⑤与他一同获奖的还有第17章提到的弗雷德里克·桑格和保罗·伯格。
⑥因其发明者为神经科学家卡洛尔·巴恩斯（Carol Barnes）而得此名。
⑦罗氏于2008年以约5000万美元收购了记忆制药。
⑧具体是指德纳基金会主办的科普刊物《大脑》（Cerebrum），旨在面向公众介绍神经科学领域的最新进展。
25 小鼠、人类与精神疾病
就像我在20世纪90年代关于外显记忆的研究把我拉回到读大学时让我对精神分析产生兴趣的那些议题一样，在新千年伊始，研究小鼠中年龄增长带来的记忆障碍又难以抗拒地把我拉回到我做精神科住院医师时着迷的那些议题。我重新燃起对心理障碍的兴趣，是由若干因素导致的。
第一，我所做的记忆的生物学研究已经发展到了相当程度，以至于我能够开始解决与复杂记忆形式及记忆中选择性注意的作用相关的问题，这也鼓励我试着开发心理疾病的其他动物模型。有些心理疾病，比如创伤后应激障碍、精神分裂症和抑郁症，都伴有这样或那样的记忆受损，这一现象进一步吸引了我。随着我对记忆的分子生物学认识的深入，认识到年龄增长带来的失忆这一小鼠模型非常有价值，这让研究记忆功能紊乱在其他心理疾病中甚至是在心理健康的生物学中扮演的角色成为可能。
第二，在我的职业生涯中，精神病学也经历了一次朝向生物学的重大转型。20世纪60年代，当我在马萨诸塞州精神卫生中心做住院医师时，大部分精神病学家还认为行为的社会性决定因素是完全独立于其生物性决定因素的，两者分别在心智的不同方面起作用。他们假定精神疾病有两种不同的起源，而将其分为两大类—器质性疾病和功能性疾病。这一分类方式可以追溯到19世纪，根据病人死后对其进行大脑检查的结果做出划分。
那时检查大脑的方法有很大的局限性，难以检测到精细的解剖学变化。这样一来，只有那些造成了明显的神经细胞和脑组织损伤的心理障碍，比如阿尔茨海默病、亨廷顿氏病和慢性酒精中毒，会被划分为具有生物学基础的器质性疾病。而精神分裂症、多种形式的抑郁症和焦虑状态不会造成神经细胞的损伤或脑解剖学上的其他明显变化，于是就被划分成了没有生物学基础的功能性疾病。通常，这些所谓的功能性心理疾病会被当成“全是病人想出来的”而被社会污名化。伴随这一看法的还包括这样一种暗示：这些疾病是由病人的家长灌输到他或她的脑子里的。
我们已经不再认为只有特定疾病是通过脑中的生物性变化来影响心理状态的。事实上，新心智科学的根本信条就是所有的心理过程都是生物性的—它们都依赖发生于“我们脑袋里”（按字面意义）的有机分子和细胞过程。因此，这些过程的任何障碍或变化都必定有着生物学基础。
最后，2001年，《美国医学会期刊》邀请我和马克斯·考文合写一篇关于分子生物学对神经病学与精神病学的贡献的文章。考文是我的老朋友，霍华德·休斯医学研究所的副主席和资深科学主任。在撰写这篇综述时，我惊讶地发现，分子遗传学和疾病的动物模型极大地改变了神经病学，却完全没有改变精神病学。我想知道，为什么分子生物学未能在精神病学领域造成相似的变革。
根本原因是神经疾病和精神疾病在若干方面存在重要差异。神经病学长期以来都以特定疾病位于脑中何处的知识作为基础。神经病学最为关注的疾病—中风、脑部肿瘤和脑退行性疾病—都造成了清晰可辨的结构性损伤。对这些疾病的研究告诉我们，在神经病学中，定位是关键。我们在差不多一个世纪前就已经知道亨廷顿氏病是脑中尾状核出了问题，帕金森氏病是黑质出了问题，而肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）是运动神经元出了问题。我们知道是因为运动系统的不同成分出了问题，从而造成了这些疾病各自不同的运动失调。
