艾菲索斯的鲁福斯把忧郁的错乱与其他心智状态区分开来，认为理智动摇时断续的暂时的失常就是忧郁。他列出某些忧郁症者的妄想：鲁福斯在不同阶段治疗一位男子，他认为自己是个陶罐；另一个人觉得自己的皮肤已干裂、剥落；还有个人认为自己没有头。鲁福斯发现某些生理症状与忧郁症的症状很类似，这些病症如今已被确知为甲状腺机能不足症、内分泌失调等。他相信忧郁症的成因是暴饮暴食、缺乏运动、饮酒过量和用脑过度，他还指出，天才特别容易得此病症。有些忧郁症者“天生就有这种本质和优点”，其他患者则是“后天造成”的。他还提到忧郁症的等级和类型：一种是血液完全为黑胆汁污染，一种是只有头部受影响，还有一种是受“疑心病”影响。鲁福斯发现他的忧郁症病人也为体液堆积而不能释放所苦，腐坏的体液会污染头脑。
鲁福斯赞成在忧郁症深入内心之前提早发现。他提议用验血，和“以百里香上的菟丝子和芦荟做泻剂，因为每天少量服用可舒缓和洗涤肠胃”。这种处方可以添加黑菟葵。最好多散步、多旅行和饭前洗手。鲁福斯还清楚叙述了他的“圣药”，可算是当时的百忧解，一直到文艺复兴时代还很流行，之后仍不时有人使用。这是以苦瓜、黄夏枯草、石蚕、决明、蕈类、阿魏胶、野芹、马兜铃、白胡椒、肉桂、甘松、番红花和泻药所制成的药水，与蜂蜜调合，取二分之一盎司，加上蜂蜜酒和盐水。当时其他医师的疗法包括监禁与施刑，使用水滴声引患者入眠，躺在吊床上，食用含水的淡色食物如鱼、禽肉、淡酒和人奶。
罗马时代晚期出现了大量的这类理论。公元二世纪时，卡皮多西亚的阿雷塔乌斯仔细研究了狂躁症与忧郁症，发现二者是既相关又独立的病症。他相信人体中有魂魄穿梭于其中，在人生气时以热气的形式冲出（所以脸会变红），而畏惧时会退缩（所以脸会变白）。他认为忧郁者的黑胆汁的水平“可能是受到沮丧和过度愤怒所激起”，而体液和情绪有交互影响的关系，所以灵魂能量的冷却会造成严重忧郁，反过来说，忧郁也会冷却胆汁。阿雷塔乌斯是第一个清楚描绘出今天称之为“焦躁型忧郁症”病症的人——最近流行的观点误以为这种病症是后工业时代的生活所造成的。这种病症和悲伤一样永远存在。阿雷塔乌斯写道：“忧郁症患者孤立自己，害怕被打扰和禁锢、用盲目的崇拜折磨自己、总是担惊受怕、误把幻想当成真实、抱怨自己得到想象的疾病、诅咒人生和希望、想死。他会突然惊醒，为巨大的疲累所笼罩。在某些病例中，忧郁似乎是种半疯狂状态：病人总是在一个想法里打转，同时感到沮丧和兴奋。”阿雷塔乌斯强调，重度忧郁症常发生在本来就有悲观倾向的人身上，尤其是年老、肥胖或孤独者，他认为“医师的关爱”是治疗这种病症最有效力的药方。他开出的口服药剂是常食用黑刺莓和韭菜，还提倡把症状说出来的精神动力学疗法，宣称他可以借由病人说出恐惧来帮他们克服恐惧。
生于公元二世纪的盖伦是奥勒利乌斯（当时的罗马皇帝）的御医，和其他希波克拉底之后的名医一样，他试图综合所有先人的神经学与心理学。他叙述了忧郁的妄想—— 一位病人相信阿特拉斯（神话中背天的巨人）累了，天就要塌下来了；还有一位认为自己是外壳脆弱的蜗牛——他还指出，妄想背后隐藏着恐惧与沮丧的混合体。他看到“健康青年的心在颤抖，少年因焦虑和忧郁而变得瘦弱”。盖伦的病人经历了“罕见、扰人、不安稳的睡眠，心悸、头晕、悲愁、焦虑、胆怯，觉得被迫害、被恶魔附身、遭天神诅咒……”盖伦也和鲁福斯一样，相信性欲未得满足会造成痛苦的后果。他相信有一位女病人是腐败性体液不能释放而毒害了大脑，治疗法是“刺激病人的阴道和阴蒂，她得到极大的快感，流出不少体液，于是就康复了”。盖伦还有一套自己的处方，不少成分和鲁福斯相同，不过他建议一种解毒剂是以车前草、曼陀罗花、菩提花、鸦片和黄花南芥菜，来治疗混合焦躁与忧郁的病症。有趣的是，当盖伦调制出兴奋剂时，居住于另一个大陆的阿兹特克人开始给囚犯用强烈的迷幻药，以防止囚犯患上忧郁症，因为他们认为这是种凶兆。准备被活祭的人要饮用特别的麦酒，好让他不致忧郁，否则就不能献祭给天神。
盖伦相信有魂魄，可称之为位于脑中的精气，魂魄掌管自我，其权威就像上帝之于世界。他根据人的体液与温度的不同，将人的性格整理为九类。他认为人被忧郁所控制不是病理，而是自我的一部分：“有人天生就焦躁、忧郁、悲观，总是郁郁寡欢，医生无计可施。”盖伦指出，忧郁症可能是脑部受损的结果，也可能是外在因素改变正常的大脑所致。一旦体液失调，黑胆汁会流入脑中，使大脑变干，伤害到自我。“这种体液像一种黑暗之物，攻击理智所在的大脑中心。就像儿童惧怕黑暗一样，成人被激发恐惧的黑胆汁侵蚀时也会如此，他们的大脑持续处于暗夜之中，恐惧源源不绝。这就是为什么忧郁症者同时害怕死亡又期待死亡。他们逃避光明，喜爱黑暗。”而灵魂实际上是被蒙蔽了。“黑胆汁包着理智，就像眼睛的水晶体，如果它很清澈，就能看得清楚，若是不健康且不透明，就看不清远方。动物精神的特性也是因此而变得沉重而晦暗。”盖伦注重的是精神生物学而非哲学，他严厉批评把忧郁症归咎于感情等抽象因素的理论，不过他相信体液失调的人，会受这些因素影响而使合并症状加剧。
医术历史的下一阶段回归到斯多葛学派。他们认为心理疾病是外在力量所造成，在罗马衰亡后的黑暗时代，这种看法占据优势。基督教兴起对忧郁症者极为不利。虽然盖伦一直被中世纪的人们奉为医学权威，他提出的精神药物治疗的观念却与基督教的教义冲突。他的疗法遭到哲学的放逐，愈来愈少人使用。
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