第二节　贫血.2

我国学者将再障分为两型：

一、急性型　

多数起病急遽，症状轻重，早期突出的症状是感染和出血。高热、畏寒、出汗、口腔或咽部溃疡、皮肤感染、肺炎均较多见，重者可因败血症而死亡，皮肤瘀点、瘀斑、鼻衄、齿龈出血、消化道出血、女性月经过多等出血症状较多见。眼底可出现小出血点、出血斑或火焰状出血。颅内出血亦不少见，可致死亡。总之出血部位既多，程度上亦较严重。贫血在病之早期较轻，但进行较速，可有轻度浮肿。肝脾不肿大，这类病例病情险恶、病程短促，一般常用治疗方法的效果不佳。患者大多于起病后几月至一年内死亡。

二、慢性型　

大多起病徐缓，主要的表现常常是倦怠无力、劳累后气促、心悸、头晕、面色苍白。如有出血亦较轻微，内脏出血较少见。感染、发热一般较轻微，出现较晚，治疗后较易控制。肝、脾淋巴结均不肿大，但晚期病例偶有脾脏轻度肿大，病程较长，患者可以生存多年，病情逐渐好转甚至接近痊愈。部分患者转变为急性型。

实验室检查

一、血象　

全血细胞减少为最主要的特点，但红细胞、粒细胞和血小板的减少程度不等。且不一定同时出现，贫血属正细胞正色性，网织红细胞百分数大多低于正常，慢性病例有时可以轻度增高，但计算其绝对数则明显减低（正常为25－100×109／l .2.5～1010万／ul）。白细胞计数大多减少，中性粒细胞减少，其颗粒可以减少但其碱性磷酸酶的阳性率和积分均增高。淋巴细胞的百分数增高，但绝对数在重病例也是减少的，单核细胞也减少。血小板计数减少，故有出血时间延长、血块退缩不良，束臂试验阳性。

二、骨髓象　

急性病例的骨髓穿刺物中骨髓小粒很少，脂肪滴显然增多，镜下，骨髓增生减低或重度减低，有核细胞显著减少，主要是粒及红系细胞减少，巨核细胞减少或消失。淋巴细胞比例增多，非造血细胞如浆细胞、组织细胞和组织嗜硷细胞增多。

在慢性病例如抽取到灶性增生部位的骨髓，可呈骨髓增生活跃，红系和粒系细胞减少不一定很明显，甚至可以增多，但巨核细胞仍减少，一般慢性病例应该多部位骨髓穿刺，同时作骨髓活检。

三、骨髓活检　

骨髓活检病理切片上造血组织显著减少，代替以脂肪组织，其间有淋巴细胞、浆细胞和组织细胞分布在疏松的间质中。

诊断

本病诊断主要根据临床上有进行性贫血，出血及易感染之表现；全血细胞减少，网织红细胞减少，并能除外引起上述血液或骨髓改变的其他疾病。诊断明确后注意寻找可能的发病因素。

1987年6月中华血液学会第四届再生障碍性贫血学术会议修订的再生障碍性贫血的诊断标准。

一、全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。

二、一般无脾肿大。

三、骨髓检查显示至少一部分增生减低或重度减低（如增生活跃，须有巨核细胞减少，骨髓小粒成分中应见非造血细胞增多，有条件者应作骨髓活检）。

四、能除外其它引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性红血蛋白尿，骨髓增生异常综合征中的难治性贫血，急性造血功能停滞，骨髓纤维化，急性白血病，恶性组织细胞病等。

五、一般抗贫血药物治疗无效。

急性再生障碍性贫血（Acute Aplastic Anemia AAA）亦称重型再生障碍性贫血—Ⅰ型（Severe Aplastic Anemia-Ⅰ,SAA-Ⅰ）诊断标准。

一、临床　

发病急，贫血呈进行性加剧，常伴严重感染，内脏出血。

二、血象　

除血红蛋白下降速度快外，须具备以下三项之二项，①网织红细胞＜1％，绝对值＜0.015×1012/L(<1.5万／ul)；②白细胞明显减少，中性粒细胞绝对值＜0.5×109／L（＜500/ul）；③血小板＜20×109／L（＜1－2万／ul）。

三、骨髓象　

①多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多，如增生活跃须有淋巴细胞增多；②骨髓小粒非造血细胞及脂肪细胞增多。

慢性再生障碍性贫血（Chronic Aplastic Anemia CAA）诊断标准。

一、临床　

发病慢，贫血，感染、出血较轻。

二、血象　

血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值较急性再生障碍性贫血为高。

三、骨髓象　

①三系或两系减少，至少一个部位增生不良，如增生良好，红系中常有晚幼红（炭核）比例增多、巨核细胞减少；②骨髓小粒脂肪细胞及非造血细胞增加。

四、病程中如病情恶化、临床血象及骨髓象与急性再生障碍性贫血相同　

称重型再生障碍性贫血－Ⅱ型（Severe Aplastic Anemia-ⅡSAA-Ⅱ）。

鉴别诊断

本病临床上需和下列有全血细胞减少的疾病鉴别：

一、急性非白血性白血病　

起病急，常有贫血、出血及感染，多有肝、脾或淋巴结肿大、胸骨压痛。白细胞计数减低，血片中很少或完全找不到原始或幼稚白细胞，但骨髓中原始（淋、粒或单核）细胞明显增多。