此外，一些常见的神经疾病，比如亨廷顿氏病、脆性X染色体所致的智力迟钝、某些形式的ALS以及阿尔茨海默病的早期形式，都有着相对明确的遗传性，这意味着这些疾病都是由单个缺陷基因所致。找到造成这些疾病的基因相对而言很容易。一旦突变得到鉴定，在小鼠和果蝇中表达这一突变基因进而发现该基因如何造成疾病就成为可能。
由于掌握了解剖学位置、鉴定方法和特定基因的作用机制，医生们再也不用仅仅基于行为症状来诊断神经障碍了。20世纪90年代以来，除了在办公室检查患者，医生们还能够对特定基因、蛋白质和神经细胞成分的功能紊乱进行检测，并扫描大脑来观察特定脑区如何受到某种疾病的影响。
追寻心理疾病的病因比在脑中定位结构性损伤要困难得多。几个世纪以来，对心理疾病患者大脑的尸检研究都未能揭示出像神经疾病那样清晰可定位的损伤。此外，精神疾病是高级心理功能的紊乱。焦虑状态和多种形式的抑郁症都属于情绪紊乱，而精神分裂症则是思维紊乱。情绪和思维是由复杂神经环路介导的复杂心理过程。直到最近，我们对于参与正常思维和情绪的神经环路还所知甚少。
不仅如此，尽管大多数心理疾病都有着重要的遗传成分，但它们没有明确的遗传模式，因为它们不是由单个基因的突变所致。精神分裂症、焦虑症、抑郁症和其他大多数心理疾病都不是单个基因造成的。相反，这些疾病的遗传成分是由若干基因与环境的交互作用引起。每个基因产生的影响相对很小，但它们合在一起形成了导致某种疾病的一种遗传易感性—一种潜在可能。大多数精神障碍是由这些遗传易感性与一些额外的环境因素的结合所致。比如，同卵双胞胎具有相同的基因。如果其中一个患有亨廷顿氏病，另一个也一定会得。但如果其中一个患有精神分裂症，另一个得病的几率只有50%。诱发精神分裂症需要生命早期的一些非遗传因素—比如子宫内的感染、营养不良、压力或来自高龄父亲的精子。由于遗传模式的复杂性，我们尚未鉴定出参与这些主要心理疾病的大多数基因。
在从海兔内隐记忆转向小鼠的空间外显记忆和内部表征的过程中，我从相对简单的领域转向了一个复杂得多的领域，这个领域存在很多对人类行为非常重要的问题，却只有很少的可靠洞见。在试着探索心理障碍的动物模型的过程中，我又向着未知的领域迈出了更大的一步。此外，尽管我很早就开始了海兔内隐记忆的研究，并在中途加入了对小鼠外显记忆的研究，但我进入心理障碍的生物学领域时已经很晚了。在我之前已经有很多人在研究心理障碍的动物模型。
因为我们对心理障碍所涉及的解剖学、遗传学和神经环路了解很少，所以很难在动物中建立它们的模型。一个明显的例外是焦虑状态，这也是我最初的关注点。我们很难知道一只小鼠是否遭受着精神分裂症，是否产生了幻觉。同样也很难知道一只小鼠是否在精神上是抑郁的。但每个有着发育良好的中枢神经系统的动物—无论是蜗牛、小鼠、猴子还是人类—都能感到害怕或焦虑。此外，在以上每种动物中，恐惧都有着与众不同、容易识别的特征。因此，不仅动物会体验到恐惧，而且我们能够知道它们是否感到焦虑。也就是说，我们能够解读它们的想法。这一洞见最早是由查尔斯·达尔文在他1872年的经典研究《人类和动物的表情》中提出的。
