抗郁剂的发现非常令人振奋，但是搞清楚它们是为何或如何作用，却完全是另外一回事。神经传导物质理论是在1905年提出；乙酰胆碱于1914年被分离出来；乙酰胆碱的作用到1921年才得到证明。血清素于1933年被分离出来，到了1954年，研究者才提出大脑的血清素可能与情绪作用有关的看法。1955年，有篇刊载在《科学》的论文指出，在某些情形下，行为是生物学的直接结果。可明显降低脑中血清素的药物会使动物变得沉静或抽搐。同一年，另一位研究者发现，同一种药物会也会造成另一种神经传导物质——正肾上腺素的降低。尝试提高正肾上腺素好像会使实验动物恢复正常，但这并没有对正肾上腺素产生作用，正肾上腺素含量依然很低。后来发现，这种增强药是在另一种传导物质——多巴胺上发挥作用的。正肾上腺素、肾上腺素、多巴胺和血清素都是“单胺”——化学结构中都有一个胺环而得名，而开始使用的新药是单胺氧化酶抑制剂，可有效提高血液中的单胺——氧化会分解单胺（单胺氧化酶抑制剂可抑制氧化）。
功效已得到证明的三环抗郁剂，本来应该有相同的作用，但试验发现，这种药会降低血液中的正肾上腺素。进一步的实验发现，虽然正肾上腺素并非不受拘束地漂浮于血液中，但依然存在于身体里，最后，在美国国家心理卫生研究院里工作的科学家艾梭罗德提出了回收的说法。正肾上腺素释放出来后，会对一个叫“突触间隙”的不明区域起某种作用（有些甚至会落在间隙之外，被代谢掉）；然后它会被吸收回释放它的神经组织里。1970年的诺贝尔奖颁给了艾梭罗德，他后来表示，要是他知道的更多，就不会作这种绕了一大圈的假设。但是这项发现真的有用。科学家很快就证明三环抗郁剂会阻断这种回收机制，在不提高整个身体与血液中正肾上腺素的情形下，提高突触间隙的正肾上腺素的量。
接下来的二十多年里，科学家争辩着哪一种神经传导物质最重要。原来以为血清素最重要，后来被正肾上腺素对情绪的影响更强烈的说法取代。德克劳特于1965年发表于《美国精神病学刊》的论文中综合了这类资讯，提出条理分明的理论：情绪是由正肾上腺素、肾上腺素和多巴胺所调节——集合名为儿茶酚胺；单胺氧化酶抑制剂可阻碍这些物质的分解，以提高它们在脑中的量，因此也会提高它们在突触间隙的量；而三环抗郁剂则是阻碍回收，也能够提高儿茶酚胺在突触间隙中的量。这项理论的发表确定了精神分析学家与神经生物学家的分裂。突触间隙理论与自我升华理论完全对立，所以大多数人似乎不是接近其中一方就是接近另一方，二者不会同时成立。最近的学术研究强烈质疑我们对于抗郁剂作用的大部分臆测，并检视德克劳特颇具影响力的论点中的漏洞。许多新观点专业而又细致，但它们的论点却是，虽然有些化学物质的确可影响儿茶酚胺的量，也是有效的抗郁剂，但二者的关系不太明确；更广泛的实验发现，许多会影响脑中儿茶酚胺含量的化学物质并无抗忧郁的效用。
血清素理论直接衍生自德克劳特的观点，几乎完全一样，只是换一种神经传导物质。关于突触间隙上传导物质数量的回收理论，扩展为接受器理论，着眼于传导物质的目的地而不是传导物质本身。这些理论认为，如果接受器没有正确地作用，就算神经传导物质十分充足，大脑看起来也好像神经传导物质已经耗竭一样。后来又发现，神经传导素太多会造成受体变迟钝。一群苏格兰科学家于1972年发表的受体理论，漏洞似乎和回收理论一样多：有些可契合受体的化学物质并不具抗郁剂的效用，而有些特别有效的抗郁剂不契合受体也不影响传导物质的含量。再者，受体不是稳定的实体，不能一次又一次地接受传导物质。受体会不断改变，大脑中的接受器数量很容易产生变化。服药半小时后，可以同时改变突触间隙上的神经传导物质，以及受体的数量与位置。
一项发表于1976年的理论认为，早期抗郁剂的作用迟缓是因为一组受体——B受体的关系，服用大多数抗郁剂几周后，B受体就会变得迟钝。这是另一项既未被证实也未被推翻的理论：事实上，在选择性血清素重吸收抑制剂出现、科学家试图把忧郁症的定义改为血清素系统的问题后，这种理论大多被忽略了。早在1969年时，卡尔森就认为当时抗郁剂的作用，可能都是因为它们的周边作用影响了血清素，而不是影响了正肾上腺素、肾上腺素与多巴胺。他的想法得自于杰尔吉药厂——生产抗郁剂的大药厂之一，不过药厂说，他们对于以血清素系统为目标的抗郁剂不感兴趣。与此同时，一群瑞士科学家开始着手改变当时抗郁剂结构的实验，并于1970年开发出第一种血清素的药剂。经过九年的实验，它在1980年在欧洲正式上市。不幸的是，它与许多之前也是充满希望的药一样，有严重的副作用，虽然临床上很成功，但它很快就下市了。卡尔森与丹麦的研究者合作，于1986年推出了Citalopram（舒忧），第一种有效的血清素药剂，至今在欧洲依然很常用。就在愈来愈多关于这类药剂作用方式的理论逐渐广泛流传时，在礼来大药厂工作的美国科学家大卫?翁，于1972年开发出另一种血清素药剂，名为Fluoxetine。礼来药厂想用这种药来作为降血压药，但成效不明显，二十世纪八十年代后，他们开始尝试用它作为抗郁剂。1987年以百忧解为名发布。其他的选择性血清素重吸收抑制剂很快跟上。Fluvoxamine已经在欧洲上市，很快在美国也能买得到。Sertraline（乐复得）、Paroxetine（克忧果）和Venlafaxine（速悦）也在十年内相继上市。这些药剂都可阻断血清素的重吸收，结构各不相同，也都有多重效用。
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