食品欺诈、制药与舌尖上的欺骗
1906年，声名鹊起的小说家厄普顿·辛克莱（Upton Sinclair）在公众平静的心头掀起了狂风巨浪。他以芝加哥的肉类加工厂为素材写了一部小说——《屠场》（The Jungle），目的是曝光20世纪初移民薪资问题，就像半个世纪之前哈里特·比彻·斯托通过《汤姆叔叔的小屋》揭露黑人奴隶制那样（也是南北战争的主要催化剂）。1但是，《屠场》造成了一场未曾预料到的骚乱，因为它让中产主妇们发现，她们餐餐都要用到的牛排原材料也许来自有结核病的牛。2香肠里也有可能含有少量有毒的鼠肉，或者会有一点人类污物混到他们所谓的“达累姆纯正”板油中。3这些肉类加工厂的产品销量直线下降，但他们在国会中的代言人却通过了《1906年联邦肉类产品检验法》4，这一法案让辛克莱曝光的问题在很大程度上被掩盖了。
20世纪前10年另外一场重要的运动，同样发生在1906年。《纯净食品和药品法》的通过，将商家的欺骗行为被置于相当严格的监管之下。
由于公众医学知识匮乏且轻信，19世纪的美国成为利欲熏心的“骗子们”兜售江湖秘方的沃土。威廉姆·斯威姆（William Swaim）就是骗子之一。他灌装了一瓶制剂，称其为斯威姆万灵剂。瓶身上的标签阐述了这瓶灵丹妙药的魔力：赫拉克勒斯大战多头蛇怪海德拉。此药剂是“治疗瘰疬、疑难杂症、顽固梅毒、风湿，以及因血液感染或血液不纯而造成的各类疾病的最新良方”。5然而，纽约医生协会发表的一份报告给出了不同的见解：医生协会认为该制剂是导致众多死亡事件的元凶。当时的药品也许没有药效，但是在这一事件上，医生的判断是正确的。斯威姆万灵剂配方中含有水银，而斯威姆从容不迫地用一份52页的回复反击了医生们37页的报告。“我这一辈子，”他如此写道，“除了听到他们说一些貌似正确的废话外，就没看到过这些医生出过什么好主意。”6 作为兜售害人药剂的贩子，斯威姆的回复不失幽默。
另一个例子的主角是得克萨斯州奥斯汀的园丁威廉姆·拉达姆（William Radam）。拉达姆将他的植物学知识与当时的新兴科学相结合，认为在欧洲实验室里发现的有百害而无一益的微生物在人体内会引发衰变。他异想天开地认为，雷暴雨后真菌会奄奄一息。由此他认为自己能够调制出与自然有同样效果的制剂。他称此药为“微生物全灭灵”。当两位患者似乎奇迹般地康复后，此药大举进军市场。正如农业部所分析的，显然，全灭灵的每一批都完全不同。其主要成分就是水，其余的是酒以及很可能被充分稀释的强酸。而拉达姆凭借卖药所得的收入搬到了一处可以俯瞰纽约中央公园的豪宅中。7
农业部的首席化学家哈维·华盛顿·威利（Harvey Washington Wiley）是一个有趣的印第安纳州人，他出生在一间小木屋里，后毕业于哈佛大学。威利希望遏制此类招摇撞骗的胡言乱语。他感到，公众应当意识到食品与药品的安全质量问题。食品标签法应当具有强制性，因为当时的科学已经可以对食品成分进行检测了。这一斗争的转折点来自他的一项实验。12名青年男子自愿在农业部的某个餐厅里用餐，他们的食物中大部分都含有食品添加剂，例如硼砂和福尔马林。8这些志愿者在短时间内就变得食欲不振，并且伴有消化不良。如今再看这件事，他们的肠胃不适很可能不是添加剂本身造成的，而是媒体添油加醋。媒体称他们为小英雄，并将他们形容为“尝毒小队”。9《纯净食品和药品法》随后得以通过。
快进到21世纪
