先天性畸形（congenital malformation）是由于胚胎发育紊乱而出现的形态结构异常。研究先天畸形的科学称畸形学（teratology），是胚胎学的一个重要分支。
近些年来，随着现代工业发展和环境污染的加重，先天畸形的发生率有上升趋势。同时，由于生活水平的提高和医疗条件的改善，感染性疾病、营养性疾病和老年性疾病的发病率和死亡率明显下降。因此，先天畸形便成了危害人类健康的严重疾患，受到世界各国的高度重视。近年对先天畸形进行了广泛的监测和病因学调查，并开展了深入的实验研究，取得长足的进展。
一、先天畸形的发生概况和分类
（一）先天畸形的发生概况
Kennedy（1967）综合分析了世界各国近2000万新生儿的畸形发生壮况，结果显示：根据医院出生记录统计的畸形儿发生率为1.26％，根据儿科医生查体结果统计出的畸形儿发生率为4.5％，其中美国的畸形儿发生率最高，为8.76％；德国最低，为2.2％。1966年世界卫生组织对16个国家25个妇幼保健中心的421781例产妇进行了规范化统计，结果显示：416695例产妇为单产，5086例为双产或多产，共产出426932个新生儿，其中畸形儿7385例，占总数的1.73％。在出现的各种畸形中，四肢畸形占26％，神经管畸形占17％，尿生殖系统畸形占14％，颜面畸形占9％，消化系统畸形占8％，心血管畸形占4％，多发畸形占22％。据报道，1965年日本新生儿的畸形发生率为6％，1984年上升为14％，20年内增长了1倍多。
从1986年10月至1987年9月，我国卫生部组织由华西医科大学负责及29个省市自治区945所医院和妇幼保健院参加，对全国1243284例围产儿进行了监测，结果显示：畸形儿的发生率为1.3％，其中以神经管畸形和唇腭裂畸形的出现率最高。
(二)先天畸形的分类
1958年至1982年,Willis、Grag和Moore根据先天畸形的胚胎发生过程,先后提出了大致相同的畸形分类方法。根据这种分类方法,先天畸形可分为以下几种类型。
整胚发育畸形：多由严重遗传缺陷引起，大都不能形成完整的胚胎并早期死亡吸收或自然流产。
胚胎局部发育畸形：由胚胎局部发育紊乱引起，涉及范围并非一个器官，而是多个器官。例如头面发育不全（ethmocephalus）、并肢畸形（sirenomelus）等。
器官和器官局部畸形：由某一器官不发生或发育不全所致，例如双侧或单侧肺不发生、室间隔膜部缺损等。
组织分化不良性畸形：这类畸形的发生时间较晚且肉眼不易识别。例如骨发育不全（osteogenesisimperfecta）、克汀病（cretinism）、巨结肠（Hirschsprumgdisease）等。
发育过度性畸形：由器官或器官的一部分增生过度所致，例如在房间隔形成期间第二隔生长过度而引起的卵圆孔闭合或狭窄、多指（趾）畸形等。
吸收不全性畸形：在胚胎发育过程中，有些结构全部吸收或部分吸收，如果吸收不全，就会出现畸形。例如蹼状指（趾）、不通肛、食管闭锁等。
超数和异位发生性畸形：由于器官原基超数发生或发生于异常部位而引起，如多孔乳腺、异位乳腺、双肾盂双输尿管等。
发育滞留性畸形：器官发育中途停止，器官呈中间状态。例如双角子宫、隐睾、骨盆肾、气管食管瘘等。
重复畸形：重复畸形（double malformation）是由于单卵孪生的两个胎儿未能完全分离，致使胎儿整体或部分结构不同程度地重复出现。这是人类最早认识和描述的一种畸形。
寄生畸形：寄生畸形（parasitic malformation）又称寄生胎（parasit）。单卵孪生的两个胎儿发育速度相差甚大，致使小者附属在大者的某一部位。