二、阵发性睡眠性血红蛋白尿　

本病是由于红细胞膜结构的变异，对补体特别敏感而引起的一种获得性慢性血管内溶血。病史中睡眠时发作之血红蛋白尿（尿呈葡萄酒色）。本病于病程中约有1/4－1/2的患者可并发再障，此时骨髓显示增生减低伴全血细胞减少，临床上称为再生障碍性贫血－阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征。故两者关系密切，诊断时必需除外阵发性睡眠性血红蛋白尿。后者化验时除网织红细胞增高外，有关溶血试验如酸化血清溶血试验、蔗糖溶血试验、尿中含铁血黄素试验可呈阳性，此外尚有中性粒细胞碱性磷酸酶含量明显降低，而再障却增高。

三、骨髓增殖异常综合征（MDS）　

本病是一组病因不明的骨髓造血干细胞造血功能异常的血液病。其特征为外周血中一系或多系血细胞持续减少，一般抗贫血治疗无效；骨髓增生活跃或明显活跃；骨髓中红、粒和巨核系均有形态异常、可见小巨核细胞；多见于老年；预后不良，其终末期多转化为急性非淋巴细胞白血病，或严重贫血，出血或感染致死。

其中最难区别的是低增生的骨髓增生异常综合征，本病红系有巨幼样变和环形铁粒幼细胞，粒系有Pelger-Huet核改变和Bull/-eye myelocyte，血小板机能异常，血小板数与出血不相称，细胞遗传学检查有助于诊断。

四、恶性组织细胞病　

本病有全血细胞减少，但往往伴①高热；②肝、脾、淋巴结肿大；③骨髓检查有异常组织细胞，与再障有别。

五、急性造血功能停滞　

本病常在溶血性贫血、或正常骨髓伴有感染发烧的患者中发生。全血细胞减少，网织红细胞可降至0％，骨髓红细胞系减少，故类似再障。但在病程早期骨髓出现巨大原始红细胞。本病是一种自限性疾病，预后良好，易与再障区别。

六、营养性巨幼细胞性贫血　

本病有营养不良的历史，有明显的消化道症状，血象为大细胞性贫血，中性粒细胞核分叶过多，骨髓增生活跃，出现较多巨幼红细胞，血清叶酸或维生素B12值减低，对叶酸或维生素B12治疗效果良好。

七、脾功能亢进　

外周血全血细胞减少，但脾脏明显肿大，骨髓增生活跃。

治疗

一、防止与毒物接触　

在周围环境中凡有可能引起骨髓损害的物质均应除去或避免接触。禁用一切对骨髓抑制作用的药物。

二、支持治疗

（一）重视个人和周围环境的清洁卫生，保持皮肤清洁，用抗菌防腐肥皂和电剃刀，重视口腔卫生、用软牙刷和大便软化剂。各种注射、穿刺均应严格遵守无菌操作技术。白细胞计数特别低者（中性粒细胞＜500／mm3或＜0.5×109/L）宜予隔离。

（二）、控制感染　预防感染用Co-SMZ，可减低肠细菌感染和卡氏肺囊虫肺炎的发生率。控制感染可辅以输注粒细胞，主要的依靠是抗生素，应尽早作细菌培养和药敏感试验，选用有效的抗生素。如发热而引起感染的细菌尚未查明，可先采用大剂量广谱抗生素如氨苄青霉素、庆大霉素及（或）先锋霉素等。

（三）止血　肾上腺皮质激素有减低毛细血管通透性的作用，对皮肤、口、鼻出血的止血作用较好，但如果用药7－10天仍未见效，应即停止继续使用，以免招致或扩散感染，在出血较严重尤其是内脏出血时，最好给病人输入浓缩的血小板。输血小板，因同种异体致敏，效果很快减低，最后变为无效。若同时用治疗剂量的丙种球蛋白输注，可恢复血小板功能。如伴有严重子宫出血，可给丙酸睾丸酮，每日50mg，肌注，于月经来潮前10天开始，至月经来潮时停用，严重鼻出血需局部填塞。

（四）输血　输血是治疗中一个重要措施，但不应滥用，输血的主要适应征是贫血较严重者。血红蛋白在60g/L(6g/dl)以上者不宜输血，多次输血的危险有①增加传染病毒性肝炎的机会；②增加以后输血反应的机会；③增加对移植物HLA的免疫反应；使以后如果需要骨髓移植时成功的机会减少；④许多次输血后可发生含铁血黄色素沉着症，甚至血色病，造成肝和胰腺机能障碍。