回想2010年，当时我们着手开始写作本章。为此，我们设想了一个非常普通的故事。我们会先回溯19世纪的变质肉与万灵油；我们会提到《1906年联邦肉类产品检验法》与《纯净食品和药品法》；之后，我们会快进到21世纪。我们想传达的是“这回真不一样了”：在有监管的现代——不同于没有监管的过去，食品与药品就是安全的。但是，当我们开始着手描述现代的食品与药品时，发现了令人惊讶的事实：现代的所谓“这回真不一样了”根本就子虚乌有。无论食品，还是药品都不如我们之前设想的那样安全。商家的欺骗行为一如既往，它们避开了监管网络，唯一不同的只是它们的欺骗方式比以前更为复杂了。
先看食品。辛克莱揭露的用患有结核病的牛做的牛排已经成为往事，取而代之的是食品欺诈工业。凭借着其富含糖、盐和脂肪的产品，食品工业极大地欺骗了消费者。现在已经极少有人因为食物中毒而去医院了，但人们患上了饮食不当导致的冠状动脉疾病以及糖尿病。食品欺诈让我们如芒在背，关于这一问题的文章比比皆是，我们这里不做探讨。这是商家欺骗行为的有力证据。10
再说药品。我们曾经认为，斯威姆万灵剂与拉达姆微生物全灭灵早已成为往事，不复存在。我们以为食品和药品监督管理局对于药效与安全性的要求现在已经可以保护那些对食品和药品粗心大意的人，我们看到医生也被要求在患者用药时提供咨询以增加另外一道保护屏障。然而，我们还是低估了制药业的花样百出，就像我们也低估了“钓愚”的力量。
万络
我们会详细讨论这个案例。该案例确实有点极端，但是正如我们将看到的，该案例在更为普遍适用的层面上揭露了到底是哪里出了问题。默克公司在1985~1990年的6年间蝉联《财富》杂志最受欢迎公司，该公司在1999年推出了一款新产品。乔治深有体会，关节炎是人到中年不幸要忍受的疼痛之一。非类固醇消炎药，例如阿司匹林、布洛芬和萘普生，都能止痛，但是它们都有副作用。此类止痛药通过抑制COX-1与COX-2两类酶起效。抑制COX-2可以减轻炎症与疼痛，但是COX-1有保护胃黏膜的功能，所以抑制它会导致胃溃疡。11各类非类固醇消炎药的过度使用由此成为老年人一大死因。12默克公司有一个绝妙的主意（Searle公司也同样如此）来研发一种药，这种药能针对性阻断COX-2，但是不影响COX-1。13默克公司研发出了这种药，将其命名为万络，并获得了美国食品药品监督管理局的批准。但是，这一批准附带更进一步的要求——进行比已经完成的试验更为严格的随机对照临床试验。14默克公司将这一研究命名为VIGOR。围绕VIGOR的一系列事件将揭示，虽然有现代监管保障，但是我们还是在不知不觉中成为制药业的欺骗对象。
就像出版社推出一本畅销书一样，制药公司往往也会精心打造一场药品秀。这场秀的主要观众是医生，他们是患者与药品之间的联结者。同样，医学期刊的科学论文对医生开出哪些药品有着重要的影响力。因此，研发了新药的制药公司对这类文章的发布会格外小心。在选择作者方面——这些人会得到实验数据，制药公司可不是无的放矢。众多可靠关系（包括那些得到公司支持的研究机构）告诉他们：既要考虑到谁会对此有影响力，又要考虑到谁会支持他们的药品。选出来的作者将被给予接触美国食品药品监督管理局所要求的随机对照临床试验的便捷渠道。他们通常被称为“写作班子”（不留情面地说就是“代笔”）来完成这些文章。15由此，我们不难发现，相比得到非药商支持的文章，这些制药公司通过赞助得来的期刊文章中多数对被检查的药品抱支持态度。16一种药品能否打开市场局面不仅仅与发表文章的内容有关，也与文章数量有关。这些内幕在几年之后的一桩丑闻中暴露出来，当时文献出版社爱思唯尔承认旗下6份期刊中的文章只是看上去接受了同行评议；这些文章的作者实际上接受了制药公司的资助，但并没有明确声明这种资助关系。17