达尔文认识到这样一个关键的生物性事实：焦虑—也就是恐惧—是动物在其身体或社会地位受到威胁时做出的普适的本能反应，因而它对生存至关重要。这一点也促进了焦虑状态的动物模型的开发。焦虑意味着存在潜在威胁，需要做出一个适应性的反应。正如弗洛伊德指出的，正常的焦虑有助于对艰难情境的掌控，因而能够促进个体成长。正常的焦虑有两种主要形式：本能性焦虑（本能的或天生的恐惧），它内置于有机体并受到更严格的遗传控制；习得性焦虑（习得性恐惧），它对有机体而言可能具有遗传易感性，但主要是通过经验获得。正如我们已经看到的，本能性焦虑很容易通过学习而与一个中性刺激形成联结。由于任何能够增强生存几率的能力在进化过程中都是倾向于保守的，因此本能性和习得性恐惧在整个动物界都是保守的（图25-1）。
图25-1 对恐惧的防御性反应在进化过程中是保守的。
这两种形式的恐惧都可能变得病态。如果本能性焦虑程度过大并持续过久，以至于导致了行动瘫痪，这时它就是病态的。当习得性焦虑被并未构成实际威胁的事件激发，比如一个中性刺激在脑中与本能性焦虑形成了联结时，它也是病态的。我对焦虑状态有着特别的兴趣，因为它们是所有心理疾病中最常见的，10%~30%的人都会在一生中的某些时候患上某种焦虑障碍！
通过在人类和实验动物中研究本能性和习得性恐惧，我们已经获得了很多关于人类本能性和习得性恐惧的行为学和生物学机制的洞见。最早的行为学洞见之一是受到弗洛伊德和美国哲学家威廉·詹姆斯的影响提出的，他们认识到恐惧既有有意识成分也有无意识成分。但这两种成分如何相互作用尚不清楚。
传统上，人类的恐惧被认为是源自对一件重要事情的有意识知觉，比如看到房子着火了。这一知觉在大脑皮层中产生的一种情绪性体验—恐惧—触发信号并传到心脏、血管、肾上腺和汗腺，来动员身体为防御或逃避做好准备。于是，根据这一观点，一件有意识的情绪性事件引发了身体随后无意识的反射性和自主性防御反应。
詹姆斯拒绝了这一观点。在发表于1884年、影响深远的一篇题为《情绪是什么》的文章中，他提出情绪的生理表现是先于认知性体验的。他认为当我们面临一个潜在的危险情境时—比如一只熊横在我们的去路上—我们对这只熊的凶猛的评估并不会产生一种有意识的情绪体验。直到我们逃跑之后，我们才会体验到恐惧。我们首先做出本能行为然后才通过认知来解释伴随这一行为的身体变化。
基于这一观点，詹姆斯和丹麦心理学家卡尔·兰格提出，只有在皮层接收到关于一个人的生理状态变化的信号之后，有意识的情绪体验才会发生。换句话说，无意识的生理变化—血压、心率和肌肉张力的增加或减少—先于有意识的感受。因此，当你看到一团火，你感到害怕是由于你的皮层刚刚收到了关于你加速的心跳、打颤的膝盖和汗湿的手掌的信号。詹姆斯写道：“我们感到悲伤是因为我们哭泣，感到生气是因为震惊，感到害怕是因为颤抖，而非我们哭泣、震惊或颤抖是因为我们感到了悲伤、生气或害怕。”根据这一观点，情绪是对来自身体状态的信息做出的认知反应，这些身体状态在很大程度上则是由自主神经系统介导的。我们的日常体验也确证了来自身体的信息对情绪体验有贡献。
很快，就有实验证据支持了詹姆斯–兰格理论的某些方面。比如，各种不同的情绪客观上与特定的自主、内分泌和随意反应的模式相关。不仅如此，脊髓意外受到重创的人，不能收到来自受损部位以下身体区域的自主神经系统的反馈，他们体验到的情绪就没那么强烈。
