①这两个概念在第16章还会讲到，从图16-1可以得到直观认识。.4
亚里士多德和后来的英国经验主义哲学家以及很多其他思想家已经提出，在两个观念或刺激之间进行联结并形成一些持久的心理连接是一种心智能力，而学习和记忆正是这一能力的产物。随着NMDA受体和长时程增强的发现，神经科学家们已经揭示了一种分子和细胞过程，它能够很好地执行上述联结过程。
①这三位分别是殿堂级的芭蕾舞者、古典及爵士音乐家和网球运动员。
②奥基夫因这一发现与他人分享了2014年诺贝尔生理学或医学奖，在此之前几个月，他还与布伦达·米尔纳及马库斯·雷切尔（Marcus Raichle）分享了2014年科维理神经科学奖。
21 突触保留了我们最美好的记忆
海马体中的新发现—位置细胞、NMDA受体和长时程增强—使神经科学的前景更加令人振奋了。然而，对于空间地图和长时记忆两者之间的关系或者它们与外显记忆存储的关系，我们还一无所知。首先，虽然海马体中的长时程增强是一个迷人且普遍的现象，但它引起的突触强度的变化完全是人为的，这一人为的产物甚至让莫诺和布利斯怀疑“由于这一性质是通过同时的重复发放揭示的，无损动物在真实生活中是否会用到它……”。确实，同样的放电模式看上去不太可能发生在学习过程中。许多科学家怀疑长时程增强产生的突触强度的变化是否在空间记忆或空间地图的形成及保持方面起到作用。
我逐渐意识到探索上述关系的理想途径是通过遗传学，西摩·本泽就曾运用遗传学在果蝇中研究过学习。20世纪80年代，生物学家们开始将选择性繁育与DNA重组工具结合来培育基因修饰小鼠。这些技术使得操纵作为长时程增强基础的基因成为可能，因而能用来探讨一些我感兴趣并亟待解决的问题。长时程增强是否像海兔的长时程易化一样，具有不同阶段？这些阶段是否对应着空间记忆的短时和长时存储？如果答案是肯定的，我们就能够干扰长时程增强的其中一个或另一个阶段，由此来确定当动物在学习和记忆一个新环境时，其海马体的空间地图会发生什么改变。
重返对海马体的研究令我感到愉快，就像与旧爱再续前缘一样。我一直关注着相关研究进展，因此虽然时间过去了30年，但我对它还是比较了解的。在这方面，佩尔·安德森和罗杰·尼科尔都是我的好向导，但最能激励我的还是与奥尔登·斯宾塞一起在NIH做实验的回忆。我又一次感受到那种即将踏入一个新领域的兴奋劲—不过这一次配备的是威力和特异性十足的分子遗传学技术，这是奥尔登和我在我们最狂野的梦里也未曾想象过的。
这些分子遗传学进展的知识基础来自对小鼠的选择性繁育。进入20世纪以来的实验表明，各种品系小鼠之间的差异不仅在于它们的基因组成，还表现在它们的行为。有些品系在学习各种任务时表现得非常聪明，其他一些品系则特别愚蠢。观察到的这些现象表明基因对学习的影响。类似地，各种动物的恐惧感受、社交能力和养育能力也存在着很大差异。通过同系繁殖，行为遗传学家创造出了一些极易感到恐惧和不易感到恐惧的品系，从而突破了自然选择的随机性。因此，选择性繁育是分离出对特定行为负责的基因的第一步。现在的DNA重组技术不仅可以鉴定研究所需的特定基因，还能够检测这些基因在构成各种行为、情绪状态或学习能力基础的突触变化中起到的作用。
直到1980年，小鼠的分子遗传学依赖的还是一种称作正向遗传学的经典分析法，本泽在果蝇研究中用的就是这种技术。首先把小鼠暴露在一种化学物质中，这通常只会损伤小鼠基因组的1.5万个基因中的一个。不过这一损伤是随机发生的，所以哪个基因会受到影响谁都说不准。接着小鼠完成各种任务以观察其在哪种任务中（如果有的话）受到了那个随机突变基因的影响。由于小鼠必须被繁育若干代，正向遗传学非常费时费力，但它的突出优点是没有偏向性。这种方法不需要事先提出任何假设，因而在筛选基因时也就不存在偏向。
DNA重组革命使得分子生物学家能够开发一种不那么费时费力的策略，即反向遗传学。在反向遗传学中，一个特定基因要么从小鼠基因组中移除，要么被导入基因组，然后检测它对突触变化和学习的影响。反向遗传学是有偏向的—它被用于检验某个特定的假设，比如一个特定基因及其编码的蛋白质是否参与了一种特定行为。
两种修饰个体基因的方法使得小鼠的反向遗传学成为可能。第一种是转基因技术，将称作转基因的外源基因导入小鼠卵子的DNA中。卵子受精后，该转基因就成了子代小鼠基因组的一部分。然后再将成年的转基因小鼠进行繁育，以获得遗传学上的纯系小鼠，它们都会表达转基因。基因修饰小鼠的第二种方法是从小鼠基因组中“敲除”一个基因。它的实现手段是将遗传物质的一个片段插入小鼠的DNA，导致被选中的基因失去功能，进而消除了小鼠体内由该基因编码的蛋白质。