世界卫生组织（WHO）在疾病的国际分类中，根据先天畸形的发生部位进行分类，并对各种畸形编排了分类代码。目前世界各国对先天畸形的调查统计大都采用这种分类方法，并根据本国的具体情况略加修改补充。其中12种先天畸形是世界各国常规监测的对象，是国际学术和资料交流中的代表性畸形（表27－1）。在我国的出生缺陷监测中，以这12种先天畸形为基础，并根据我国的具体情况增加了多见或比较多见的9种畸形；其中尿道上裂和尿道下裂合为一类，上肢和下肢短肢畸形也合为一类，共19种（表27－2）。
表27－1 国际常规监测的12种先天畸形
先天畸形 国际分类编码 先天畸形 国际分类编码
无脑儿 740 直肠及肛门闭锁 751.2
脊柱裂 741 尿道下裂 752.2
脑积水 742 短肢畸形－上肢 755.2
腭裂 749.0 短肢畸形－下肢 755.3
全部唇裂 749.1～749.2 先天性髋关节脱位 755.6
食管闭锁及狭窄 750.2 唐氏综合征 759.3
表27－2 我国监测的19种先天畸形
先天畸形 国际分类编码 先天畸形 国际分类编码
无脑儿 740 短肢畸形（上、下肢） 755.2～755.3
脊柱裂 741 先天性髋关节脱位 755.6
脑积水 742 畸形足 754
腭裂 749.0 多指与并指（趾） 755.0～755.1
全部唇裂 749.1～749.2 血管瘤（73cm） 620
先天性心血管病 746～747 色素痣（73cm） 757.1
食管闭锁及狭窄 750.2 唐氏综合征 759.3
直肠及肛门闭锁 751.2 幽门肥大 750.1
内脏外翻 606 膈疝 603
尿道上、下裂 752.2～752.3
二、先天畸形的发生原因
先天畸形的发生原因不外遗传因素、环境因素和两者的相互作用。Wilson（1972）综合分析了5次国际出生缺陷讨论会的资料，发现遗传因素引起的出生缺陷占25％，环境因素占10％，遗传因素与环境因素相互作用和原因不明者占65％。
（一）遗传因素与先天畸形
遗传因素引起的先天畸形包括亲代畸形的血缘传和配子或胚体细胞的染色体畸变及基因突变。
染色体畸变包括染色体数目的异常和染色体结构异常。染色体数目减少可引起先天畸形，常见于单体型。常染色体的单体型胚胎几乎不能存活，性染色体的单体型胚胎约有97％死亡，3％成活，但有畸形，如先天性卵巢发育不全即Turner综合征（45，xo）。染色体数目的增多也可引起畸形，多见于三体型(trisomy),如21号染色体的三体可引起先天愚型即Down综合征,18号染色体的三体可引起Edward综合征,13号染色体三体可引起Patau综合征,性染色体三体（47，xxy）可引起先天性睾丸发育不全（即Klinefelter综合征）。染色体的结构畸变也可引起畸形，如5号染色体短臂末端断裂缺失可引起猫叫综合征。基因突变的发生次数尽管比染色体畸变多，但多不引起畸形，故因基因突变引起的畸形远比染色体畸变引起的畸形少，主要有软骨发育不全、肾上腺大、小头畸形、无虹膜、多囊肾、皮肤松垂症，睾丸女性化综合征。
（二）环境因素与先天畸形
环境因素的致畸作用早在本世纪40年代就已被确认，能引起先天畸形的环境因素统为致畸因子（teratogen）。影响胚胎发育的环境有三个方面，即母体周围的外环境、母体的内环境和胚体周围的微环境。这三个层次的环境中引起胚胎畸形的因素均称为环境致畸因子。外环境中的致畸因子有的可穿过内环境和微环境直接作用于胚体，有的则通过改变内环境和微环境而间接作用于胚体。环境致畸因子主要有五类，即生物性致畸因子、物理性致畸因子、致畸性药物、致畸性化学物质和其它致畸因子。