随后，根据VIGOR的研究，一篇有关万络的报告刊登在2000年11月的《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上，第一作者是多伦多大学的克莱尔·庞巴迪（Claire Bombardier）。18试验周期为1999年1~7月：4 047例试验组对象服用了万络，同时，4 029例控制组对象服用了萘普生。19结果，这款新神药不出所料地起效了。该药不仅能缓解疼痛，而且与萘普生相比，胃肠道的发病率也得以大大降低。总体来看，全样本中胃肠道疾病有177例，而萘普生的试验对象是万络试验对象的2.2倍。实验也同时对比了更加严重且“复杂”的胃肠道疾病问题，其比例也几乎一样：37∶16。20
但是之后，庞巴迪和她的合作者们不得不如实报告，万络其实存在一个缺陷。万络试验者发生了17例心肌梗死，萘普生试验者仅有4例。两者之间的比例很大，但是17和4却因为绝对值足够小，而被当成随机效应的结果。21庞巴迪和她的合作者们进一步指出，即便万络和萘普生之间可能存在差异，这也不是由万络的缺陷导致的，而很有可能是因为萘普生具有保护心血管的功效。22药品电视广告将这些统计数字与结论整合在与药品副作用有关的内容中，一语带过。同时，这篇文章还忽略了另一个缺陷：万络试验对象发生了47例确诊的严重血栓疾病（即血管被血栓堵塞了），这与萘普生试验对象仅仅发生的20例形成了鲜明的对比。23读者不要以为4 047次测试才有的这47例是个小数目，我们必须意识到万络是按照长期使用的目的而开发出来的（特别是用来缓解关节炎疼痛）。打个比方，5年的时间内，按每6个月1.16%的发病概率来算，万络的使用者将会有很大的概率出现“严重的血栓”。
我们可以由此充分想象这篇文章的作者将是怎样的感受。他们在默克公司的同事们已经开发出了一种新的“神药”。该药被誉为“超级阿司匹林”。胃肠道并发症的减少要归功于该药。不过，该药的疗效尚待观察。没有人愿意泼冷水，但是最近的研究工作已经表明，像万络一样的COX-2抑制剂也会产生副作用。这项研究［由宾夕法尼亚大学的盖瑞特·菲茨杰拉德（Carret FitzGerald）和几位合作者完成］发现，仅对COX-2的抑制会干扰两种重要脂质前列腺素和血栓素的平衡。这两种脂质共同控制血管的膜与宽度，还控制着血栓的形成。仅对COX-2的抑制会扰乱两者的平衡，由此会导致不正常的血流或者阻塞。24默克公司对此项研究充分知情，尤其是在公司资助这项研究之后。25 1999年1月，这一研究在宾夕法尼亚大学健康系统的一场新闻发布会上被公开。26
来自VIGOR（以及其他由默克公司组织但是没有公开的研究）的统计数字本应该成为一次警示性事件，但是默克公司选择了铤而走险。万络当时正与昔布类止痛药西乐葆展开竞争，该药是默克公司的竞争对手辉瑞公司研发的。27默克公司的营销部因此竭尽全力筹备新药发布会。1998年夏天，作为万络推出之前的一场预热，默克公司与辉瑞公司、罗氏公司、强生公司和Searle公司一起，慷慨地赞助在卡帕鲁亚（毛伊岛）丽思卡尔顿酒店举行的一场论坛。止痛药研究界的60位专家被邀请来听关于全新超级阿司匹林的颂歌。28另外，主办方还找来了奥运会著名滑冰运动员桃乐茜·哈弥尔。她为观众讲述了一个能引发共鸣的故事：要不是万络缓解了她颈部以及背部的剧痛，她怎么可能重返冰场自在起舞。29 3 000位医药代表（在美国，平均每6名医生中就有一位医药代表30）开赴战场，31他们可不打无准备之战。在庞巴迪等人的文章发表后，医药代表们学会了如何应对医生们关于药品对心血管所起的副作用的质疑。他们会举起一张卡片，上面有三个表格，其中一个如下：32