我逐渐意识到，基因工程的这些技术，使得小鼠成为一种绝佳的实验动物，用于鉴定对各种形式的长时程增强负责的基因和蛋白质。然后我们可以把这些基因和蛋白质与空间记忆的存储关联起来。虽然小鼠是相对简单的哺乳动物，但它们的脑在解剖学构造上与人脑相似，和人类一样，它们的海马体也参与对位置和物体的记忆存储。此外，小鼠的繁殖速度比更大型的哺乳动物比如猫、狗、猴子和人类要快得多。这样一来，包含特定转基因或敲除基因的种群，就能够在数月内得到大量繁殖。
这些革命性的新实验技术在生物医学方面也有广泛应用。几乎人类基因组的每一个基因都存在若干不同版本，称作等位基因，分别存在于全体人类的不同成员中。人类神经和精神疾病的遗传学研究使得鉴定造成正常人群行为差异的等位基因和导致许多神经疾病的等位基因成为可能。这些疾病包括肌萎缩性脊髓侧索硬化症、早发性阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病以及多种形式的癫痫等。通过把致病的等位基因插入小鼠基因组，研究它们如何对大脑和行为造成严重破坏，这一方法革新了神经病学。
最终促使我转向基因工程小鼠研究的，是我们实验室出现了几位天才的博士后研究员，其中包括赛斯·格兰特和马克·梅福特。格兰特和梅福特对小鼠遗传学的认识远胜过我，他们极大地影响了我们的研究方向。格兰特给了我研究基因修饰小鼠的初始驱动力，梅福特的批判性思维则在后期发挥了重要作用，帮助我们改进我们和其他人在第一代小鼠的行为研究中所使用的方法。
我们最初使用的那种制造转基因小鼠的方法会影响小鼠体内的每一个细胞。我们需要找到一种方法将我们的基因操纵限定于脑部，特别是形成外显记忆神经环路的区域。梅福特开发了限制新移植的基因在大脑特定区域表达的方法。他还开发了控制脑中基因表达的时间点的方法，因而让基因的打开和关闭成为可能。这两项成就开启了我们研究的新阶段，并被其他研究者广泛采用。它们构成了当前对基因修饰小鼠进行行为分析的基石。
将长时程增强与空间记忆关联起来的首次尝试发生在20世纪80年代后期。爱丁堡大学的生理学家理查德·莫里斯发现，通过药理学方法阻断NMDA受体，可以阻断长时程增强并干扰空间记忆。此后，格兰特和我在哥大，利根川进和他的博士后研究员阿尔西诺·席尔瓦在麻省理工学院，通过各自独立进行的实验，将上述研究向前推进了重要一步。我们分别创造了一个不同的基因修饰小鼠品系，使其缺少一种被认为是参与到长时程增强的关键蛋白质。然后我们观察基因修饰小鼠与正常小鼠相比，其学习和记忆过程受到了怎样的影响。
我们测试小鼠在若干精心设置的空间任务中的表现。比如，我们把小鼠放在一个光照充足的大型白色圆形平台上，平台周围有40个洞。其中只有一个洞是逃生出口。平台在一个小房间里，房间的每一面墙上装饰着不同的区别性标记。小鼠不喜欢开阔的空间，特别是明亮的地方。它们会感到危险无助并试着逃跑。能够逃离平台的唯一方法是找到唯一的逃生出口。最终，小鼠通过学习那个洞和墙上标记之间的空间关系找到了它。
在尝试逃跑时，小鼠依次采用三种策略：随机法、序列法和空间法。每种策略都能让小鼠找到逃生出口，但其效率截然不同。小鼠首先随机地去试某个洞，很快它学到这一策略是没有效率的。接着，它从一个洞开始挨个尝试，直到找出正确的那个洞。这是一个更好的策略但仍然不是最好的。上述策略都不依赖空间—都不需要小鼠在脑中存储环境的空间结构的内部地图—而且都不需要海马体参与。最终，小鼠采用了确实需要海马体的空间策略。它学会去看哪面被标记的墙与目标洞匹配，然后以墙上的标记为向导，径直奔向那个洞。大部分小鼠会很快放弃前两个策略而学会采用空间策略。
接下来我们关注海马体中一个称作谢弗侧支通路的区域的长时程增强。加州大学圣迭戈分校的拉里·斯奎尔已经发现这一通路的损伤会造成类似布伦达·米尔纳的病人H.M.经历的那种记忆缺陷。我们发现通过敲除一个特定基因—它编码对长时程增强很重要的一种蛋白质—能够破坏掉谢弗侧支通路中的突触增强。而且，这一基因缺陷与小鼠空间记忆的缺陷相关。
每年冷泉港实验室会举办一次针对生物学某个单一主题的会议。1992年的主题是“细胞表面”，由于大家认为利根川进和我们关于小鼠记忆基因的工作非常有趣，于是大会为我们新增了一段与细胞表面不相干的议程，让我们先后做了报告。利根川和我介绍了各自独立的实验，关于敲除一个基因如何抑制海马体一条通路中的长时程增强，同时还抑制了空间记忆。在那个时候，这是已知研究中长时程增强和空间记忆之间最直接的相关。此后不久，我们两个又都往前进了一步，考察长时程增强与在海马体中表征外部环境的空间地图如何关联。