不过，随着时间推移，我们逐渐认识到，詹姆斯–兰格理论只解释了情绪性行为的一个方面。如果生理性反馈是唯一的控制因素，那么情绪就不应该比生理变化更持久。然而感受—思维和活动对情绪做出的反应—能够在危险消退之后还持续很长时间。与此相反，有些感受的出现比身体的变化要快得多。因此，情绪应该不止是对来自身体的生理变化的反馈。
对詹姆斯–兰格理论的一个重要修正来自神经学家安东尼奥·达马西奥，他认为情绪体验本质上是身体反应的高级表征，这一表征稳定且持续。达马西奥的工作使得学界对于情绪如何产生这个问题达成了共识：首先是对刺激的无意识内隐评估，接着是生理反应，最后出现有意识体验，它可能会持续，也可能不会持续。
为了直接确定初始的情绪体验在多大程度上依赖于有意识或无意识过程，科学家必须运用与研究有意识和无意识认知过程时用到的相同的细胞和分子生物学工具来研究情绪的内部表征。他们通过结合动物模型研究与人体研究来实现这一点。这样一来，在过去20年里，情绪的神经通路以一定程度的精确性得到鉴定。情绪的无意识成分主要是通过动物模型得到鉴定，它参与自主神经系统的运作并受到下丘脑的调控。情绪的有意识成分是通过对人脑的研究发现的，它参与由扣带回执行的大脑皮层的评估功能。对这两种成分都至关重要的结构是杏仁核，它位于大脑两半球的深处，由一群聚集在一起的核团组成。科学家认为杏仁核对感受的有意识体验和情绪（尤其是恐惧）的身体表现起到了协调作用。
对人和啮齿类动物的研究表明，存储无意识、内隐、情绪性记忆的神经系统与产生有意识、外显感受状态记忆的神经系统不同。参与加工恐惧记忆的杏仁核出现损伤，会破坏有机体对情绪性的刺激产生情绪性反应的能力。相反，参与加工有意识记忆的海马体出现损伤，会干扰有机体记住刺激发生时的情境的能力。因此，有意识的认知系统让我们对行动做出选择，但无意识的情绪评估机制会把选项限制在适合当时情境的那几个之中。上述观点的一个有吸引力之处是，它使得情绪研究与记忆存储研究接轨。现已发现对情绪性记忆的无意识回忆涉及内隐记忆存储，而对感受状态的有意识回想涉及外显记忆存储，因此后者需要海马体的参与。
恐惧的一个突出特征是它很容易通过学习与中性刺激形成联结。一旦联结发生，这一中性刺激就能够强有力地触发人的长时情绪性记忆。这种习得性恐惧是创伤后应激障碍以及社交恐惧症、广场恐惧症（对开放空间的恐惧）和舞台恐惧症的一个关键成分。在舞台恐惧症和其他形式的预期性焦虑中，一个未来事件（比如即将登台）与对出错的预期（忘记台词）形成了联结。创伤性应激障碍发生在一个压力极大的事件比如生死攸关的战斗、身体折磨、强奸、虐待或自然灾害之后。它表现为反复发作的恐惧，通常是由初始创伤事件的提示物触发的。这种障碍与所有的习得性恐惧一样，都具有一个突出特征：对创伤经历的记忆会在数十年里一直被牢固保持着，并容易因为各种压力环境而复发。实际上，在仅仅暴露于一个威胁中一次之后，杏仁核就能够终身保持这一威胁记忆。这是怎么发生的？
我开始小鼠习得性恐惧的研究所用的方法是对我的海兔研究的一个自然扩展。在海兔中，恐惧的经典条件作用教会动物把两个刺激联结起来：一个是中性的（对虹吸管的轻触），一个强到足以产生本能恐惧（对尾部的电击）。和电击海兔尾部一样，电击小鼠足部会诱发本能恐惧反应—撤退、蜷缩和僵直。而对小鼠的中性刺激，一个简单的铃声，不会诱发这一反应。然而当铃声和电击反复配对之后，动物就学会将两者联结起来。它学到铃声意味着将会有电击。这样一来，只需要铃声就会诱发恐惧反应（图25-2）。