1．生特性致畸因子有些致畸微生物可穿过胎盘屏障直接作用于胚体，有些则作用于母体和胎盘，引起母体发热、缺氧、脱水、酸中毒等，或干扰胎盘的转运功能，破坏胎盘屏障，从而间接地影响胚胎发育。目前已经确定对人类胚胎有致畸作用的生物因子有：风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、弓形体、梅毒螺旋体等。还有一些病毒，如流行性腮腺炎病毒、流感病毒等，对动物有明显的致畸作用，但对人类有无致畸作用尚未确定。
2．物理性致畸因子 目前已确认的对人类有致畸作用的物理因子有射线、机械性压迫和损伤等。另外，高温、严寒、微波等在动物确有致畸作用，但对人类的致畸作用尚证据不足。
3．致畸性药物 本世纪60年代“反应停事件”后，药物致畸作用引起人们的普遍重视，并对药物进行严格的致畸检测。反应停又名酞胺哌喧酮，60年代在欧洲曾广泛用于治疗妊娠呕吐，结果引起大量残肢畸形儿的出生，酿成了所谓所谓反应停事件。
多数抗肿瘤药物有明显的致畸作用，如氨基喋呤可引起无脑、小头及四肢畸形；白血福恩、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、6－巯基嘌呤等均能引起多种畸形。某些抗生素也有致畸作用。如孕期大剂量服用四环素可引起胎儿牙釉质发育不全，大剂量应用链霉素可引起先天性耳聋，大剂量应用新生霉素可引起先天性白内障和短指畸形等。某些抗惊厥药物，如唑烷、乙内酰脲、三甲双酮；某些治疗精神病的药物，如酚噻嗪、嗅化锂、安非他明；某些抗凝血药，如苄丙酮香豆素、肝素；某些激素，如性激素，均有不同程度的致畸作用，可引起多种畸形，有些药物在动物实验中有明显的致畸作用，但对人类有无致畸作用尚需进一步证实，如苯妥英钠，可的松等。
4．致畸性化学物质 在工业：“三废”、农药、食品添加剂和防腐剂中，含有一些有致畸作用的化学物质。目前已经确认对人类有致畸作用的化学物质有：某些多环芳香碳氢化合物，某些亚硝基化合物，某些烷基和苯类化合物，某些农药如敌枯双，某些重金属如铅、砷、镉、汞等。有些化学物质对动物有明显的致畸作用，但对人类胚胎的致畸作用尚待进一步证实。
5．其它致畸因子 汹酒、大量吸烟、缺氧、严重营养不良等均有致畸作用。孕期过量饮酒可引起多种畸形，称胎儿酒精综合征（fetal alcohol syndrome），其主要表现是发育迟缓、小头、小眼、短眼裂、眼距小等。吸烟的致畸作用越来越受到人们的重视。流行病学调查显示，吸烟者所生的新生儿平均体重明显低于不吸烟者，且吸烟越多其新生儿的体重越轻。第天吸烟不足10支的孕妇，其胎儿出现畸形的危险性增加90％。吸烟引起胎儿畸形主要是由于尼古丁使胎盘血管收缩,胎儿缺血,CO进入胎儿血液并使胎儿缺氧。另外，吸烟所产生的其它有害物质，如氰酸盐，也可影响胎儿的正常发育、吸烟不仅引起胎儿先天畸形，严重者可导致胎儿死亡和流产。
（三）环境因素与遗传因素在畸形中的相互作用
在畸形的发生中，环境因素与遗传因素的相互作用是非常明显的，这不仅表现在环境致畸因子通过引起染色体畸变和基因突变而导致先天畸形，而且更表现在胚肿的遗传特性，即基因型决定和影响胚胎对致畸因子的易感程度。流行病学调查显示，在同一地区同一自然条件下，同时怀孕的孕妇在一次风疹流行中都受到了感染，但其新生儿有的出现畸形，有的却完全正常。出现这种情况的原因在于，每个胚胎对风疹病毒的易感性不同。决定这种易感性的主要因素是胚体结构和生化特性，而这种结构和生化特性取决于胚体的遗传特性。对致畸因子的种间差异更是如此，如可的松对小白鼠有明显的致畸作用（主要引起腭裂），但对猪、猴等则几乎无致畸作用。人类和其它灵长类动物对反应停非常敏感，可引起残肢畸形，但对灵长目之外的其它哺乳动物几乎无致畸作用。