到那次会议举行时，利根川和我都已经对彼此有了一点了解。在20世纪70年代，他已经发现了抗体多样性的遗传学基础，这对免疫学是一个非凡的贡献，他因此而获得了1987年诺贝尔生理学或医学奖。获得这项成就之后，他想要转向脑研究来征服一个新的科学天地。他是理查德·阿克塞尔的好朋友，理查德建议他找我谈谈。
当利根川1987年与我会面时，他最感兴趣的问题是意识。我则在试着激发他对脑研究的热情的同时也劝阻他研究意识，因为那时用分子取向来研究意识太困难，而且意识本身也缺乏合适的科学定义。既然他已经开始采用基因修饰小鼠研究免疫系统，因此转向学习和记忆对他而言既自然也很现实，当席尔瓦加入他的实验室时，他就开始了这方面的研究。
从1992年起，许多其他研究组也已经获得了与我们相似的结果，除了偶尔出现的重要例外情形，绝大多数实验都支持长时程增强的中断和空间记忆的损伤之间存在联系。于是，海马体成了开启考察长时程增强的分子机制以及这些分子在记忆存储中的角色的理想位置。
我知道小鼠的空间记忆，与之前研究过的海兔和果蝇的内隐记忆一样，包含两个部分：一个不需要蛋白质合成的短时记忆和一个需要蛋白质合成的长时记忆。现在我想找出外显短时和长时记忆的存储是否也有独特的突触和分子机制。海兔的短时记忆仅依赖于第二信使信号传导的短时突触变化，而长时记忆则需要基于基因表达改变所产生的更持久的突触变化。
我和同事们检查了取自基因修饰小鼠的海马体切片，发现在海马体的三条主要通路中，长时程增强都包含两个阶段，类似于海兔的长时程易化。单次电刺激产生一个短暂的处于早期阶段的长时程增强，只持续一到三小时且不需要合成新蛋白质。神经元对这些刺激的反应就如罗杰·尼科尔描述过的那样：突触后细胞中的NMDA受体被激活，导致钙离子流入突触后细胞。这里钙离子起到了第二信使的作用，它通过增强已有AMPA受体对谷氨酸的反应和刺激新生AMPA受体插入突触后细胞的细胞膜来触发长时程增强。为了对特定模式的刺激做出反应，突触后细胞还发回信号到突触前细胞，召唤更多的谷氨酸。
重复电刺激会产生一个处于后期阶段的长时程增强，其持续时间超过一天。我们发现这一阶段的性质与海兔中突触强度的长时程易化非常相似。在海兔和小鼠中，长时程增强的后期阶段都受到调节性中间神经元的强烈影响，调节性中间神经元在小鼠中被招募来把短时同突触变化转为长时异突触变化，它们还释放多巴胺，这是哺乳动物脑中一种常见的作用于注意和强化的神经递质。类似海兔中的血清素，多巴胺促进海马体中的受体去激活一种增加环腺苷酸数量的酶。不过，小鼠海马体中环腺苷酸的增加，其中很重要的一部分发生于突触后细胞，而在海兔中则是发生于突触前感觉神经元。这两种情况下，环腺苷酸招募蛋白激酶A和其他蛋白激酶，导致CREB的激活并打开效应基因。
我们在海兔记忆研究中最惊人的发现之一是记忆抑制基因的存在，由它产生了CREB-2蛋白。阻断海兔体内该基因的表达会导致与长时程易化有关的突触的强度增强和数量增加。在小鼠中，我们发现阻断该基因以及类似的记忆抑制基因会促进海马体中的长时程增强并强化空间记忆。
在这些研究中，我又一次与史蒂文·西格尔鲍姆进行了愉快的合作。我们对一个特定离子通道感兴趣，它抑制突触增强，特别是某些树突中的突触增强。奥尔登·斯宾塞和我在1959年研究过这些树突，并推断它们产生的动作电位会对从内嗅皮层到海马体的穿质通路中的活动做出反应。史蒂夫和我培育的小鼠缺失了作用于这一离子通道的基因。我们发现这些小鼠对穿质通路的刺激做出反应的长时程增强被加强了许多，这部分得益于树突产生的动作电位。这样一来，这些小鼠表现优异，它们比正常小鼠的空间记忆强得多！
我和同事们还发现，哺乳动物的外显记忆和海兔或果蝇的内隐记忆不同，前者除了CREB外还需要若干基因调控蛋白。尽管证据还不完整，但看上去在小鼠中，基因的表达也引起了解剖学变化—特别是新突触连接的生长。
尽管内隐记忆与外显记忆之间存在显著的行为学差异，但无脊椎动物内隐记忆存储的一些机制在几十亿年的进化中一直是保守的，脊椎动物的外显记忆存储用的也是这些机制。虽然伟大的神经生理学家约翰·埃克尔斯在我科研生涯的早期曾叮嘱我不要为了研究黏糊无脑的海生蜗牛而放弃前途光明的哺乳动物脑的研究，但现在我们很清楚的一点是，记忆的一些关键分子机制是所有动物共享的。
22 外部世界的大脑图景