三、刺激骨髓造血功能的药物　

多种药物曾被用来刺激骨髓的造血功能，但大多无效。目前应用最多的有雄激素。

（一）雄激素　雄性激素作用原理为：①可使促红细胞生成素产生增多，促使正铁血红蛋白合成；②直接促使干细胞从G0期进入G1期，提高祖细胞对红细胞生成素的反应，这类药物对较轻的慢性病例疗效较好，但对重型病例无效。丙酸睾丸酮，成人剂量为50－100mg肌注，每日一次。至少用药4个月，缓解病例中血红蛋白恢复较好，白细胞次之，血小板常不能接近正常。副作用有毛发增多、痤疮、女性停经、阴蒂肥大；声音低哑、乳房缩小、男性性欲亢进。臀部肌肉注射处，常发生硬块。

羟甲雄酮（Oxymetholone）及氟羟甲雄酮（Fluoxymetholone）常用剂量为每日100mg口服，康力龙（stanozolol），每日6mg，分3次口服。这类药物疗效较高、可以口服和副作用稍轻。但对肝功能有损害，在治疗中经常要注意肝功能试验的结果。

（二）肾上腺皮质激素　少数病人治疗后贫血减轻，多数病人效果不明显。但近年有人认为肾上腺皮质激素可消除炎症和渗出，从而改善骨髓微循环，同时抑制免疫反应，有助于干细胞的生长与发育。强的松每日20－40mg，分三次口服。重型再障用甲基强的松龙（methylprednisone）成人每日1g，三日为一疗程。间隔适当时间再用第二疗程，据称此疗法有一定的疗效。

（三）其他　左旋咪唑、硝酸士的宁、一叶秋碱、碳酸锂、氯化钴、胸腺素、莨菪类药物，心得安、铜蓝蛋白、胎肝输注、全胚注射液等尚在试用中。

四、免疫抑制剂　

猪－抗胸腺细胞球蛋白（ATG），15mg/kg/d，加地塞米松5mg，静脉缓滴，或同时强的松每日1mg/kg，内服，共5天，骨髓部分或完全恢复可达40－60％。ATG的副反应有血清病、红斑、发热、寒战、关节痛、浆膜炎、血小板减少等。10％患者晚期可发生造血异常、阵发性睡眠性血红蛋白尿和白血病等。近年有试用环孢菌素A(Cyclosporine CSA)者，对SAA有一定效果。

五、中医治疗　

中医认为本病属于“内伤血虚”或“虚劳亡血”。按中医理论，肾主骨，骨生髓，故治疗宜从补肾着手，进行辨症施治。

六、脾切除　

一般地说，脾切除后不能改善骨髓的造血功能，但红细胞破坏过多为贫血重要因素时，脾切除后，贫血常可减轻，输血次数减少。要慎重选择病例，凡属骨髓增生程度尚好，有溶血成分（输血间隔突然缩短），用激素治疗暂时有效或经长期治疗未获好转者，可选用脾切疗法。

七、骨髓移植　

骨髓移植用于治疗重型再障病人，最好在起病后不久，未经输血（未经输血者骨髓移植存活和可能治愈可达80％，如已接受多次输血则存活率下降至40－50％），尚未发生感染，年龄在30岁以下者，预处理用环磷酰胺，不行全身照射，以免间质性肺炎和白内障。用MTX和Cyclosporine预防移植抗宿主病（GVHD）。双胞胎之间的骨髓移植，第一次不进行预处理，如第一次失败后，经免疫抑制剂预处理后，行第二次骨髓移植，可获得成功。

八、造血生长因子　

因为骨髓功能缺陷，循环中促红细胞生成素水平极度增高，故重组人促红细胞生成素对本病治疗的价值尚属可疑。GM－CSF和IL－3对粒系和巨核细胞的祖细胞起作用，其使用也可能有价值,当前临床试用表明对再障的疗效，至少是暂时的。

预防

一、防止滥用对造血系统有损害的药物，特别是氯霉素、保泰松等一类药物，必须使用时，加强观察血象，及时采取适当措施。

二、长期接触能引起本病的化学、物理因素的人员，应严格执行防护措施，严格遵守操作规程，防止有害的化学和放射性物质污染周围环境。

营养性巨幼细胞性贫血（Nutritional Megaloblastic Anemia）

巨幼细胞性贫血是由于叶酸、维生素B12缺乏或其他原因引起DNA合成障碍所致的一类贫血，此类贫血的共同特点是外周血呈大细胞性贫血，骨髓中出现巨幼红细胞。

在我国，因叶酸缺乏所致的巨幼细胞性贫血，以山西、陕西、河南、山东等地比较多见，维生素B12缺乏所致者很少见，恶性贫血尤为罕见。

叶酸及维生素B12的代谢　

叶酸及维生素B12的代谢要点见表5－2－6。

表5－2－6 叶酸及维生素B12的代谢

叶酸

维生素B12

含量较丰富的食品

新鲜绿色蔬菜、水果、瓜、豆类、肉类、肝、肾、

肉类、肝、肾、心等内脏、禽蛋、乳（蔬菜中极少）

经烹任后丧失

50－90％

10－30％

成人每日需要量

50－100ug

2ug

吸收部位

十二指肠及空肠

回肠（与内因子结合后）

体内贮藏量

5－10mg

2－5mg

每日消耗量

50ug

约2－5ug

血清正常值

13.62-45.4nmol/L(6-20ng/ml)

