刘邦死后，皇后吕雉成了汉朝事实上的女皇帝。她一改刘邦对南越国的安抚手段，使得双方关系恶化。汉朝中央政权对其实行经济封锁政策，禁止南越边境上的关市买卖铁制农田，就如美国今天禁止向他国出售尖端武器一样，输送到南越国的牲口，只准是公的，不准是母的，目的是破坏南越的生产。
赵佗见情况不对劲，便在三次派臣上书谢罪，要求解禁无效的情况下，发动了战争。他首先向进入南越国的门户——吴芮的长沙国发难，理由是吕雉“封杀南越”，是吴芮出的坏主意。
小小的长沙国哪是南越国的对手，很快便被收拾掉了几个县。同时，赵佗再次宣布南越国独立，尊称“南越武帝”，开始与吕雉平起平坐。吕雉这个心狠手辣的女人自然咽不下这口气，派兵前去攻打。上面推测的吴芮可能在征巢南越国途中死去，依据的就是这段历史。
首批前去讨伐的是隆虑侯周灶，他带着10万人马进入南越。但因为北方士兵水土不服，不适应南越一带炎热和潮湿的气候，加上山林瘴气，瘟疫流行，士兵纷纷倒下。幸好，双方僵持了一年多，不久吕雉病死，双方的战争才暂时停止。
见汉朝的军队不堪一击，赵佗更神气了，耀武扬威，以皇帝的身份发号施令，他族归附，疆域倍增。此时的南越国版图达到了最大，国力也处于最强盛时期。
●南越国王墓随葬宝物无数
吕后是公元前179年去世的，她死后汉文帝刘恒即位。刘恒改变了吕雉的强硬外交路线，停止军事进攻，他还派人重修了赵佗的祖坟，并设置守墓人，每年按时祭祀。还讨好赵佗在河北的堂兄弟们，赏赐他们官职和财物。人心都是肉做的，赵佗也不傻，自己毕竟是中原人，他便乘机上书，要与汉朝廷和好，主动去掉“帝”号，在给汉文帝的书信中也谦称“老夫”，而不用什么“朕”“寡人”这些象征帝王身份的称谓了。
时官已至“国家领导人”级别的太中大夫陆贾为，再次领旨出使南越国劝赵佗归汉，劝归成功。
需要说一说的是，如果把赵佗也算做皇帝的话，他就是中国古代最长寿的帝王。赵佗出生于公元前203年，老死于公元137年，活了一百多岁，经历秦始皇、汉高祖、汉文帝、汉武帝，两个朝代四位皇帝，连儿子都死了他才死。
岭南濒临南海，都城番禺又是岭南地区各种特产的集散地，珍宝充积。赵佗生前又有文物收藏的习惯，在世时搜罗了许多奇珍异宝。当年还曾献一件宝物“珊瑚”给汉朝皇帝。据《西京杂记》描述，此珊瑚又叫“烽火树”，夜里能发光，就像燃烧的火焰，被放在汉宫的积草池中。