在环境因素与遗传因素相互作用引起的先天畸形中，衡量遗传因素所起作用的指标称遗传度。某种畸形的遗传度越高，说明遗传因素在该畸形发生中的作用越大。例如先天性心脏畸形的遗传度为35％，先天性巨结肠的遗传度为80％，脊柱裂为60％，无脑儿为60％，先天性髋关节脱位为70％，腭裂为76％，先天性幽门狭窄为75％。
三、胚胎的致畸敏感期
发育中的胚胎受到致畸作用后，是否发生畸形和发生什么样的畸形，不仅决定于致畸因子的性质和胚胎的遗传特性，而且决定于胚胎受到致畸因子作用时所处的发育阶段。胚胎发育是一个连续的过程，但也有着一定的阶段性，处于不同发育阶段的胚胎对致畸作用的敏感程度也不同。受到致畸作用最易发生畸形的发育阶段称为致畸敏感期（susceptible period）。
胚前期是指受精后的前两周，此期的胚胎受到致畸作用后容易发生损害。但较少发生畸形。因为此时的胚胎细胞的分化程度极低，如果致畸作用强，胚胎即死亡；如果致畸作用弱，少数细胞受损死亡，多数细胞可以代偿调整。
胚期是指受精后第3周至第8周，此期胚胎细胞增生、分化活跃，胚体形态发生复杂变化，最易受到致畸因子的干扰而发生器官形态结构畸形。所以，胚期是最易发生畸形的致畸敏感期。由于胚胎各器官的分化发生时间不同，其致畸敏感期不同（图27－1）。
人胚胎主要器官的致畸敏感期
图27－1 人胚胎主要器官的致畸敏感期
胎儿期是胚胎发育最长的一个时期，起自第9周，直至分娩，此期胎儿生长发育快，各器官进行组织分化和功能分化，受致畸作用后也会发生畸形，但多属组织结构和功能缺陷，一般不出现器官形态畸形。所以，胎儿期不属致畸敏感期。
另外，不同致畸因子对胚胎的致畸敏感期也不同。例如风疹病毒的致畸敏感期为受精后第1个月，畸形发生率为50％；第2个月便降为22％，第3个月只有6％～8％。反应停的致畸敏感期为受精后21～40天内。
四、先天畸形的预防、宫内诊断和宫内治疗
1．先天畸形的预防 正如前述，遗传因素是引起先天畸形的重要因素。尽管并非所有遗传因素引起的畸形都能遗传给后代，但可遗传性畸形的发生率仍然很高。因此，采用遗传学方法预防遗传性畸形是畸形预防中的一个重要方面。遗传工程和基因工程的兴起为传性畸形的根治展示了美好前景，但目前防止遗传性畸形的主要措施是预防，遗传咨询是达到这一目的重要措施。
做好孕期保健是防止环境致畸的根本措施。在怀孕期间，特别是妊娠前8周，要尽量预防感染，特别是要防止风疹病毒、弓形体、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒和梅毒螺旋体的感染。据测定，我国育龄期妇女风疹病毒的感染率高达50％左右，预防感染的最好方法是接种风疹疫苗。弓形体在人群和动物中的感染率都很高，除搞好环境卫生和饮食卫生以防止感染外，还应在孕前作血清学检查。如果检查结果显示未感染过弓形体，应该进行免疫注射后再怀孕。如果孕期感染了弓形体，就应中止妊娠。单纯疱疹病毒的传播主要是通过皮肤和粘膜的直接接触，故比较容易预防。巨细胞病毒的致畸率高，传播途径多，感染率高，较难预防，免疫注射是最好的预防方法。
孕期谨慎用药是防止药物致畸的根本途径。孕期特别是孕早期决不可滥用药物，如果必须应用致畸性药物，应中止妊娠。
戒烟戒酒是预防胎儿畸形的一个重要方面。孕期大量吸烟，轻者可致胎儿发育迟缓，重者可引起严重畸形，甚至死亡、流产。被动吸烟的危害并不亚于主动吸烟，应引起重视。孕期汹酒，酒精可通过胎盘迅速进入胎儿体内，胎儿血液中的酒精浓度与母血中的浓度相近，胎儿肝又缺少酒精脱氢酶，故滞留时间长，危害甚大。