总死亡率和心血管所致死亡率
这一数据忽略了VIGOR的数据，即使有来源的话，也没有注明数据来源。一份给众议院政府改革委员会民主党议员的备忘录中说，这些数字“看上去极少或者根本不具备科学有效性”。33另外，正如心脏病专家埃里克·托波尔（Eric Topol）在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上说的，默克公司“持续不断地”回应医生的质疑，他还提及带有这一目的的全美医学界研讨会，以及由默克公司雇员和默克公司顾问发表的期刊文章。34为了应对医学界，默克公司甚至在发布新药之前就组织了一个有560人的医生讲师团。35
于是，万络得以发布，并且一直得到各种支持。截至2004年，默克公司年销售额达到25亿美元。36默克公司的处境实际上却已危机四伏。统计数据表明，万络导致心肌梗死的可能性是存在的。美国食品药品监督管理局安全部副主任戴维·格雷厄姆（David Graham）从一开始就心存怀疑，此时，他立刻与凯撒医疗机构合作。他们将26 748名服用万络的患者发生心肌梗死的概率与接受不同治疗方案的患者发病概率进行对比。37结果再一次显示，服用万络的患者发生心肌梗死的概率更高。在如山铁证面前，默克公司还试图辩解，声称之前的一项随机试验证明了万络可以抑制（致癌的）结肠息肉。38在所有的试验对象中（他们都被提前筛选以确保没有心血管问题），3.5%发生了心肌梗死或者中风。39最终，证据终于如排山倒海之势到来，默克公司在2004年9月30日将万络从市场召回。正如格雷厄姆所估计的，在美国总共发生了8.8万~13.9万例心肌梗死，保守估计超过2.6万人死亡。40
博取审批
万络事件是制药业包庇、弄虚作假的一个缩影，它人为地威胁到了患者的健康。涉及生命安全、效率和药品审批的规定，使得制药业成了骗子们优哉游哉的游乐场。现在，我们来看看制药业为了让药品能够上市采取了哪些措施：首先，获得美国食品药品监督管理局审批；随后，推广药品。我们将探讨这两部分内容，总结万络事件的经验教训。本章附录会详述大型制药企业是如何为了博得一个好价格而展开欺骗攻势的。
获得美国食品药品监督管理局审批
公众与医生，也许还要算上美国食品药品监督管理局，都吃惊不已，这在很大程度上是因为他们过于相信随机试验这一“科学方法”。正如拉达姆兜售微生物全灭灵是基于19世纪末的科学一样，万络能够上市销售同样是因为其自信代表了现代科学的最佳水平，而且通过诸如VIGOR的试验检验了其有效性。
但是统计学的一个重要观念证明了为什么随机对照试验经常是失败的，尤其是为什么即便有VIGOR还是会失败。在万络这个案例中，大量的数据对于证明这一问题是必要的，心肌梗死问题的发生不是一个巧合。为了证明这个简单的结论，需要如此多的数据：幸好，心肌梗死虽然很严重，却不是经常发生的。从统计检验的角度看，心肌梗死的非频发性意味着，在证明患者长期服用万络会极大地提高住院和死亡的概率的问题上，为期6个月的VIGOR试验将会得到较低的统计功效[1]。与之相对的是，VIGOR试验的短期性（6个月）仅仅是检验其更为直接影响的一个小小障碍，这些直接影响包括疼痛缓解和胃肠道并发症的减少，这种短期/长期问题不仅仅是检验万络疗效特有的障碍。从一般意义上来讲，美国食品药品监督管理局在药品审批标准上，会优先考虑具有短期（可能相当小）疗效的药。然而，这样的标准却让长期服用后可能造成严重副作用的药品获批。