图25-2 制造小鼠的习得性恐惧。
虽然小鼠习得性恐惧的神经环路比海兔复杂得多，通过纽大的约瑟夫·勒杜和现在在埃默里大学的迈克尔·戴维斯的研究，我们已经对其有了不少了解。他们发现啮齿类动物和人类一样，其天生的和习得的恐惧都用到一条聚焦于杏仁核的神经环路。此外，他们描绘了来自条件和非条件刺激的信息如何到达杏仁核，以及杏仁核如何引发恐惧反应。
当铃声与足部电击配对时，关于铃声和电击的信息从一开始就由不同通路传导。铃声作为条件刺激激活了耳蜗（耳中接收声音的器官）的感觉神经元。这些感觉神经元通过它们的轴突发送信息到丘脑的一簇参与听觉的神经元。丘脑的神经元形成两条通路：一条直接通路，不与皮层联系而径直通往杏仁核的外侧核；一条间接通路，先去听觉皮层再到外侧核（图25-3）。两条通路都携带着铃声的信息，它们终止于外侧核中的一类主要神经细胞—锥体神经元，并与这些神经元形成突触连接。
图25-3 习得性恐惧的神经通路。
疼痛的信息来自非条件刺激，足部电击激活的通路终止于丘脑中的另一簇加工疼痛刺激的神经元。丘脑中的这些神经元也形成通往外侧核锥体细胞的直接和间接通路。在这种情况下，间接通路经过的是躯体感觉皮层。
不同通路的存在—一条经过皮层而另一条完全绕开皮层—为我们提供了直接证据，证明对恐惧性刺激的无意识评估先于对恐惧的有意识皮层评估，这与詹姆斯–兰格理论所预测的情况相符。通过激活这一绕开皮层的快速直接通路，恐惧性刺激能够造成我们心跳加速、手掌发汗，这先于我们通过慢速通路有意识地认识到在我们附近响起了枪声。
除了起到汇合条件刺激（铃声）和非条件刺激（电击）信息的作用，杏仁核的外侧核还能通过它与下丘脑和扣带回形成的连接来动员适当的反应。下丘脑对恐惧引发的身体表现至关重要，它触发“战或逃”反应（心率增加、出汗、口干及肌肉紧张）。扣带回则参与对恐惧的有意识评估。
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那么，小鼠的习得性恐惧是如何运作的？它是否像在海兔中那样，导致了受条件刺激影响的通路中突触强度的变化？为了解决这一问题，包括我的同事和我本人在内的很多科学家研究了小鼠杏仁核的切片。早前的研究已经显示，当电刺激的速率与布利斯和勒莫用于海马体的相似时，直接和间接通路都通过一种不同的长时程增强得到了促进。我们对这种长时程增强进行生化分析，发现它与海马体中的长时程增强有些差异，而与作用于海兔敏感化和经典条件作用（习得性恐惧的两种形式）的长时程易化很相似。它们都有一个包括环腺苷酸、蛋白激酶A和调控基因的CREB的分子信号传导通路。这些发现再次表明，长时程易化和多种形式的长时程增强都是一族分子过程的一部分，这些分子过程能够长时间增强突触连接。
2002年，之前与勒杜一起工作过的迈克尔·罗根加入了我们实验室，我们从研究小鼠脑切片转向了研究无损动物。我们考察了杏仁核中的神经元对铃声的反应，发现跟罗根和勒杜之前在大鼠中发现的一样，习得性恐惧增强了这一反应（图25-4）。这一现象与我们已经在杏仁核切片中看到的长时程增强类似。接着，我们的合作者、哈佛的瓦迪姆·博利沙科夫推理道，如果习得性恐惧增强了无损小鼠杏仁核的突触，那么对同一只小鼠杏仁核切片的电刺激应该不能进一步产生突触增强。这与我们在实验中所发现的相符。因此，学习在活体动物的杏仁核中作用的位点和方式与电刺激在杏仁核切片中所做的相同。