孕期特别是孕早期应避免和减少射线的照射，包括X射线α、β和γ射线。细胞对射线的敏感程度与细胞的增殖力成正比。与细胞的分化程度成反比。因此，胚体细胞对射线的敏感度比成体细胞高得多，对母体无害剂量的照射就可能危及胎儿。
2．先天畸形的宫内诊断 如果说防止畸形的发生是一级预防，防止严重畸形儿的出生就是二级预防。二级预防是一级预防的必要补充，因为完全防止畸形的发生几乎是不可能的。随着医学的发展，越来越多的畸形可以在出生前作出明确诊断，有些畸形还可进行宫内治疗。
曾生育过严重畸形儿的孕妇，多次发生自然流产、死胎、死产的孕妇，孕早期服用过致畸药物或有过致畸感染或接触过较多射线，长期处于污染环境及羊水过多或过少的孕妇，均应进行宫内诊断。目前宫内诊断的主要方法有：
（1）羊膜囊穿刺（amniocentesis）：羊水中不仅含有胎儿的排泄物、分泌物和多种酶，还含有从胎儿皮肤和粘膜脱落下来的上皮细胞。因此，羊水的化学分析可以准确地反映胎儿的代谢状况，羊水细胞的染色体分析能够准确地反映胎儿的遗传状况。羊膜囊穿刺在妊娠15～17周最适宜，抽取10～15ml羊水，离心沉降后分别进行生化分析和染色体分析。有严重的尤其是开放性神经管缺陷时，羊水中出现乙酰胆碱酯酶同工酶，甲胎蛋白的含量可比正常高出数十倍。染色体异常引起的先天畸形，如Down综合征和Turner 综合征等，可通过染色体分析确定。测定羊水中17－羟孕酮的含量可诊断肾上腺上腺性征综合征。测定羊水中甲状腺素和促甲状腺素的含量，可以诊断甲状腺发育异常。
（2）绒毛膜检查：绒毛膜细胞与胚体细胞同源，有着相同的染色体组型。因此，可以通过绒毛膜活检（chorionic villi biopsy,CVB）诊断胚胎的染色体异常。这种检查可在妊娠第8周进行，达到早期诊断。
（3）胎儿镜检查：胎儿镜是用光导纤维制成的一种内窥镜,在妊娠第15～20周使用最好。通过胎儿镜可直接观察胎儿外部结构有无异常，并可采取胎儿血液、皮肤等样本做进一步检查。还可直接给胎儿注射药物或输血。
（4）B型超声波检查：是一种简便易行且安全可靠的宫内诊断方法，可在荧光屏上清楚地看到胎儿的影像，不仅能诊断胎儿外部畸形，还可诊断某些内脏畸形。
（5）羊水和胎儿造影及X线检查：将水溶性造影剂注入羊膜腔，便可在X线荧屏上观察胎儿的大小和外部畸形。如果将某种脂溶性造影剂注入羊膜腔，使其吸附于胎儿体表，便可在X线下清楚地观察胎儿的外部畸形。
3．先天畸形的宫内治疗 近年宫内诊断的研究进展很快，已经能对多种畸形作出准确的宫内诊断，但能进行宫内治疗的畸形还很有限。非手术性治疗开展较早，如小剂量可的松治疗胎儿肾上腺性征综合征（andrenogenital syndrome），甲状腺素治疗胎儿甲状腺机能低下引起的发育紊乱。进展较快并能迅速收效的宫内治疗方法是宫内手术。宫内诊断和宫内手术已经成为一个专门学科，称胎儿外科学（fetal surgery）。LiLey（1963）用宫内胎儿输血方法治疗胎儿水肿并取得成功，是首例宫内手术治疗。80年代初。开展胎儿颅脑穿刺手术治疗胎儿脑积水取得成功，以后又开展脑室－羊膜腔沟通术（Ventriculoamniotic shunt）治疗阻塞性脑积水，也取得成功。还有人用这种改道方法治疗胎儿肾积水。据1984年国际胎儿外科统计资料显示，脑积水和肾积水宫内手术治疗的存活率分别为44.2％和82.3％。近来,用宫内胎儿胸腔穿刺治疗乳糜胸取得了成功。动物实验研究，膈疝、脐疝、腹壁裂和轻度脊柱裂等畸形均可做宫内手术治疗。
主要阅读书目和期刊
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