对小鼠空间外显记忆的研究不可避免地把我引向了一个更大的问题，在我科研生涯的开始阶段，正是这个问题吸引着我进入精神分析。我开始思考注意和意识的本质，这些心理状态与简单反射动作不相干，而与复杂心理过程有关联。我想要关注的是，空间—小鼠穿行其中的内部环境—如何在脑中表征以及这一表征如何受到注意修饰。为了研究这些问题，我的关注点从海兔中已经得到充分理解的那个系统，转到了只产生过（且在一定程度上继续产生着）少许迷人结果并有许多问题留待解决的哺乳动物脑。不过好在认知分子生物学在过去几十年里已经取得了一定进展。
考察海兔的内隐记忆时，我在巴甫洛夫和行为主义研究的基础上，建立了一个分子和神经生物学取向来研究基本心理过程。行为主义虽然有着严格的研究方法，但他们对行为的定义狭隘又局限，主要关注的是动作。相较之下，我们对外显记忆和海马体的研究面临着巨大的智力挑战，这很大程度上是因为空间记忆的编码和提取需要有意识注意的参与。
作为思考空间复杂记忆和它在海马体中的内部表征的第一步，我把目光从行为主义学派转向了认知心理学家，后者是精神分析学家在科学上的继承者，也是第一批系统思考外部世界如何在我们的大脑中重构和表征的科学家。
作为对行为主义局限性的回应，认知心理学兴起于20世纪60年代早期。在试图保持行为主义的实验严谨性的同时，认知心理学家关注更复杂的心理过程，其研究对象与精神分析更为接近。正如之前的精神分析学家一样，新生的认知心理学家并不满足于对感觉刺激引发的动作反应的简单描述。他们感兴趣的是刺激与其反应之间的脑机制，即感觉刺激是如何引发动作的。认知心理学家通过其设计的行为学实验推断来自眼睛和耳朵的感觉信息如何在脑中被转换成表象、词语或动作。
认知心理学家的思考是由两个假定驱动的。第一个来自康德的观念，认为大脑生来具有先验的知识，“知识……是独立于经验的”。这一观点后来被欧洲的格式塔心理学家进一步发展，他们和精神分析学家一起，都是现代认知心理学的先行者。格式塔心理学家认为我们连贯的知觉是大脑内置能力的最终产物，目的是从只有有限的特征能够被外周感觉器官探测到的这个世界中获取意义。因为视觉系统不是像照相机那样被动地简单记录一幅场景，所以大脑才能够从对一幅视觉场景的有限分析中获取意义。知觉具有创造性：视觉系统把视网膜上二维模式的光转换成一个从逻辑上可以连贯稳定理解的三维感官世界。内置于大脑神经通路中的是基于猜测的复杂规则，这些规则允许大脑从传入的神经信号相对贫乏的模式中提取信息，将之转换成一个富有意义的表象。因此，大脑是出类拔萃的解决模糊问题的机器！
认知心理学家通过研究“错觉”，证实了这一能力。错觉就是大脑对视觉信息的误读。比如，一个图像并不含有一个三角形的三条边，却仍然会被看成一个三角形，因为大脑期待将事物辨认成特定的图像（图22-1）。大脑的期待是内置于视觉通路的解剖学和功能性结构中的。这种期待部分源自经验，但更大部分是源自视觉固有的神经环路。
图22-1 大脑对感觉信息的重构。大脑通过给不完整的信息创造形状来解决模糊性—比如给这些三角形补上缺失的线条。如果你遮住这些图片的一部分，你的大脑被剥夺了一些它用来形成结论的线索，三角形就消失了。
为了解这些进化出来的知觉技能，将大脑的计算能力与人工计算机或信息处理器的计算能力进行比较是很有帮助的。当你坐在一个街边咖啡馆看着过往的行人，你能够通过极少的线索轻易区分出男人和女人、友人和路人。知觉并识别物体和人似乎毫不费力。然而，计算机科学家在构建智能机器的过程中发现，这些知觉性辨别所需的计算还没有计算机可以做到。仅仅是识别出一个人对计算机来说就非常了不起了。我们的全部知觉—视觉、听觉、嗅觉和触觉—都是经分析而取得的成果。
认知心理学家提出的第二个假定是，大脑中的这些分析性成果是通过建立外部世界的内部表征—一幅认知地图—并使用它整合来自外部的所见所闻，生成一幅有意义的表象而取得的。然后，这幅认知地图与过去发生的事结合到一起，并受到注意的调节。最后，这些感觉表征被用于组织并协调有目的的行为。
认知地图这一想法被证明是行为研究的一个重要进展，它使认知心理学与精神分析更加紧密地联系在一起。它还提供了一个比行为主义者所持有的更开阔且更有趣的心智观。但这一概念并非没有问题。最大的问题在于认知心理学家推断出的内部表征事实上只是精致的猜测，它们无法得到直接检验，因而不易进行客观分析。要想看见这些内部表征—窥视心智的黑箱—认知心理学家必须与生物学家联手。
