再乘机对付桓玄。由于刘牢之心怀多种疑虑，虽为前锋，却犹豫观望’，不肯进击。桓玄请对牢之的族舅何穆游说牢之归顺自己。刘牢之权衡利弊，决定投降桓玄。三月初一，刘牢之不顾其外甥何无忌与参军刘裕的劝阻，派其子刘敬宣向桓玄请降。桓玄接受刘牢之投降，随即进军新事（今江苏南京西南）。司马元显见桓玄逼近，退守国子府。三月初三日，司马元显陈兵于建康宣阳门外，军中相惊，传桓玄军已至城南浮桥，晋军溃散，桓玄军攻入建康。司马元显逃入相府，被桓玄军抓住，、后与司马尚之、庾楷等人一起被杀。
桓玄进入建康后，以朝廷名义总百揆，任侍中、都督中外诸军事、丞相、录尚书事、扬州牧，加假黄钺，任命桓修领徐、兖2州刺史、桓伟为荆州刺史、桓石生为江州刺史、桓谦为尚书左仆射、卞范之为丹杨尹。桓玄为夺刘牢之兵权，在他归降后，即改任他为征东将军、会稽内史。刘牢之欲据江北与桓玄对抗，部下因其反复无常皆不从，刘牢之被逼自尽而死。桓玄以其弟桓修坐镇京口，控制北府兵权。
元兴二年(403年)十二月，桓玄认为时机成熟，逼迫晋安帝禅让帝位，自己称帝，国号楚，改元永始。
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①《晋书》卷九十九《桓玄传》。
桓玄自篡位后，对于东晋腐败政治没有革新举措，反而“骄奢荒侈，游猎无度，以夜继昼”，“百姓疲苦，朝野劳瘁，怨怒思乱者十室八九焉”①。
晋元兴三年(404年)二月，北府兵旧将刘裕联合北府兵中下级军官何无忌、魏咏之、檀凭之等27人结盟起兵，讨伐桓玄。二月二十八日，刘裕、何无忌等人在京口起事，杀徐、兖2州刺史桓修。同日，刘毅、孟昶等于广陵（今江苏扬州）起事，杀桓修之弟、青州刺史桓弘；诸葛长民杀刁逵，据历阳。刘毅等人渡江至京口，与刘裕军会合。众人推刘裕为盟主，总督徐州事，以孟昶为长史，以京口为基地。刘裕等人起事后，传檄远近，声言益州刺史毛琚已平定荆楚、江州刺史郭昶之奉迎安帝于寻阳，镇北参军王元德率部曲保据石头。刘裕留孟昶留守京口，自率徐、兖二州之众将士1000余人进攻建康。
三月初一，刘裕进至江乘（今江苏句容东北），大败桓玄军，阵斩其骁将关甫之，随即进军罗落桥（在建康东北），又大败桓玄军，阵斩皇甫敷．桓玄闯知刘裕逼近建康，命桓谦、卞范之等率众2万分屯于东陵（在建康西）、覆舟山（在建康西北），抵御刘裕。刘裕进至覆舟山东，使人在山上张设旗帜以为疑兵，然后率军分数道而进，与敌决战。桓谦军将士多为北府兵，素来畏服刘裕，没有斗志。裕挥军因风火攻，身先士卒，将士皆殊死战，呼声动天地，桓谦军一时溃散。刘裕逼近建康。桓玄闻楚军败，率其子侄与亲信数千人乘船南逃。
三月初三，刘裕进入建康，派刘毅、刘道规等率军追赶桓玄。司徒王谧推刘裕为使持节、都督扬、徐、兖、豫、青、冀、幽、并8州诸军事，领军将军，徐州刺史，主持朝政。四月，晋安帝被桓玄挟持至江陵，刘裕遂迎奉武陵王司马道为大将军，总理朝政。
何无忌、刘道规等军于桑落洲（在今江西九江西北）大败桓玄将庾稚祖、何澹之部，攻克寻阳（今江西九江西）。桓玄回至江
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①《晋书》卷九十九《桓玄传》。
陵后，大建水师，又聚集起一支2万人的水军，“楼船器械甚盛”，挟持安帝东下与刘裕军交战。刘毅、何无忌、刘道规、孟怀玉等人，自寻阳西上迎击桓玄。五月，两军相遇于峥嵘洲（在今湖北鄂州东长江中），当时刘毅等军不足万人，而桓玄有众数万，众惧欲退军。道规以为不可，说：“彼众我寡，强弱异势，今若畏懦不进，必为所乘，……玄虽窃为雄豪，内实惬怯，加之已经奔败，众无固心，决机两阵，将雄者克，不在众也”①。道规挥军先进，众军从之。桓玄虽率军东下，但为防不测，常备轻舟于战船之侧，以便失败时逃跑，因而其军士气低落，没有斗志。而义军将士作战奋勇，个个争先，峥嵘洲一战，玄军大溃，玄挟持安帝退回江陵。
桓玄自从建康失败后，怕人心浮动，法令不行，轻于杀戮，将士心生离怨。峥嵘溯之战时，大将殷仲文投奔刘毅军。当桓玄败回江陵后，大将冯该请求再战，桓玄不许，想投奔梁州刺史桓希。但人情离叛，号令不行，他乘马去城西时，左右将士竟从暗中砍玄，未中，桓玄仅能上船，左右分散，惟卞范之在侧。不久，益州刺史毛琚的侄子毛修之诱桓玄进入蜀地，毛琚的从孙毛祐之和参军费恬、督护冯迁等率人伏击，将桓玄杀掉。
桓玄离开江陵后，荆州别驾王康产迎安帝入南郡（治今湖北荆沙江陵）府舍，南郡太守王腾之率文武侍卫。当年闰五月，桓玄族侄桓振与桓谦等乘刘毅等未及时进军之机，率军袭取江陵，杀王康产等又将安帝控制在手中。此后，刘毅率军与桓氏势力继续攻战于寻阳、江陵一带。直至义熙元年（405年）三月，建威将军孟怀肃袭破江陵，杀桓振，安帝被接回建康复位，桓玄之乱才宣
刘裕以侍中、车骑将军、都督中外诸军事、徐青2州刺史之职，居京口遥控朝政。桓玄之乱以后，东晋王朝虽然重建，但已名存实亡，15年后，司马氏的帝位，终于被在平定桓玄之乱中掌握军政大权的刘裕所取代。
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①《资治通鉴》卷一百一十三《晋纪十三》安帝元兴三年四月。