148－666pmol/L(200900pg/ml)

蔬菜、水果和肉食是人体内叶酸的来源，但是食物中很大部分叶酸可被烹煮破坏。人体每天的需要量估计至少50ug，但在妊娠、感染、发热等代谢增高的情况下，需要量可比正常情况下高几倍。叶酸的吸收部位在十二指肠及空肠上部，食物中的单谷氨酸和人工合成的叶酸都容易被吸收，但食物中的多谷氨酸叶酸聚合物必须经酶水解成单谷氨叶酸后才能被吸收。在肠粘膜细胞内叶酸经过还原及甲基化后变成单谷氨甲基四氢叶酸，随血循环输送身体各组织，主要贮存于肝脏内，全身的叶酸贮存量估计为5－10mg。由于每日消耗量比较大，如果饮食中完全不含叶酸，约4个月时间即可使体内所贮藏的叶酸都消耗完。正常血清含量为13.62-45.4nmol/L(6-20ng/ml)。

人体不能合成维生素B12，肠道内细菌虽能合成，但大部分合成于大肠，从粪便中排出，不能被吸收利用。因此人类维生素B12的来源完全依靠食物。动物的肝、肾、心、肌肉等组织及禽蛋、乳及制品是维生素B12最丰富的来源，蔬菜中含量极少。维生素B12每天的需要量估计为2ug，食物在胃内消化时，维生素B12被释放出来，与胃体部壁细胞所分泌的内因子（一种糖蛋白）结合，这可以防止维生素B12被破坏并促使其被回肠粘膜吸收。维生素B12被吸收时与转钴蛋白Ⅱ结合但以后与另一种糖蛋白转钴蛋白Ⅰ结合，随血循环被输送肝脏、骨髓及其他在增殖中的细胞。体内维生素B12的总量估计为2－5mg，其中约一半贮存于肝脏中；由于每日消耗极少（2－5ug），故如果本来体内贮存量是正常的，即使食物中长期缺乏维生素B12，估计也要经过3－6年才能出现这种维生素缺乏的现象，正常血清量为148－666pmol/L(200-900ng/ml).

病因及发病机理

叶酸缺乏的原因有:①摄入不足,冬末春初蔬菜少的季节较多见,营养不良、偏食、食物烹煮过度是叶酸缺乏的主要原因；②吸收不良；例如乳糜泻、热带口炎性腹泻；③需要增加；例如妊娠（叶酸需要量增加5－10倍）、哺乳、婴幼儿或慢性溶血性贫血、恶性肿瘤、骨髓增生性疾病等也是主要原因之一；④利用障碍；应用影响叶酸代谢或吸收的药物如氨甲喋呤、乙胺嘧啶、苯妥英钠、异菸肼、环丝氨酸等。

维生素B12的缺乏几乎都与胃肠道功能紊乱有关，因食物中缺乏维生素B12而发生者罕见，但在长期素食者中偶尔亦可发生。肠道功能紊乱引起维生素B12缺乏的机理可分为：①缺乏内因子，例如恶性贫血、胃切除术后（全胃切除5－6年后发生巨幼贫，胃次全切除1％典型巨幼贫，5％中间型巨幼贫）；②肠吸收不足，例如广泛回肠切除术后、节段性小肠炎、乳糜泻、热带口炎性腹泻等；③寄生虫或细菌争用维生素B12，例如短二叶裂头绦虫病、外科手术后的盲袢综合征等。恶性贫血多见于北欧民族，绦虫病所致的巨幼细胞性贫血过去多见于芬兰，而这两种原因引起的贫血在我国均极少见。