幸运的是，在20世纪60年代认知心理学兴起的同时，高级脑功能的生物学也正在成熟。到了70年代和80年代，行为主义者和认知心理学家开始与脑科学家合作。这样一来，关注大脑过程的生物科学—神经科学—就开始与关注心智过程的行为主义和认知心理学融合，形成了一个新的学科领域即认知神经科学，这一学科关注内部表征的生物学并倚重两种研究方法：用电生理学方法研究感觉信息在动物脑中如何表征，以及用成像方法研究无损且正常活动的人类的大脑中的感觉和其他复杂的内部表征。
这两种取向之前都被用于考察我想要研究的空间内部表征，它们揭示出空间确实是感觉表征中最复杂的。要想理解它，我首先需要搞清楚在对更简单表征的研究中已经获得了哪些成果。我很幸运，这一领域的主要贡献者是韦德·马歇尔、弗农·蒙特卡斯尔、戴维·休伯尔和托尔斯滕·维泽尔，这四个人我都很了解，他们的工作我也很熟悉。
感觉表征的电生理学研究是由我的导师韦德·马歇尔开创的，他是研究触觉、视觉和听觉如何在大脑皮层中表征的第一人。马歇尔从研究触觉表征入手。1936年，他发现猫的躯体感觉皮层包含一幅身体表面的图谱。接着他与菲利普·巴德和克林顿·伍尔西合作，极其详细地绘制了猴子大脑中整个身体表面的表征。几年后，怀尔德·潘菲尔德绘制了人类躯体感觉皮层的图谱。
这些生理学研究揭示了关于感觉图谱的两个原理。第一，在人类和猴子中，身体的各个部位都是以一种系统化的方式表征于皮层中的。第二，大脑中的感觉图谱不是身体表面形态的直接复制，而是对身体形态的大幅扭曲。身体的各个部位是根据它在感知觉中的重要性而非其大小按比例来表征的。因此，比起尽管面积大得多却对触觉不太敏感的背部皮肤，指尖和嘴这些对触碰极其敏感的区域的表征不成比例地大。这一变形反映了身体不同区域感觉神经分布的密度。伍尔西后来在其他实验动物中发现了类似的变形。比如在兔子脑中，脸和鼻子有着最大的表征，因为它们是兔子探索周遭环境的主要工具。正如我们已经知道的，这些图谱能够受到经验修饰。
20世纪50年代早期，约翰·霍普金斯大学的弗农·蒙特卡斯尔运用单细胞记录扩展了对感觉表征的分析。蒙特卡斯尔发现躯体感觉皮层的各个神经元只对来自皮肤一块有限区域的信号做出反应，他把这样的区域称作神经元的感受野。比如，左脑躯体感觉皮层手部区域的一个细胞可能只对来自右手中指指尖的刺激做出反应。
蒙特卡斯尔还发现，触觉是由几种不同的亚感觉组成的。比如，触摸包括了对皮肤造成压力的感觉和在皮肤表面轻轻扫过产生的感觉。他发现每种亚感觉都与大脑有着单独的通路连接，这些亚感觉在脑干和丘脑中的每个中继站中一直保持着分离状态。这种分离最迷人的例证出现在躯体感觉皮层，从它的上表面到下表面由多个神经细胞柱组成。每一个功能柱表征一种亚感觉及皮肤的一块区域。因此，其中某个功能柱中的所有细胞可能接收的都是来自食指末端的表面触觉信息，另一个功能柱中的细胞则接收食指的深度压力信息。蒙特卡斯尔的工作揭示出触觉信息是被拆解的，每一种亚感觉都会被独立分析，只有在信息加工的后期阶段才会被重建并整合。蒙特卡斯尔还提出了一个现在已被普遍接受的观点，即这些功能柱形成了皮层信息加工的基本模块。
其他感觉也是通过类似的方式组织而成。在对知觉的分析中，视觉比其他感觉取得的进展更大。从中我们看到，通过从视网膜到大脑皮层的通路中继传播的视觉信息，也是以精确的方式进行转换的，先被拆解然后被重建—这些都是以我们觉察不到的方式进行的。
20世纪50年代早期，斯蒂芬·库夫勒从对视网膜上单个细胞的记录中做出了令人惊讶的发现，他发现这些细胞传导的信号并非光线的绝对水平，而是明暗对比。使得视网膜细胞兴奋的最有效刺激不是漫射光，而是小光点。戴维·休伯尔和托尔斯滕·维泽尔在位于丘脑的下一个中继站中发现了类似的情况。不过，他们获得的惊人发现是，一旦信号到达皮层，它就发生了转换。皮层中的大多数细胞很少对小光点做出反应。相反，它们对线性轮廓和明暗区域之间的狭长边缘这些可以勾勒出环境中物体轮廓的特征做出反应。
最奇妙的是，初级视觉皮层中的每个细胞只对明暗轮廓的一个特定朝向做出反应。因此，如果我们眼前有一个缓慢旋转的正方体，慢慢改变着每一边的角度，那么不同的细胞会接连放电来对这些不同的角度做出反应。有些细胞在线性边缘朝向是垂直时反应最强，其他细胞则对水平朝向反应最强，还有一些细胞对倾斜角度的朝向反应最强。把看到的物体拆解成不同朝向的线条片段似乎是编码我们周围物体形状的第一步。休伯尔和维泽尔接下来发现，视觉系统中的细胞和躯体感觉系统中的细胞一样，具有相似属性的（此处指的是响应相同朝向的细胞）会以功能柱的形式组织在一起。
