当时的欧洲，北方把巫术与忧郁症连在一起，而南方则把天才与忧郁症连在一起，两种观点竞争激烈。荷兰宫廷医生魏阿（他所写的《魔鬼威灵记》曾被弗洛伊德列为史上最伟大的十本书之一）全力帮被指控为女巫的妇女辩护，说她们是忧郁症患者，由于他坚持那些不幸的妇女是患了脑疾病，才让她们保住性命。他举证说，所谓女巫的受害者通常有妄想，主要是那一大群声称女巫偷了他们阳具的欧洲北部男子。魏阿强调，通常来说，自称器官被偷走的人，其实他们的器官都好端端地挂在原位，“那话儿”很少弃主人而去。如果女巫的“受害者”是妄想，那么被指控为女巫的人，必然有更严重的妄想。英国人史高采用了这种观点，在他1584年的一本关于巫术的书中指出，女巫都不过是忧郁又愚昧的老妇，邪恶像蚊子般叮咬着她们，她们把身边的问题都归咎于自己。她们“驽钝的心，是魔鬼最喜盘踞之处，因此，她们很容易就相信，坏事、不幸、灾难和惨祸，全是自己所为”。曾被认为是宗教真理的事，不过只是妄想和忧郁症之类的病症，这样的看法大大挑战了当时占多数的持中世纪观念的人，虽然史高的书在伊丽莎白一世时代被广为阅读，但詹姆斯王（以钦定英文版《圣经》而著名的英国国王）仍下令烧掉这本书——好像它本身就是邪术一样。
疾病的看法渐渐取代附身之说。当时一个法国案例，医生发现一位女巫“左侧腹肋部有隆隆声，大约在脾脏附近”。这使得教会在1583年下令，僧侣在进行驱魔仪式前，先“用心调查着魔者的生活”，“因为这通常是忧郁症、失心疯和邪术的蛊惑……找医生治疗比进行驱魔仪式有效”。文艺复兴时期的理性主义战胜了中世纪的迷信。
法国是第一个明辨原发性疾病与想象型病痛的国家。蒙田自己也是患有忧郁症的名人，他坚信哲学可作为医疗手段，并且创造出一套抗拒忧郁的幻觉魔术。例如，他说有一位女士自以为吞了一根针而受到惊吓，他为她催吐，然后把一根针放在她的呕吐物中，于是她就痊愈了。
杜劳伦斯写的《谈忧郁症》于1599年以英文出版。他说忧郁症是“大脑受寒失调，不会影响身体状况，但会影响生活态度，研究发现，他们好像是着迷于此”。杜劳伦斯把精神分为三部分：理智、想象和记忆。他的结论是，忧郁症乃是想象的疾病，认为忧郁症患者的神智仍属完整，在教会的眼里，忧郁症者并未失去人性——不朽的理性灵魂，因此也不会遭天谴。他认为忧郁症有程度之分，区分了“尚属健康范围之内的忧郁”与超出健康范围的忧郁。就像其他讨论这类题目的作家一样，他的书中有许多趣闻轶事，包括“有位男士决定不再小便，准备等死，因为他认为只要一小便，全城的人都会溺死”。这位男子似乎是因焦虑自己的毁灭能力而无法行动，也造成他对膀胱的精神恐惧。医生只好在他隔壁放火，告诉他全城都快被烧毁了，只有他放松一下才能拯救全城人，这才让他克服了奇特的焦虑。
杜劳伦斯最出名的大概是他“向内看”的复杂观念：也就是眼睛向内，看到大脑里面。他无法讲清快乐的人向内看，会看到脑中有什么五彩缤纷的景象，但他确信，由于忧郁症患者的胆中充满黑胆汁，所以当他们向内看时，会看到黑暗之物。“原动力和血脉不停地传输着精气和黑气，从脑送向眼睛，使人看到黑影和空中虚幻的幽灵，因此，眼睛看到的全是想象之物。于是不愉快的事就发生了，即使眼睛是朝外的，仍会看到黑色幻影不断闪现，忧郁症患者会看到许多尸体在飞翔，就像蚂蚁、苍蝇和长的毛发一样，想要呕吐的人也会看到相同的景象。”
忧郁开始变成寻常的东西，从此以后，人们就懂得根据损失与悲伤的相对程度，来区分正常的烦恼和忧郁症，也能判断为什么有些人的悲伤程度过了头——三个世纪之后弗洛伊德订下了准则，至今仍用于忧郁症的诊疗。十七世纪初的一位医生在他的文章中提到一位病人悲伤过度，到了“什么事都乐不起来”的程度，直到过世；另一位病人是“苦于忧郁，在母亲过世三个月后，她不知要怎么生活下去。伤心、流泪、漫无目的地晃荡、无所事事”。另一位医生提到，一般的不快乐或悲伤“会招来人性的最大敌人，也就是忧郁”。忧郁从此就成了寻常的东西，若太严重了，就是不正常的东西，这种双重定义很快就成为标准定义。
从十六世纪末到整个十七世纪，“正常”的忧郁成了普通的痛苦，这种不悦同时也带来了另一种愉悦。英国的费西诺主张反对弗洛伊德的准则，在欧洲大陆各地都得到愈来愈多的回应。荷兰的列尼奥斯、西班牙的胡奥特与摩卡多、米兰的席威提可斯和法国的杜劳伦斯都提到，一个人忧郁时会比不忧郁时有更多的灵感。亚里士多德学派对忧郁的浪漫想法似乎横扫了欧洲，忧郁变成一种时尚。费西诺确信忧郁是天才的表现，他所在的意大利，所有自认是天才的人，都自认患有忧郁症。由于才华洋溢的人会感到痛苦，所以希望被认为有才华的人也假装很痛苦。费西诺的身边，有一群国际“土星”知识分子聚集在佛罗伦斯，并组成团体。到意大利旅行的英国人看到这种情形，回到家乡后假装世故成熟，表现出忧郁的模样，而且将之当成一种收获，因为只有富人才有能力旅行，忧郁很快变成英国人眼中的贵族病。上流阶层的叛逆者——满脸愁容、沉默寡言、一头乱发、暴躁、倨傲、严肃——成了十六世纪末英国社会的典型形象，当时的文章常提到并嘲讽这种典型，其中最著名的人物是莎翁名剧《皆大欢喜》中“忧郁的杰奎斯”。
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