第三节　白血病.2

二、骨髓象　

骨髓细胞增生明显活跃或极度活跃，粒红比例高达10－50：1，分类计数与血象相近似。晚期作骨髓活检可有纤维组织增多。

三、染色体检查　

约90％以上CML患者有一种异常染色体，即第22号染色体的一条长臂缺失，缺失部分易位到9号染色体之一长臂末端。即t(9q+,22q －)。缺失长臂的22号染色体称为费城染色体（Philadelphia Chromosome,ph＇）。 Ph＇染色体还可见于患者的其他系列细胞（如幼红细胞、巨核细胞及淋巴细胞等）Ph＇染色体阴性患者的预后比阳性者差。

四、生化检查

（一）血清维生素B12和B12结合力显著增高（可为正常人的15倍），是由于成熟粒细胞含有B12结合蛋白（转钴胺蛋白），CML患者的粒细胞破碎和分解，B12结合蛋白被释放，故血清B12增加。当CML缓解时，白细胞数虽然已恢复正常，但血清B12值尚4倍于正常人，认为存在粒细胞无效生成。

（二）高尿酸血症　由于白细胞大量增殖，核酸代谢加快，引起高尿酸血症，尤其在治疗时，白细胞大量的崩解，常导致高尿酸性肾病、肾结石、也可发生痛风。

（三）乳酸脱氢酶升高，病情缓解时下降。

（四）中性粒细胞硷性磷酸酶活性显著降低，积分常为O，在发生感染时或CML急性变时可增高，但其增高之积分不如类白血病反应明显。

临床分期

CML的自然病程可分为慢性期和急变期，两期之间可能有一个移行阶段，称为加速期（accelerated phase）。

一、慢性期　

此期病情稳定，平均为3年，也有个别可长达10－20年。近几年来由于采取有效的治疗，可使急变期再回到慢性期，获得第二次稳定期。

二、加速期　

是指患者在慢性期的治疗过程中出现病情进展的各种征象，但尚未达到急性的标准。此期表现有：血及骨髓原始细胞＞5％而＜20％；骨髓胶原纤维增加；无其他原因出现贫血和血小板减少或血小板增高（＞1000×109／L）;出现新的核型异常，体外GMCFU生长异常以及白细胞摄取胸腺嘧啶脱氧核苷增加等均可作为判断加速期的指标。

三、急变期　

骨髓或外周血原始细胞≥20％；或原始加早幼粒细胞，外周血达30％，骨髓达50％；或出现髓外原始细胞浸润。

急变的细胞形态，急粒变占60％；急淋变占20％；未分化占15％；其余可为红系，巨核或混合性变。一旦发生急变，获第2次完全缓解＜30％，中数生存期2－6月。

诊断及鉴别诊断

典型病例依据临床表现，血象及骨髓象特点可作出正确诊断，但有时尚须与下列疾病鉴别：

一、类白血病反应　

类白是由于其他疾病引起反应性白细胞增高，与慢粒有许多相似之处，如白细胞总数明显增高，外周血有幼稚细胞，也可出现脾肿大。但类白的骨髓增生程度比较轻。一般以成熟阶段的中性粒细胞为主，伴有硷性磷酸酶积分明显增高。无Ph＇染色体，可随原发病治愈而自行缓解。

二、其他骨髓增生性疾病　

CML为骨髓增生性疾病之一。该组病的共同特征是均有细胞增生且可相互转化。但各自均有其特点，骨髓纤维化常有泪滴样红细胞，骨髓穿刺往往发生“干抽”，骨髓活检可见纤维化病变。真性红细胞增多症，以红细胞增生为主，粒红比例下降，幼红细胞出现巨幼变以及多血症之临床表现。原发性血小板增多症与慢粒，虽然两病均有巨核细胞的明显增生，但前者常有成堆血小板围绕在巨核细胞周围且粒红比例均较正常可资鉴别。