我觉得这项工作很激动人心。作为对脑科学的一项科学贡献，它是自世纪之交卡哈尔的工作以来，我们在理解大脑皮层组织方面取得的最为基础的进展。卡哈尔揭示了神经细胞群体之间相互连接的精确性。蒙特卡斯尔、休伯尔和维泽尔则揭示了相互连接的这些模式的功能性意义。他们的研究表明，这些连接在通往皮层的过程中以及皮层内过滤并转换感觉信息，皮层则是由功能性的区隔或模块组织而成。①
有了蒙特卡斯尔、休伯尔和维泽尔的研究成果，我们才得以开始在细胞水平理解认知心理学原理。这些科学家的研究证实了格式塔心理学的推断，即我们的知觉是精确且直接的这一信念其实只是一种认知错觉。大脑并不是简单地通过感觉接收原始数据并忠实地复制出来，相反，各个感觉系统首先分析并拆解这些原始输入信息，然后根据其内置连接和规则来重建它们—这些都符合伊曼努尔·康德的洞见！
感觉系统是一个基于假设的发生器。我们既不是直接地也不是精确地面对着这个世界，但就如蒙特卡斯尔指出的：
……通过数百万脆弱的感觉神经纤维把大脑与存在于“外部世界”的事物连接起来，这是我们唯一的信息通道，我们通往现实的生命线。它们还行使着对生命自身至关重要的功能：保持自我觉知的意识状态的兴奋性输入。
感觉是由感觉神经末端的编码功能和中枢神经系统的神经整合机制设定的。输入神经纤维并不是高保真的记录员，它们强调特定的刺激特征而忽略其他特征。中枢神经元对于神经纤维来说扮演着说书人的角色，它从不是完全忠实的，允许质量和度量上的失真。……感觉是真实世界的摘要而非复本。
————
对视觉系统的后续研究表明，除了把物体分解成线条片段，视知觉的其他方面—运动、深度、形状和色彩—相互之间都是分离的，由不同的通路传导到大脑，只有在脑中它们才聚到一起整合成统一的知觉。这一分离过程很重要的一部分发生在初级视觉皮层，它在这里形成了两条平行通路。一条是“什么”通路，携带物体的外形信息：这个物体看上去什么样。另一条是“哪里”通路，携带物体的空间运动信息：这个物体位于哪里。这两条神经通路终止于关注更复杂加工的皮层高级区域。
视知觉的不同方面可能是由大脑不同区域加工的这一想法，弗洛伊德在19世纪末已经预言过。他提出有些患者无法识别视觉世界的某些特征不是因为（由视网膜或视神经的损伤造成的）感觉障碍，而是皮层缺陷影响了他们把视觉的各个方面整合成一个有意义模式的能力。这些被弗洛伊德称作失认症的缺陷可以是非常特异性的。比如，损毁“哪里”或“什么”通路会导致不同的特定缺陷。因“哪里”系统缺陷而患有深度失认症的人，无法知觉到深度，但他视觉的其他方面都是完好的。这样的人不能“分辨所看到物体的深度或厚度。……肥硕的人可能会被看成移动的硬纸板状物，每一样东西都完全是平的”。类似地，患有运动失认症的人不能知觉运动，而其他的知觉能力都是正常的。
引人注目的证据显示“什么”通路的一个独立区域是专门用于面孔识别的。有些人在中风之后能够将一张面孔识别为一张面孔，也能分清面孔的各个部位甚至特定的表情，但却识别不出这张面孔属于谁。患有这种障碍（面孔失认症）的人常常认不出自己的近亲，甚至不能认出镜子中自己的脸。他们丧失的不是识别一个人身份的能力，而是把面孔和身份进行关联的能力。要想识别一个密友或近亲，这些患者必须借助这个人的嗓音或其他非视觉线索。天才的神经学家兼神经心理学家奥利弗·萨克斯在他的经典作品《错把妻子当帽子的人》中，描述了一个面孔失认症患者在离开萨克斯的办公室时，无法识别坐在他身旁的妻子，而认为她是他的帽子，试图拿起她戴在头上。②
由不同神经通路携带的运动、深度、色彩和形状信息是如何被组织成统一的知觉的？这一问题被称为“捆绑”问题，与有意识经验的统一性相关：即我们看到一个骑自行车的男孩时，看到的为什么不是没有图像的运动或者静止的图像，而是看到充满各种颜色的一个连续的、三维的、运动中的男孩。这一捆绑问题被认为要通过同时将若干独立的神经通路以及其各自不同的功能联结在一起来解决。这一捆绑是如何以及在哪里发生的？伦敦大学学院知名的视知觉研究者萨米尔·泽基简洁地提出：
乍一看，整合问题似乎很简单。从逻辑上来说，有人可能会认为，它不过是需要来自不同视觉区域的所有信号聚集到一起，向一个作为主管的皮层区域“报告”它们加工的结果。这一主管区域接着会综合所有这些不同来源的信息并给我们提供最终的图像。但大脑有其自身的逻辑。……如果所有的视觉区域向一个主管皮层区域报告，那么这一区域又向谁或者什么报告？更形象地说，就是谁在“看”这些由主管区域提供的视觉图像？这个问题并不是视觉图像或视觉皮层所特有的。比如，谁在听主管听觉区域提供的音乐，或者谁在闻主管嗅觉皮层提供的气味？事实上追踪这一宏大设计是没有意义的。在此我们遇到了一个重要的解剖学事实，这一事实最终也许不那么宏大但更具启发性：不论是在视觉还是其他任何系统中，都不存在一个所有其他皮层区域只对它报告的皮层区域。总之，皮层必须采用一种不同的策略来生成整合的视觉图像。