图25-4 通过学习修饰恐惧通路。
然后我们采用了一个精心设置的行为测试来研究习得性恐惧。我们将小鼠置于一个明亮的大箱子中。小鼠是害怕亮光的夜行性动物，于是它通常沿着箱子边缘移动，只会偶尔窜到中央。这一保护性行为是动物在躲避捕食者的需求与探索环境的需求之间做出的折中选择。当我们发出一个铃声，如果没有什么事情发生，小鼠会继续沿着箱子边缘移动。但是如果我们反复在铃声之后施加电击，小鼠会学到把铃声和电击进行联结。现在当它听到铃声时，就不再沿着边缘移动或进入箱子中央，而是在一个角落保持蜷伏，通常是以僵直的姿势（图25-2）。
有了对习得性恐惧的解剖学和生理学认识，我们就更有信心开始探索其分子机制了。博士后研究员格列布·舒米亚茨基和我寻找起可能只在杏仁核外侧核中表达的基因。我们发现锥体细胞表达的一个基因编码一种称作促胃液素释放肽的肽类神经递质。锥体细胞使用这种肽作为谷氨酸之外的兴奋性递质，与谷氨酸协同作用。这种肽从锥体细胞的突触前终端释放到外侧核中的靶细胞。接着我们发现这些靶细胞是一群特异性的抑制性中间神经元，它们包含促胃液素释放肽的受体。和外侧核中的所有抑制性中间神经元一样，这些靶细胞释放递质GABA。然后这些靶细胞再往回与锥体细胞连接，当它们受到激活时，会释放GABA来抑制锥体细胞。
我们追踪的这条环路称作负反馈环路：一个神经元激发了一个抑制性中间神经元，接着这个中间神经元又抑制了最初激发它的那个神经元。这样一个抑制性反馈环路是否能够用来控制有机体的恐惧？为了解决这个问题，我们用一种促胃液素释放肽受体被删除的基因修饰小鼠进行测试，发现它们的抑制性反馈环路受到了干扰。我们推测，失去抑制性作用后，神经环路的兴奋性增加，可能导致剧烈且失控的恐惧反应。
与我们的预测一致，我们发现外侧核中的长时程增强极大地加强了，恐惧记忆也显著地增强并持续了很久。这一效应是仅限于习得性恐惧的：同样的突变小鼠在各种其他测试中都表现出正常、天生的恐惧。这一发现与习得性恐惧和天生的恐惧之间的基本差异相一致。因此，细胞和遗传学方法的结合允许我们鉴定出一条对控制习得性恐惧很重要的神经环路。这一发现有助于我们开发抑制习得性恐惧（创伤后应激障碍和恐惧症都伴有这种症状）的药物。
恐惧的反面是什么？感受到安全、确信和快乐又是怎么一回事？此刻我禁不住想起了列夫·托尔斯泰那本讲述一桩为世俗所不容的风流韵事的悲剧性后果的小说《安娜·卡列尼娜》开篇第一句：“幸福的家庭都是相似的，不幸的家庭各有各的不幸。”托尔斯泰这句文学性的陈述蕴含了这样一个科学道理：焦虑和抑郁可以有许多形式而积极情绪—安全感和幸福感—则具有共同的特征。
带着这个想法，罗根和我探索了习得性安全（我们假定存在这样一种幸福感）的神经生物学特征。我们的论证如下：当铃声与电击配对时，动物学会了铃声预示着电击。因此，如果铃声总是和电击分开出现，动物会学到铃声之后永远不会有电击，相反，铃声预示的是安全。实验证明，情况的确如我们所料：当一只被分开呈现了电击和铃声的小鼠在一个新环境中听到铃声时，它会停止防御性表现。它以一地之主的姿态走到一片旷场的中央，没有显示出任何恐惧（图25-5）。当我们检查经历过安全训练的小鼠的外侧核时，我们发现了与长时程增强相反的效应：也即，铃声诱发的神经反应出现长时程抑制，这表明通往杏仁核的信号已经极大地缩减了（图25-4）。