三、其他脾肿大性疾病　

如黑热病、晚期肝硬化均可有脾大，临床常与慢粒相混淆。但血象及骨髓象可资鉴别。

治疗

一、化疗

（一）单药化疗　常用药物马利兰4-8mg／日，当白细胞降到＜20×109／L时停药或用2mg/1～2日维持。该药使用方便，控制疾病较持久，中数生存期30－40月，但作用缓慢，付作用有骨髓抑制、肺和骨髓纤维化、皮肤色素沉着等。羟基脲2-3克／日，白细胞降至10－15×109／L停药或以0.5-1.0／日维持。其与马利兰相比，作用较快，但缓解时间短，中数生存期与马利兰相似，但无马利兰之付作用。其他药物见表5－3－9，但中数生存期不如前二药，单药治疗虽可达到完全缓解，但Ph＇阳性细胞不能完全抑制。

表5－3－9 治疗CML之药物

药物

剂量及用法

维持剂量

靛玉红

150～200mg/日 分三次口服

异靛甲

75～150mg/日 分三次口服

二溴甘露醇

0.25～0.5 mg/日 分三次口服

0.2/日或周

链褐霉素

0.2～0.4mg/日

0.1mg/日

6MP、6TG

150～200mg/日

50mg/日

瘤可宁

6～8mg/日

2mg/日

（二）联合化疗　强烈联合化疗可使CML中数生存明显延长，使Ph＇阳性细胞明显减少，甚至可完全抑制。但骨髓抑制发生率较高，引起感染和出血。适合于中、高危病例。化疗方案见表5－3－10。

表5－3－10 联合化疗方案

方案

药物及剂量

用法

环磷酰胺 400mg/m2/日

Ⅳ ，第1，3，5天

长春新硷 1.4mg/m2

Ⅳ ，第1天

阿糖胞苷 100～150mg/m2/日

VD，Q12h 1～5天

强的松 25mg/m2/日

口服 1～5天

EAT

足叶乙甙 75mg/m2/日

VD 1～5天

阿糖胞苷 100～150mg/m2/日

VD，Q12h 1～5天

硫鸟嘌呤 100mg/m2/日

口服 1～5天

MA

米托蒽醌 5mg/m2/日

Ⅳ ，第1～3天

阿糖胞苷 150mg/m2/日

VD，Q12h 1～7天

二、骨髓移植　

同种异体骨髓移植（BMT）是目前认为能治愈慢性粒的方法。对有供者的患者，年龄在55岁以下，不管其病期如何均应选择BMT，以诊断后1年内的慢性期CML移植疗效最佳。自身骨髓移植和自身外周血干细胞移植亦能明显延长生存期，如在移植后并用α－干扰素，尚有治愈的希望。

三、干扰素治疗　

干扰素具有抗细胞增殖作用。不论在体外试验或体内治疗都有抑制Ph＇阳性细胞的作用。与联合化疗不同，干扰素对Ph＇阳性细胞的抑制是缓慢发生，达到完全缓解的病人，3年生存率为94％。α－干扰素的剂量为3～9×106u／日每周三次肌注。毒性反应有发热、寒战、流感样症状，晚期毒性有食欲下降，消瘦、帕金森氏综合征，免疫性血小板减少等。

四、脾切除　

临床证明，脾切除不能延长病人的生存期，故不主张作为常规治疗，有以下指征者可行脾切除⑴继发性脾功能亢进；⑵长期化疗后发生顽固性血小板减少；⑶伴有顽固性贫血；⑷有脾梗塞征象；⑸巨脾经化疗或放疗无缩小且伴有症状者，老年者或巨脾已进入急变期，脾切除十分危险，须慎重。