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当一位认知神经科学家低头观察一个实验动物的大脑时，他能看到哪个细胞在放电，并能解读大脑正在感知什么信息。但这个大脑采用了什么策略来解读自身？这一问题作为有意识经验的统一性的核心，仍然是新心智科学的一个未解之谜。
关于这一问题最早的研究取向是由NIH的爱德·埃瓦茨、罗伯特·伍尔兹和迈克尔·戈德伯格提出的。他们开创了一种方法，用于记录无损且正常活动的猴子在执行需要动作和注意参与的认知任务时，其大脑中单个神经细胞的活动。他们开发的新研究技术使得纽大的安东尼·莫夫肖和斯坦福的威廉·纽瑟姆等研究者能将单个脑细胞的活动与复杂行为—知觉和动作—联系起来，以观察促进或减少一小群细胞的活动对知觉和动作会有什么影响。
这些研究还使得考察参与知觉和运动信息加工的单个神经细胞的放电如何受到注意和决策的修饰成为可能。因此，不像行为主义只关注动物对刺激的反应而产生的行为，也不像认知心理学那样关注内部表征的抽象概念，认知心理学与细胞神经科学的融合揭示出引发一种行为相对应的真实生理表征—大脑中的信息加工能力。这一工作证明了亥姆霍兹在1860年描述过的无意识推断，即刺激与反应之间的无意识信息加工过程也能够在细胞水平进行研究。
到了20世纪80年代，随着脑成像技术的引入，感觉与运动在大脑皮层的内部表征的细胞学研究得到了扩展。这些技术，比如正电子发射断层扫描（PET）和功能性磁共振成像（fMRI），通过揭示各种复杂行为功能在脑中的定位，把保罗·布洛卡、卡尔·韦尼克、西格蒙德·弗洛伊德、英国神经学家约翰·休林斯·杰克逊和奥利弗·萨克斯等人的工作向前推进了一大步。利用这些新技术，研究者可以窥视大脑，他们看到的不仅是单个细胞，而且是正在活动的神经环路。
我逐渐确信理解空间记忆分子机制的关键是理解空间在海马体中如何表征。正如有人期望的那样，由于对环境的空间记忆在外显记忆中很重要，这种空间记忆在海马体中会具有突出的内部表征。这甚至在解剖学上也是显而易见的。空间记忆对鸟类尤为重要，比如有些鸟类需要在许多不同地点存储食物，于是它们的海马体比其他鸟类要大。
伦敦出租车司机是另外一个恰当的例子。与别处的出租车司机不同，伦敦的司机必须通过一个严格的考试来获得执照。在测试中，他们必须证明自己知道伦敦每一条街道的名称以及往来两个地点的最佳路线。功能性磁共振成像揭示，在这座城市街道中经过了两年的严格定向后，伦敦出租车司机的海马体会变得比其他同龄人的要大。而且，随着从业时间的增加，他们的海马体会继续增大。此外，脑成像研究显示，当出租车司机被要求回忆如何到达一个特定目的地时，在想象开车的过程中，他们的海马体就会被激活。那么，空间是如何在海马体的细胞水平进行表征的呢？
为了解决这些问题，我又带着分子生物学的工具和洞见，回到了已有的对小鼠空间内部表征的研究之中。我们已经使用基因修饰小鼠研究了特定基因对海马体长时程增强和空间外显记忆的影响。现在我们准备好研究长时程增强如何帮助固化空间内部表征，以及注意（这是外显记忆存储的一个定义性特征）如何调节空间表征。这一复合的取向—从分子扩展到心智—开启了在分子水平研究认知和注意的可能性，并完成了对之前研究成果的综合，由此开启了一门新的心智科学。
①休伯尔和维泽尔因上述贡献获得了1981年诺贝尔生理学或医学奖。休伯尔在他的诺贝尔奖受奖词中指出，蒙特卡斯尔的研究“无疑是自卡哈尔以来对理解大脑皮层做出的唯一最重要的贡献”。
②萨克斯也患有面孔失认症，他的作家身份甚至比他的科学家身份更出名，其多部畅销作品都已翻译成中文，有些还改编成了电影、电视纪录片和歌剧。
23 必须付出注意力！
从蜗牛到人类的所有生物，都是以空间知识作为其行为的核心。正如约翰·奥基夫指出的：“我们所有的行为都有空间的参与。我们住在其中、穿行其间、探索它、保卫它。”空间不仅是一种至关重要的感觉，而且是一种迷人的感觉，因为它和其他感觉不同，它不是由某个特定的感觉器官来加工的。那么，空间是如何在大脑中表征的呢？