四氢叶酸和维生素B12都是DNA合成过程中重要的辅酶(图5-2-4)。在DNA合成的途径中脱氧尿嘧啶转变成

图5－2－4 叶酸与维生素B12代谢的相互关系及对DNA合成的作用

胸腺嘧啶，这一环节中所需的甲基由亚甲基四氢叶酸提供。因此，任何原因引起的叶酸缺乏都能影响上述生化过程，结果影响DNA的合成，从甲基四氢叶酸转变成四氢叶酸时，维生素B12在这一生化过程中起催化作用，使甲基四氧叶酸去甲基，不断转化为四氢叶酸，从而促进DNA的合成。因此，维生素B12缺乏时，从甲基四氢叶酸转变成四氢叶酸及亚甲基四氢叶酸的量减少，所以维生素B12缺乏所造成的结果与叶酸缺乏的结果相同，同样会引起DNA合成障碍。如果DNA合成受阻滞，迅速分裂的胃肠道上皮，造血细胞、表皮，睾丸的生发上皮，均会发生巨幼变，当人体内维生素B12及叶酸缺乏时则DNA合成阻滞，使红细胞发育周期中DNA合成期延长，每个细胞DNA含量正常或稍增加，幼红细胞分裂迟缓，而胞浆内RNA含量增加很多，后者的合成迅速超过前者，血红蛋白合成不受阻滞。故出现核浆发育不平衡之巨幼红细胞特征，这种细胞大部分在骨髓内未及成熟即被破坏一红细胞无效生成。DNA的代谢阻滞对骨髓粒细胞、巨核细胞的成熟亦起不良影响，无效粒细胞和血小板生成，故常见白细胞和血小板减少（出现巨型晚幼粒、巨杆核、巨核细胞分叶过多）；其它迅速增殖的细胞，如口腔、胃、小肠和子宫颈的上皮细胞、表现胞体增大。核不成熟及产生消化道症状，此外，维生素B12能促进甲基丙二酰辅酶A（methylmalonyl COA）转变成琥珀酰辅酶A（succinyl COA）。如果维生素B12缺乏，此反应不能进行，大量的丙酰基COA（propiony COA）堆积（propionyl COA→methylmalony COA→succinyl COA），影响脂肪酸的正常合成，单链脂肪酸结合进脂膜，影响神经鞘膜的功能，这是维生素B12缺乏时发生神经系统症状的原因。

临床表现

一般起病缓慢，叶酸缺乏与维生素B12缺乏共同的表现为巨幼细胞性贫血和消化道症状，而维生素B12缺乏尤其是恶性贫血患者可出现神经系统症状。

一、巨幼细胞性贫血　

贫血常较严重，主要有嗜眠、衰弱、乏力、疲倦、心悸、气促、头晕、眼花、耳鸣等一般性贫血的症状。部分病人可有轻度黄疸、皮肤由于苍白伴有轻度黄疸，故呈特殊的柠檬黄色（蜡黄）。

二、消化道症状　

厌食、消化不良、食后腹胀、腹泻、呕吐、便秘、舌炎、舌痛、舌乳头萎缩、舌面光滑（镜面舌）、舌质绛红如瘦牛肉样（牛肉舌）等。

三、神经系统症状　

典型的表现为足与手指感觉异常，麻刺感、麻木、伴有大体感觉障碍，最早的体征是第二趾位置感丧失，音叉震动感消失。进一步发展为痉挛性共济失调，因脊髓侧索和后索退行性变性改变所引起一称为亚急性联合变性。站立和行路不稳、腱反射尤其膝腱及跟腱反射减弱、消失或亢进、蹴趾反射（Babinski征）和其他锥体索体征阳性。除周围神经和脊髓外，维生素B12缺乏也影响大脑。嗜睡、味觉、嗅觉和视觉异常，痴呆、精神抑郁，妄想狂样的精神分裂症，最常见的异常是步态紊乱，精神症状发生较少。

实验室检查

一、血象　

贫血为大细胞正色型，血片中红细胞大小不匀，异形均很明显，而以椭圆形的大红细胞较多。红细胞中可见到Cabot坏及Howell-Jolly小体。白细胞和血小板计数大多轻度减少。中性粒细胞分叶过多，5叶以上＞5％，最多者可有16叶。这种现象并不表示细胞的衰老，而是胞核分裂异常或染色质的异常，偶见巨幼红细胞及幼粒细胞，说明可能在肝、脾有髓外造血。

二、骨髓象　

骨髓细胞特别是红系增生显著，粒：红比率降低，红系细胞呈明显的巨幼细胞特点：细胞体积增大，核染色质呈细颗粒状，疏松分散，形成一种特殊的间隙，胞浆之发育比胞核成熟，形成“核幼浆老”的现象。这种现象可于特效药物治疗后24－96小时内完全消失，粒细胞系统和巨核细胞系统中亦有类似的改变，出现巨型晚幼粒和巨型杆状核粒细胞，巨型和分叶过多的巨核细胞，骨髓铁增多，但于适当治疗后可减少。

三、胃液分析　

胃液分泌量减少，游离盐酸大多缺乏或显著减少，注射组胺后少数叶酸缺乏病人可有少量游离盐酸出现，恶性贫血患者的胃游离盐酸常永远消失。

四、生化检查　

血清间接胆红素常偏高或轻度超出正常范围，尿胆元增高。血清乳酸脱氢酶、血清铁和血清铁蛋白增高。血清结合珠蛋白、尿酸和碱性磷酸酶均减低。血清叶酸低于6.81nmol/L(3ng/ml)，血清维生素B12低于74pmol/L(100pg/ml)。