五、脾区照射　

脾区每次照射0.25-2.0Gy，总剂量10－15Gy ，平均缓解期4－8月。凡化疗失败者，脾照射不但无效，尚可导致严重骨髓抑制，列为禁忌。

六、白细胞清除术　

本法可作为应急治疗，有白细胞／血小板过高招致血栓形成、高粘滞血症、出血等危险情况与化疗药物配合，使白细胞／血小板迅速降到安全水平。

七、急性变的治疗　

治疗急性白血病所有的方案，也可适合于治疗慢粒急变。

预后

CML的自然病程，对未经治疗者从诊断起，中数生存期为19月。1902年开始应用放射治疗后，病人情况略有改善。60年代马利兰、羟基脲问世，开始了慢粒化疗的新纪元。中数生存期延长到30－45月。近10年来从单药化疗发展到联合化疗以及其他治疗手段（如BMT、干扰素）发展，CML的中数生存期也从3年增至4年或更长。柏

（伍柏松）

慢性淋巴细胞白血病

（ Chronic Lymphocytic Leukemia）

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是由于淋巴细胞肿瘤样增殖，其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚使血液和骨髓中淋巴细胞增多，淋巴结、肝、脾肿大，最后累及淋巴系统以外的其他组织，CLL细胞呈单克隆性增殖，95％以上的慢淋为B细胞型，3－5％为T细胞型。

CLL在我国发生率较低，仅占慢性白血病的10％，日本和印度与我国相似，而欧美发病率很高，占慢性白血病的50％或更多，患者多为老年人，50岁以上占90％，男女之比为2：1。

临床表现

一、一般症状　

起病隐袭，进展缓慢，肿瘤本身可引起的疲倦、乏力、消瘦等症状。

二、感染　

由于免疫异常致免疫功能减退而发生各种感染，最常见的感染有呼吸道、皮肤、胃肠道、泌尿系、败血症等。

三、肝脾淋巴结肿大　

浅表淋巴结肿大是慢淋最常见的体征，随着病情的进展，可由小变大，由少增多，由局部至全身。肿大的淋巴结表面光滑、无粘连、可活动、质地硬、无压痛等特点。腹腔淋巴结可引起腹痛，纵膈淋巴结肿大可引起咳嗽、声哑及呼吸困难等。肝多为轻度肿大，脾肿大不如慢粒明显。

四、皮肤损害　

约10％患者可有皮肤损害，呈散在性红色或紫红色斑丘疹，系白血病细胞的皮肤浸润所致。也可有非浸润性皮肤损害，如皮肤搔痒、色素沉着、红斑、剥脱性皮炎及带状疱疹。

实验室检查

一、血象　

白细胞总数升高 ，以30－100×109／L占多数，以成熟小淋巴细胞为主，常占60－90％，有时可见少数幼稚淋巴细胞和个别原始淋巴细胞。多数病例的慢淋细胞形态和正常淋巴细胞一样，核仁不明显，部份病例的慢淋细胞似较正常淋巴细胞略幼稚，即染色质略疏松，核仁较明显，但比急淋的原始细胞小，染色质的浓缩现象，仍属成熟淋巴细胞。血片中涂抹细胞和蓝状细胞明显增多，这是CLL血象的特征之一。红细胞和血小板数早期正常，后期减低。5－8％的患者可出现免疫性溶血。

二、骨髓象　

骨髓增生活跃，淋巴细胞显著增多，占40％以上，形态基本与外周血一致，原始淋巴细胞一般不超过1－2％。细胞化学、糖原染色（PAS）部分细胞呈阴性反应，部分呈颗粒状阳性。中性粒细胞硷性磷酸酶积分不一定增高，有些病例在早期甚至降低，此特征与急淋不同。

三、免疫学检查

40－50％病例的正常免疫球蛋白减少。约5％的病例血清中出现单克隆球蛋白高峰，IgM型多见，可伴有高粘滞血症和冷球蛋白血症，抗人球蛋白试验阳性见于20％的病例。

诊断及鉴别诊断

外周血成熟淋巴细胞绝对值（＞6×109／L）持续增高而无其他原因解释者，应高度怀疑本病，在较长时间（＞3月）观察下仍高或继续升高。骨髓增生明显活跃，成熟淋巴细胞≥40％，伴有进行性淋巴结肿大，则可确诊。

