硬性药物是最具杀伤力的药物。咖啡因是兴奋剂，快克也是兴奋剂，但快克特别容易上瘾，也能对大脑产生更快速的作用，因而被列为硬性药物。硬性药物特别容易使人情绪低落——这种东西严重违法、一沾上就会把生活搞砸、价格昂贵、品质不纯、使用这种东西的人也有酗酒倾向，而且硬性药物对你的神经系统的作用也可导致忧郁。兴奋剂滥用者的亲人罹患忧郁症的比例很高。这可能表示，天生有忧郁体质的人，可能是先滥用古柯硷或其他兴奋剂之后，忧郁症才发作。用过古柯硷的人之中，只有百分之五上瘾，但对有忧郁倾向的人来说，古柯硷是所有药物中最容易上瘾的。在实验中，若让老鼠从古柯硷类兴奋剂、食物和性交三者中选择其一，如果都充分供应，有些老鼠会选择吞食兴奋剂，直到筋疲力尽而死。
古柯硷是昂贵的抗郁剂，使用者在亢奋后的二十八至七十二小时，会产生剧烈的情绪低落。“它是种会影响各方面的烂药，”麦克道尔说：“会不断地消耗你储存的神经传导物质，使你进入停药后的情绪低落期。”这种低落的特性是能强烈地感受到躁动、忧郁与疲劳。这可能是因为经历过安非他命或古柯硷之亢奋的人，脑中储存的多巴胺都耗尽了，造成大脑中的多巴胺含量下降。哥伦比亚大学的克莱柏说：“如果停药低潮真的很糟，就没有人要用古柯硷；如果低潮还算温和，就难怪有人要用了。严重的古柯硷停药低潮会加强所有负面的感受，使人感到沮丧。”瘾头愈大，快感愈少，随快感之后而来的痛苦更强烈。古柯硷和安非他命会对许多神经传导物质系统造成负面影响，除了多巴胺之外，还有正肾上腺素与血清素。不过，有些人戒断后，对这种药物的渴望仍可维持几十年。
持续使用古柯硷会引发忧郁症状。想戒古柯硷的人可借由一种为期十周的抗郁剂疗程来度过漫长的停药低潮余波，但是还要看潜藏的生理状况与神经损害情形，忧郁症需要长期治疗。定期使用古柯硷或安非他命会对大脑多巴胺系统造成永久的破坏，种下长期生理型忧郁症的种子。古柯硷被认为是可能会加剧忧郁症的药物之一，它可能会影响肾上腺皮质素所释放激素的含量，进而改变大脑焦虑机制的作用方式。大脑能否，或什么时候，会有足够的适应力从这种改变中恢复过来，目前尚不清楚。有些人的大脑恢复力比一般人好。正在服用抗郁剂，又容易陷入严重忧郁的大脑，是个脆弱的平衡器官。部分大脑受到药瘾影响，滥用的药物也影响平时的情绪，二者都会造成失常。耗尽了多巴胺，又损坏了肾上腺皮质素释放激素，这样的大脑正在向灾祸招手。如果有任何一点忧郁的倾向，绝不要碰古柯硷；无论药瘾发作时感觉有多好，事后都会变得极糟糕，损失与所得不成正比。
我在大学时用过古柯硷，对它不感兴趣。十年后我又用了一次，结果是完全不同的经验——可能是年纪的关系，可能是我的大脑经过忧郁症后变得更为脆弱，也可能我正在服用抗郁剂。古柯硷给我无比的能量、旺盛的性能力，以及像超人般的奇妙力量。我觉得一切事情都有了答案，轻而易举。古柯硷的亢奋会破坏记忆，所以过去不会渗透到未来中。一剂足量古柯硷所带来的化学性快乐，可使人完全脱离眼前环境。记得当时鼻子麻木（古柯硷粉末是以鼻子吸用）的我坐在那里，心中想着，要是能让时间凝结，我就一定会这么做，永远停在这一刻。我几乎可说是从没用过这种药物，但我再也不敢说从来不想用它。药物的作用冲上来的那一刻，我爱上了古柯硷。大脑的失衡和后遗症的恶果，使我决定与古柯硷永远保持距离。
鸦片剂是另一种常见的滥用药物，之所以十分危险，一方面是它的使用方式，另一方面，它是种镇静剂，也就是说，它对忧郁症没什么好处。反过来说，它也不会有古柯硷带来的药后低潮效果。四分之一到一半的鸦片剂滥用者有忧郁症。鸦片剂包括鸦片与海洛因，以及处方药如盐酸配西汀，鸦片剂可以使人暂时产生安全的感觉。鸦片剂会磨灭时间，所以你会记不得如何思考，分不清自己的想法是新的还是旧的，也无法让思想变化和发展。世界就在你身边。但你的眼睛一次只能看一个物体，心里一次只能想一件事，你不在乎自己做什么，因为当下已经失焦，变成一片片荒地，就像记忆已丧失，变成片段。鸦片剂的亢奋持续数小时。这完全是你不想要的经验。我没用过海洛因，但吸过鸦片，鸦片作用时，我的感觉只是什么事都不想做：不想梳头、吃东西、睡觉、起来、躺下、做计划、让自己真正地快乐、想念朋友。这不是会使人亲切的药物，它让我失去性欲，切断我与他人的关系，所以我半闭着眼躺着，进入扭曲的空间。它激起一种快乐的冷漠，让人除了萎靡，感觉不到别的事。它也会让人暂时失去记忆（我跟这个人说了什么吗？我知道那是什么东西吗？）这种情形若是很短，也许有点快感——若是很久，就让人联想到阿兹海默氏症。写到这里，我回想到鸦片如何解放我的大脑，把我变成气球人，安祥地漂浮在空中。鸦片剂被归类为镇静剂，但效果不只是压抑感情，还有将感情压抑下来的喜悦。鸦片剂作用时，可以避开焦躁与忧郁。鸦片剂的快感像是重回伊甸园，什么事都不用做就可以得到相当的满足。