五、亚胺甲基谷氨酸（formiminoglutamic acid FIGLU）

排泄试验，当叶酸缺乏时，FIGLU排泄增高。方法是给病人口服组氨酸15－20克，以后测尿中的FIGLU，正常人为9mg/24小时尿，如尿中FIGLU增加，表示体内叶酸缺乏，因为组氨酸代谢过程中需要四氢叶酸，当叶酸缺乏时，大量的中间代谢产物FIGLU由尿中排出。

六、放射性维生素B12吸收试验（Schilling试验）：

第一部分，受试者口服放射性钴（57Co或Co）标记的维生素B122微克，同时肌肉注射维生素B121000微克，然后测定48小时内尿的放射作用。维生素B12吸收正常者48小时内能排出摄入放射性钴的5－40％，维生素B12吸收有缺陷者，如恶性贫血、胃或回肠切除后、热带营养性巨幼细胞性贫血，尿的放射作用不到5％，第二部分，如果吸收较差应重复试验，在试验时加用内因子与维生素B12同时口服，若排出量转向正常则可将恶性贫血与热带营养性巨幼细胞性贫血加以鉴别。

诊断及鉴别诊断

巨幼细胞性贫血诊断的主要依据是：①消化道症状；②典型的血象改变包括MCV＞95fI，卵圆形大红细胞增多，明显的大小不匀和异形，中性粒细胞分叶过多；③骨髓中出现较多典型的巨幼红细胞等。巨幼细胞性贫血的诊断成立后必须进一步明确是叶酸缺乏还是维生素B12缺乏，根据病史，体征、某些实验室检查及试验治疗的结果加以综合分析（表5－2－7）

表5－2－7 维生素B12和叶酸缺乏鉴别

维生素B12缺乏

叶酸缺乏

病史

胃肠道手术后、胃肠道疾病

营养不良、偏食、妊娠、溶血性贫血等

神经系统症状体征

较多见、脊髓联合变性

少见、末梢神经炎

实验室检查

血清叶酸值

正常

<6.81nmol/L(3ng/ml)

血清维生素B12值

<74pmol/L(100pg/ml)

正常

B12吸收实验

尿内排出量减少

正常

（Schilling试验第一分）

治疗性试验

叶酸

无效

有效

维生素B12

有效

无效

试验治疗在缺乏特异检查的条件时，可以进行试验治疗，以判断是叶酸缺乏还是维生素B12缺乏。服用叶酸每天0.2mg或维生素B12每天1ug肌注，治疗10天。观察治疗反应，如网织红细胞计数和血红蛋白量增加，巨幼红细胞消失，则为阳性反应，提示为叶酸或维生素B12缺乏。因为生理剂量的叶酸只对叶酸缺乏的病人有效，对维生素B12缺乏的病人则无作用。同样，生理剂量的维生素B12亦只对维生素B12缺乏的病人有作用。

巨幼细胞性贫血应与红白血症鉴别。红白血病患者的骨髓中亦出现很多巨幼红细胞，但常常还有多少不一的原粒细胞，巨幼红细胞可有多核和特大型，血清叶酸或维生素B12均不减少。用叶酸或维生素B12治疗亦无效。还应与伴有骨髓巨幼样变的其他情况，如白血病、骨髓增生异常综合征、慢性再障、溶血性贫血和遗传性乳清酸尿等鉴别。

治疗

一、去除或纠正致病原因。

二、一般治疗　

除严重贫血时可少量输血外，一般不需要输血，因叶酸或维生素B12治疗开始后48－72小时即可生效。在严重巨幼贫病人开始治疗阶段，血钾会有下降，要及时给予补充。增加营养。

三、叶酸缺乏　

叶酸5mg口服，每日3次，也可用甲酰四氢叶酸3－6mg，每日一次肌注，一般于用药开始后的第5－10天（8天）网织红细胞计数明显上升，2周后又降至正常，血红蛋白每2周上升20－30g/L(2-3g/dl)，饮食增加，舌炎消失，至1－2月血象和骨髓象完全恢复正常。

大剂量叶酸对维生素B12缺乏的贫血和胃肠道症状亦部分有效，但不能减轻神经系统症状，甚至可使之加重而造成严重的后果，如一时分不清叶酸缺乏或维生素B12缺乏，可二者同时并用。

叶酸缺乏的病人常同时伴有蛋白质、其他维生素或铁质缺乏，在治疗时亦应注意补充。

四、维生素B12缺乏　

用维生素B12治疗，开始可每日肌肉注射100ug，2周后改为每周2次，连续给药4周或待血象恢复正常后每月注射1次，作为维持治疗。恶性贫血及全胃切除后的病人需长期（或终身）接受维持治疗。网织红细胞增高，在治疗后第4－10天。血红蛋白1－2个月达正常。如果血象进步开始很明显，但以后进步缓慢，应考虑合并缺铁性贫血，应补充铁剂。胃游离盐酸的消失在恶性贫血病人常不能恢复正常。周围神经病可逆转恢复正常,但脊髓损害却不能逆转。