但是，美国食品药品监督管理局在禁止有严重长期风险的药品方面的困境要远远超出统计功效的问题：因为美国食品药品监督管理局给了制药企业至少5种方式，用以自由选择如何实施和发布他们的试验。这一权力使得那些在效果和安全性上都不确定的药品通过审批成为可能。
第一，制药公司往往只需要发布两次试验结果来说明药品的有效性。但是，当然，他们也许不会展示其他那些证明药品有副作用的试验。41（在万络的案例中，关于副作用的研究拖延了很久后才在医学界公布。）42
第二，制药业在试验周期方面有选择余地。（例如，在VIGOR研究中，3例心肌梗死和因为该药中风的案例被排除在外，因为这些病症是在“早就确定的试验结束日期”之后才发生的。令人觉得奇怪的是，默克公司是在考虑到心血管病症会比胃肠道不良症状早发作一个月的情况下，才选择这一“早就确定的试验结束日期”的。）43
第三，试验可以有策略性地确定总体目标，以凸显药品的有效性，或者不暴露药品的副作用。（我们在庞巴迪等人的研究中看到了这种选择倾向。他们辩称，万络组的心力衰竭案例仅比萘普生组的心力衰竭案例高4个百分点，萘普生组应该补充服用阿司匹林。意思是，不用担心，这4个百分点应该从VIGOR试验中被排除掉。）44
第四，在安慰剂对照方面也有选择余地。45（我们现在知道，默克公司故意选萘普生作为VIGOR中的对照组，因为萘普生作为一种非类固醇药品，众所周知，“会比许多其他没有被选择的药品导致更为严重的胃肠道疾病”。46如果你希望赢得一场赛跑，那就选择跑得最慢的人当对手。）
第五，制药公司可能也会选择全面测试，并选择试验地点。葛兰素史克公司只有不到一半的试验是在美国进行的，在欠发达国家进行的试验比例很高。47我们怀疑这些公司在更为贫穷的国家测试药品，是以其声誉为饵获取订单，因为在这些国家，对药品的监管远没有美国那么严格。
推广药品
对制药业来讲，比获得药品审批更重要的是赢得医疗界的认同。这一次他们不是与美国食品药品监督管理局来博弈，而是与医生博弈。像我们讨论庞巴迪和她的合作者们的文章那样，医学期刊是首先要争取的对象，其次是拿着钢笔、产品小样和打印好的期刊文章的医药代表们。制药公司还要得到医学教育体系的认同。大多数州要求注册医师接受一定程度的继续教育。制药公司让这一切变得方便快捷：他们资助医学研讨会，关注当前医药行业状态。他们雇用演讲人。这些做法提供了一个掘金的机会。如果制药公司资助了会议，他们就能够选择并安插那些支持他们药品的人（制药公司可以通过药店的处方记录了解到这些信息）。48这不仅仅意味着，如果制药公司为学术活动埋单的话，医生就会减轻疑虑，也意味着制药公司会影响研讨会讨论的内容。
我们已经在第五章看到过这些做法了。“营销大战”，名副其实，如同一场政治竞选。期刊文章、医药代表推广、医学研讨、奢华的发布大会，以及电视广告，这一切的目的就是要打造一种新神药。所有这一切会把医生置于思维定式中，他们的患者只有用这种神药才能治愈。这场大战的目的在于改变医生的思维定式：从关注开了该药会产生什么副作用，到如果没开该药会有哪些损失。当医学协会引入该药作为治疗指导用药时，这场战斗才算真正成功了（如同政客赢得了选举）。