需与慢淋鉴别的疾病

一、淋巴瘤　

慢淋后期淋巴结结构消失，与小淋巴细胞性淋巴瘤不能区别。目前一般概念认为两者实际上是一种病的两个方面。肿瘤细胞侵犯血液和骨髓时即为慢淋，只侵犯淋巴结而血液和骨髓未受影响者即为小淋巴细胞型淋巴瘤，淋巴瘤细胞白血病系指小淋巴细胞型淋巴瘤（分化好淋巴细胞型淋巴瘤，低度恶性非霍奇金淋巴瘤）以外的其他类型淋巴瘤的骨髓侵犯。

二、幼淋巴细胞白血病　

其病程较慢淋短，临床以巨脾、无或有轻度淋巴结肿大，白细胞总数显著增高，以幼淋巴细胞占优势，其细胞较慢淋细胞为大，核仁明显，对化疗反应差等与慢淋不同。

三、毛细胞白血病　

有全血细胞减少，脾大、淋巴结肿大不常见，骨髓常出现干抽，瘤细胞比慢淋细胞大，胞浆丰富，表面有头发丝状突起可与慢淋区别。

治疗

一、临床分期与治疗关系　

1981年国际CLL工作会议分期标准。

A期：无贫血和血小板减少，颈、腋下、腹股沟淋巴结、肝、脾、5个区域中累及3个以下。

B期：无贫血和血小板减少，淋巴结和肝脾受累区域≥3个。

C期：不论淋巴结，肝脾累及区域数多少，但有贫血（Hb<100g/L）和／或血小板减少（＜100×109／L）。

一般情况，A期病寿命与对照组相近，不是所有A期患者都应接受治疗，要取决于疾病发展的危险性和治疗所带来的危险性，权衡利弊。B期和C期患者治疗的益处常超过危险。

二、对症治疗　

CLL患者应避免感染，如有感染应积极治疗。大剂量丙种免疫球蛋白静脉注射能明显减少CLL患者的细菌性感染，方法是IgG 0.4/kg每3周1次静脉注射，共1年。免疫性溶血可用皮质激素。脾功能亢进者，脾切除对改善血小板减少有益。白细胞去除术（Leukopheresis）可用于血中白细胞过高患者。苯丙酸诺龙(Durabolin)可预防骨质疏松，因患者多系老年人，且长期应用皮质激素。

三、化疗　

最常使用的药为瘤可宁（Chlorambucil,CB348），成人剂量为6－10mg/d口服。疗效不显著可加用强的松，即瘤可宁6－10mg/d＋强的松30mg/d，1－5天，每4周重复1次，此为慢淋的标准疗法，对晚期病或上述方案无效者可采用CHOP方案，即环磷酰胺 600mg iv第1日，阿霉素30mg iv第1天，长春新硷1mg iv第1天，强的松40－60m/d口服第1－5天，每4周重复疗程。

最近一些新药，阿氟酸（Fludarabine）是一种主要对CLL细胞有活性的新药，用法：25mg/m2/d×5，静滴30分钟。间隔3－4周重复疗程。有效率50－64％，脱氧助间型霉素（Deoxycoformycin）；每2周静注4mg/m2，对于联合化疗无效者，改用该药有效，提示与烷化剂无交叉耐药性。

四、放疗　

可用于巨大之淋巴结、巨脾的局部照射，全身小剂量照射疗效有限。

五、其他试验性治疗　

如干扰素、单克隆抗体、骨髓移植等。

病程及预后

病程长短不等，长者和一般人群寿命相同，短者不超过2年，T细胞型不超过半年。目前约60％可存活5年以上，死亡原因有免疫功能低下所致感染、出血、贫血及衰竭或因年老死于本病无关的其他并发症。

（伍柏松）

血液病学