预防

加强营养知识教育及改善营养状况，鼓励吃含维生素B12及叶酸较多的食物，避免偏食，改进烹调习惯，婴儿应合理喂养，孕妇加强营养。

溶血性贫血（Hemolytic Anemia）

溶血性贫血系指红细胞破坏加速，而骨髓造血功能代偿不足时发生的一类贫血。如要骨髓能够增加红细胞生成，足以代偿红细胞的生存期缩短，则不会发生贫血，这种状态称为代偿性溶血性疾病（Compensated hemolytic disease）。

分类

根据红细胞寿命缩短的原因，可分为红细胞内在缺陷和外来因素所致的溶血性贫血。

一、红细胞内在缺陷所致的溶血性贫血　

除少数外，内在缺陷是遗传性的。用Asby/技术，正常的红细胞输给病人，红细胞生存期正常，而病人的红细胞输给正常人，其红细胞生存期缩短。内在缺陷，溶血部位常在血管外。

（一）红细胞膜的缺陷　红细胞膜结构的缺陷可造成膜的可渗透性、硬度异常，或不稳定和容易破碎。在大多数病例中，缺陷在于一种或一种以上骨架蛋白，红细胞形态也异常。这些遗传性膜的疾病，包括遗传性球形细胞增多症，遗传性椭圆形细胞增多症。阵发性睡眠性血红蛋白尿，其红细胞膜对补体异常敏感，但其膜的缺陷是一种获得性的异常。

（二）血红蛋白结构或生成缺陷　血红蛋白结构异常，使血红蛋白成为不溶性或不稳定,导致红细胞僵硬，最后溶血。如镰形细胞性贫血或不稳定血红蛋白病。地中海贫血时，过多的珠蛋白链沉淀，使红细胞变硬，破坏而发生溶血性贫血。

（三）红细胞酶的缺陷　为维持血红蛋白和膜的巯基（硫氢基）处于还原状态或维持足够水平的ATP以进行阳离子交换的红细胞酶的缺乏，可导致溶血性贫血，酶的疾病可分为2类：①红细胞无氧糖酵解中酶的缺乏（如丙酮酸激酶），②红细胞磷酸已糖旁路中酶的缺乏（如葡萄糖6磷酸脱氢酶）。

二、红细胞外在缺陷所致的溶血性贫血　

外部的缺陷，通常是获得性的，红细胞可受到化学的、机械的或物理因素、生物及免疫学因素的损伤而发生溶血。溶血可在血管内，也可在血管外。

引起溶血性贫血的各种主要原因见表5－2－8

表5－2－8 溶血性贫血的病因学分类

一、红细胞内在缺陷

（一）遗传性

1、细胞膜异常：遗传性球形细胞增多症，遗传性椭圆形细胞增多症等

2、红细胞酶异常：

（1）红细胞糖无氧酵解中酶的缺乏：丙酮酸激酶缺乏等

（2）红细胞磷酸已糖旁路中酶缺乏：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏等

3、血红蛋白中珠蛋白链异常：

（1）肽链结构异常（血红蛋白病）：镰形细胞性贫血、血红蛋白C、D、E等的纯合子状态、不稳定血红蛋白等

（2）肽链量的异常：海洋性贫血（地中海贫血）

（二）获得性

阵发性睡眠性血红蛋白尿

二、红细胞外在因素

（一）免疫性

自体免疫

（1）温抗体型；（2）冷抗体型

2．新生儿同种免疫；3、血型不合输血；4、药物性

（二）机械性

1．心脏创伤性；2、微血管病性；3、行军性血红蛋白尿

（三）化学、物理、生物因素

化学毒物及药物：苯、苯肼、铅、氢氧化砷、磺胺类等

大面积烧伤

感染：疟疾、产气荚膜杆菌、溶血性链球菌等

生物毒素：溶血性蛇毒、毒蕈中毒等。

（四）脾机能亢进

发病机理

红细胞过早地被破坏可以发生在血管外或血管内。血管外溶血（extravascular hemolysis）即红细胞被脾、肝中的巨噬细胞（单核一巨噬细胞系统）吞噬后破坏。血管内溶血（intravascular hemolysis）是红细胞直接在血循环中破裂，红细胞的内容（血红蛋白）直接被释放入血浆。