在缺乏对副作用长期检验的情况下，加之制药公司的现代营销手段，整个事件就丝毫不奇怪了：万络并不是唯一一种有副作用却能够在当今投入市场的药品。1942年，针对更年期妇女的激素替代疗法在引入雌激素补充剂的情况下开始投入应用。该补充剂是从受孕母驴的尿液中提取出来的。2003年，英国对百万妇女健康进行的研究得出结论，认为激素替代疗法，尤其是以雌激素—黄体酮补充剂相结合的形式生产的，导致英国在过去10年多产生了两万个乳腺癌病例。通过这一数字，可以估算出（在总人口基础上）在美国多发生了9.4万例。49接下来看一个现代的例子。据估计，在美国每9名学龄儿童和青少年中就会有1名被诊断为注意力缺陷多动症。利他林是治疗这一疾病最常用的处方用药，强力有效，但长期服用的副作用却是未知的。尽管如此，我们还是设法了解到，许多对这种疾病的诊断几乎都是误诊，因为肯塔基州的确诊率（15%）是内华达州（4%）的3倍多；在人口大州中，得克萨斯州的确诊率（9%）是加利福尼亚州的（6%）1.5倍。50
总结
本章关注了食品和药品中存在的欺骗问题。1906年，食品和药品在美国首次得以在全国范围内被监管。例如，肉类加工厂不许销售不安全的肉。但是，欺骗仍然在其他领域持续上演。正如前言所讲的，现在护士们吃薯片增肥，她们知道自己买的是什么。薯片的包装袋上非常正规地标注了所有配料，甚至标注了热量的多少。但是，薯片生产商用另一种方式欺骗消费者。他们通过科技手段生产薯片，让脂肪和盐的比例达到最佳平衡，从而扩大销量。“钓愚”现在采用了新形式，在监管部门划定的界线之内。利润机会殆尽之处，也是均衡的绝佳位置。欺骗仍在继续。
药品也是如此，万络案例给了医药业一个类似的教训。现在制药公司为了销售新药必须获得美国食品药品监督管理局审批。同时，要确保医生会给患者开这些药。但是，制药公司已经找到了非常具有创造力的方式来欺骗美国食品药品监督管理局和医生。监管无法根除欺骗行为——本例再一次证明了这一点，如同食品业的案例一样。发生改变的不过是企业的欺骗方式而已。
附录：药品和价格
到目前为止，我们已经讨论了药品的有效性与安全性问题。但是，大型制药企业还在其他方面欺骗患者，为自己牟利。当默克公司受到万络相关损害诉讼的困扰时，它的律师们大展拳脚，制药公司的律师们也毫不示弱。制药业是经常游说国会的行业之一。根据其产业分类，“积极响应政治中心”（一个关注这类问题的华盛顿智库）表示，制药/保健产品行业在1998~2014年的花费比其他行业都多。在整个考察期内，前者比排名第二的保险业多花了差不多50%。51看起来，制药业的此类开支已经很高了。这里仅给出一个例子，通过把D类药品报销加到医保的法案中（《2006年医保现代化法案》），大型制药企业受益匪浅。该法案规定，政府不能参与代表受益人的旨在让药品价格更低的竞争性议价。52
但是，游说国会不是让制药业为其药品定高价的唯一优势。大多数行业不得不面对这样的困境：如果价格太高了，顾客会去别处消费。不过，制药业的这种困境会因为其两个特征而得到极大地缓解。首先，那些惯常选择该药品的人——也就是医生们不用为他们所开的处方埋单。而有保险（包括医疗保险）的患者往往也不用直接掏钱买药。这种决策方式意味着制药业可以定高价。所有高校学生和家长都对这种现象非常熟悉。教授会在课堂上指定教学用书，学生（和家长）别无选择，只能购买。结果就出现了天价教科书，比如，曼昆的《经济学原理》（写得很精彩），其最新版定价361.95美元。你可以在亚马逊上以折扣价购买，但依然要315.15美元。53
[1] 统计功效是指在假设检验中，拒绝原假设后，接受正确的替换假设的概率。统计功效大量应用于医学、生物学等方面的统计检验中。——编者注