认知心理学的先驱之一康德认为，表征空间的能力内置于我们心智之中。他觉得人类生来就具有建立空间和时间秩序的规则，于是当其他感觉被激发时—无论是被物体、旋律或触摸体验—它们会以特定的方式自发地交织在空间和时间之中。奥基夫把这一康德式的空间逻辑运用到了外显记忆上。他认为很多形式的外显记忆（比如对人或物的记忆）都用到了空间坐标—我们通常记住的是在某个空间情境中的人和事。这并不是个新想法，公元前55年，伟大的罗马诗人兼雄辩家西塞罗就描述过一种希腊式的记单词技巧（直到今天还被一些演员使用）：想象一栋房子里按顺序排布的房间，将需要记忆的词语与每个房间关联起来，然后在心里按照正确的顺序把这些房间走一遍。
由于我们没有专门针对空间的感觉器官，因此空间表征本质上是一种认知性的感受：它是加强版的捆绑问题。大脑必须把来自不同感觉通道的输入合在一起，然后产生一个完整的内部表征，它不能仅仅依赖任何一个单独的输入。通常，大脑在不同区域以不同方式表征空间信息，每种表征的性质取决于它的目的。比如，大脑的有些空间表征通常使用自我中心的坐标（以信息接收者为中心），编码一束光相对于视野中央凹的位置或者一种气味或触碰相对于身体的位置。自我中心的表征有很多用处，人类或猴子通过它把目光投向特定位置来定位一个突如其来的噪声，果蝇用它来躲避与不愉快反应相联结的气味，海兔靠它来产生缩鳃反射。对于其他行为，比如小鼠或人类的空间记忆，把生物体的位置相对于外部世界来进行编码以及对外部物体之间的关系进行编码是很有必要的。针对此类目的，大脑使用异我中心的坐标（以世界为中心）。
对大脑中触觉和视觉这些较为简单的、基于自我中心坐标的感觉图谱的研究，为更复杂的异我中心的空间表征研究提供了一个跳板。但是1971年奥基夫发现的空间地图与韦德·马歇尔、弗农·蒙特卡斯尔、戴维·休伯尔和托尔斯滕·维泽尔发现的触觉和视觉的自我中心图谱截然不同，因为前者不依赖于任何一种感觉通道。①实际上，1959年，当奥尔登·斯宾塞和我试着解释感觉信息如何进入海马体时，我们刺激不同的感觉通道并对单个神经细胞进行记录，但我们没能获得敏锐的反应。我们并未认识到海马体关注的是环境知觉，因而表征的是多感觉经验。
约翰·奥基夫是认识到大鼠海马体包含外部空间的多感觉表征的第一人。奥基夫发现，当一只动物在围栏里走来走去，只有在它运动到一个特定位置时，某些位置细胞才会发出动作电位，而其他细胞则会在它移动到其他位置时放电。大脑将它的周遭环境拆分成许多相互重叠的小区域，类似一幅马赛克，每一个区域由海马体中特定细胞的活动来表征。在大鼠进入一个新环境后数分钟内，这幅内部地图就形成了。
我于1992年开始思考空间地图的问题，好奇它是如何形成又是如何保持的，以及注意如何指导它的形成和保持。我对奥基夫和其他人发现的一个事实感到震惊：即使是一个简单场所的空间地图也不是立刻形成的，而是在大鼠进入新环境之后的10到15分钟内形成。这表明地图的形成是一个学习过程，空间认知也遵循熟能生巧的原理。最理想的情况下，这幅地图能保持几星期甚至几个月，这很像一个记忆过程。
与基于康德式先验知识并预置于脑内的视觉、触觉或嗅觉不同，空间地图带给我们的是一种新型表征，它基于先验知识与学习的结合。形成空间地图的一般能力是内置于心智中的，但形成特定地图的能力则不是这样。不同于感觉系统中的神经元，位置细胞不是通过感觉刺激来开启的。它们的集体活动表征的是动物认为它所处在的位置。
现在我想知道的是，在我们实验中引发海马体的长时程增强和空间记忆所需的分子通路是否同样用于空间地图的形成和保持。尽管奥基夫已于1971年发现了位置细胞，而布利斯和勒莫已于1973年发现了海马体的长时程增强，却还没有人尝试过将这两个发现联系起来。当我们于1992年开始研究空间地图时，科学界对其分子机制还一无所知。这一情形再次说明了为什么在两个学科之间的边缘上进行研究—本例中是在位置细胞的生物学与细胞内信号传导的分子生物学之间—能够取得大量成果。一个科学家在实验中能探索到什么，很大程度上取决于他所处的知识情境。很少有比将一种新思维方式带入另一个学科更令人兴奋的事情了。1965年，吉米·施瓦茨、奥尔登·斯宾塞和我，选择把我们在纽大的新研究室冠上“神经生物学与行为”这个名称时，我们心里想的正是这样一种跨学科的尝试。
在与位置细胞研究的先驱之一罗伯特·米勒的合作过程中，我们发现导致长时程增强的一些分子作用确实是长时间保持一幅空间地图所必需的。我们知道蛋白激酶A会打开基因进而开启长时程增强后期所必需的蛋白质合成。类似地，我们发现虽然一幅地图原始信息的形成并不需要蛋白激酶A或蛋白质合成，但它们对这幅地图的长期“固定”是不可或缺的，这样小鼠才能在每次进入同一个空间时回忆起同一幅地图。