一、血管外溶血　

红细胞在巨噬细胞中破坏后，血红蛋白被释放出来，就在巨噬细胞内分解成珠蛋白（globin）和血红素(hematin),血红素分解为铁，一氧化碳，碳氧血红蛋白（Carboxyhemoglobin），胆绿素（biliverdin），后者最后变成胆红素（bilirubin）被血浆运至肝脏。在肝内，胆红素与葡萄糖醛酸结合为直接胆红素。未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称间接胆红素。胆红素与葡萄糖结合为直接胆红素。未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称间接胆红素。胆红素葡萄糖醛酸复合物经胆汁排入小肠，分解为粪尿胆原。粪尿胆原可被吸收入血液而从尿内排出。血管外溶血可发生于脾、肝或骨髓的巨噬细胞。脾脏能最有效地清除有轻微损伤的红细胞，因在脾索中有独特的循环结构。肝脏血流量超过脾脏血流量，它是除去和吞噬广泛损伤红细胞的重要部位。IgM和补体二者致敏的红细胞，很容易在肝脏被有C3b受体的肝巨噬细胞除去。反之，IgM致敏而没有补体成分附着的红细胞，其生存期正常，因为巨噬细胞没有IgG致敏的红细胞，可激活或不激活补体，因红细胞表面IgG的许多分子只与一个补体分子结合。而IgG致敏的红细胞，即使没有补体也能被巨噬细胞清除。IgG致敏的红细胞主要在脾脏被巨噬细胞（有IgG-Fe受体，还有C3b受体）清除。IgG和补体二者同时致敏的红细胞的清除较迅速，因为吞噬作用受二种受体介导。所以血管外溶血的部位和程度决定于抗体的种类和有无补体存在。骨髓巨噬细胞清除有内在异常的成熟的前体细胞，导致无效红细胞生成，如地中海贫血和巨幼细胞性贫血。遗传性红细胞膜、血红蛋白和细胞内酶缺陷等伴发的溶血性贫血，都有一定程度的无效红细胞生成。

二、血管内溶血　

发生血管内溶血时，血红蛋白直接被释放入血浆，与血浆中的结合珠蛋白（haptoglobin）―一种α2糖蛋白一结合，由于其分子较大，故不被肾脏排泄而被肝细胞摄取，最后变成胆红素。溶血较多时血浆中结合珠蛋白的浓度显著降低或消失，不过血浆中结合珠蛋白浓度的高低也受到其他多种因素的影响。

当血浆内结合珠蛋白全部与血红蛋白结合后，从游离血红蛋白分解出的血红素能与血结素（hemopexin）－一种β糖蛋白－结合，然后也被肝细胞摄取。大量溶血时血浆血结素的浓度亦降低。

血浆中的游离血红蛋白被氧化成高铁血红蛋白（methemoglobin），再分解为高铁血红素（methematin）,然后与血浆中白蛋白结合成高铁血红白蛋白（methemalbumin），最后与血结素结合而被细胞摄取。血浆如有较多游离的血红蛋白,血浆可呈粉红色，但由于高铁血红白蛋白呈棕色，高铁血红蛋白呈褐色，因此其粉红色被掩盖而不易看出。

当血浆中的蛋白质与血红蛋白的结合已达饱和时，未结合的血红蛋白由于分子较小（分子量66000）出现于尿内，使尿色变红。高铁血红蛋白亦可出现于尿内，使尿呈褐色，高铁血红白蛋白由于分子大、不出现于尿内。

尿中血红蛋白被肾小管上皮吸收后分解的铁以铁蛋白及含铁血黄素的形式贮积于肾小管上皮细胞内，随上皮细胞脱落而自尿排出，以尿沉渣作亚铁氰化钾染色，可见到上皮细胞内有蓝色的含铁血黄素颗粒，含铁血黄素尿常出现于慢性血管内溶血，如阵发性睡眠性血红蛋白尿及机械性溶血性贫血。

红细胞破坏后血红蛋白发生的一系列代谢改变见图5－2－5。

图5－2－5 溶血后血红蛋白代谢的途径

临床表现

根据红细胞破坏的部位不同分为血管内溶血和血管外溶血两种类型。血管内溶血一般呈急性溶血，也可表现为慢性溶血过程，多见于阵发性睡眠性血红蛋白尿，G－6PD缺乏，冷抗体型自体免疫性溶血性贫血，以及药物、理化、感染等因素所致之溶血性贫血。血管外溶血一般呈慢性溶血过程，多见于遗传性球形红细胞增多症、血红蛋白病、温抗体型自体免疫性溶血性贫血。

溶血性贫血的临床表现与溶血的缓急、程度和场所有关。

一、急性溶血　

起病急骤、可突发寒战、高热、面色苍白、腰酸背痛、气促、乏力、烦燥、亦可出现恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状。这是由于红细胞大量破坏，其分解产物对机体的毒性作用所致。游离血红蛋白在血浆内浓度越过130mg%时，即由尿液排出，出现血红蛋白尿，尿色如浓红茶或酱油样，12小时后可出现黄疸，溶血产物损害肾小管细胞，引起坏死和血红蛋白沉积于肾小管，以及周围循环衰弱等因素，可致急性肾功能衰竭。由于贫血，缺氧、严重者可发生神志淡漠或昏迷，休克和心功能不全。

二、慢性溶血　

起病较缓慢。除乏力、苍白、气促、头晕等一般性贫血常见的症状、体征外，可有不同程度的黄疸，脾、肝肿大多见，胆结石为较多见的并发症，可发生阻塞性黄疸。下肢踝部皮肤产生溃疡，不易愈合，常见于镰形细胞性贫血患者。