图25-5 产生习得性恐惧和习得性安全的信号所造成的效应。
接下来我们想知道的是，安全训练是否产生了真正的安全感和自信，抑或它只是降低了我们日常感受到的恐惧的基线。为了区分这两种可能性，我们记录了纹状体，它是大脑中通常涉及正强化和良好感受的区域。（纹状体也可被可卡因和其他成瘾性药物激活，这些药物劫持了正强化神经系统从而诱使人更频繁地吸食。）我们发现习得了恐惧（也就是学会把铃声与电击进行联结）的动物在铃声响起之后，其纹状体中的神经活动没有发生变化。但是当动物学会把铃声与安全进行联结后，纹状体的反应显著增加，这与感受到安全时的表现相一致。
我们对习得性安全的研究为理解积极的幸福感和安全感以及消极的焦虑和恐惧感都开辟了新的视角。这些研究指出了大脑深处有一个与积极情绪相关的第二系统。实际上，丘脑中响应铃声的神经元和杏仁核外侧核中的神经元都发送连接到纹状体，以传递关于满意和安全的信息。纹状体与许多区域相连，包括抑制杏仁核的前额叶皮层。因此，可以想见的是，通过增强纹状体中的信号，习得性安全不仅可以增强安全感，还可以通过抑制杏仁核来减少恐惧。①
正如这些研究所暗示的，我们可能进入了一个认知与情绪的分子生物学能够提供方法来增强人的安全感和提升自我价值的时代。比如，某些焦虑状态可能源自其原本传递安全感的神经信号出现了问题？自从20世纪60年代以来，我们已经开发了一些减轻特定焦虑状态的药物，但这些药物并不是对所有焦虑障碍都有效，而且它们中的一些，比如利眠宁和安定，还具有成瘾性，因此需要非常小心地监控剂量。增强安全感和幸福感神经环路活动的治疗方法可能提供了一个更有效的治疗焦虑障碍的手段。
①2014年9月，利根川进实验室在《自然》发表了一项“操纵记忆”的重要研究，他们运用光遗传学技术，通过在不同条件下分别控制海马体和杏仁核中被标记的参与恐惧记忆的神经元，更改了小鼠恐惧记忆的情绪效价，使得小鼠的恐惧反应降低。这对于心理治疗具有潜在应用价值。这一系列研究的重要贡献者刘旭博士于2015年2月不幸去世。论文链接：http://doi.org/10.1038/nature13725
26 治疗精神疾病的新路子
小鼠模型能够用于研究比焦虑状态更复杂、更严重的障碍吗？它们能够用于研究精神分裂症这一人类最为持久且最具毁灭性，同时也最需要新疗法的心理障碍吗？
令人惊讶的是，精神分裂症是一种相当常见的障碍。全世界约有1%的人口罹患此病，男性患病的可能性似乎比女性略高且病情更严重。此外一般人群中还有2%~3%患有分裂型人格障碍，通常被看作这种疾病的温和形式，因为患者不表现出精神病行为。
精神分裂症的特征是具有三类症状：阳性、阴性和认知性。阳性症状至少持续6个月，表现为行为怪异和心理功能受到干扰。它们在精神病发作期间尤为明显，这期间患者无法正确地理解现实。接下来，患者无法确定他们的信念和知觉是否真实，也无法把这些信念和知觉与他们周遭发生的真实情况进行比较。失去理解现实的能力的标志性表现是妄想（完全与事实不符的异常信念，而且这些信念在被证明为不合理时也不会改变）、幻觉（并没有外来刺激却产生了知觉，比如听到有声音在评价自己的行为）和不合逻辑的思维（无法在想法间建立关联，思维散漫脱节，严重时会导致胡思乱想和胡言乱语）。
精神分裂症的阴性症状表现为缺乏特定的正常社会和人际交往行为，伴随社交回避、言语贫乏，以及丧失感受和表达情绪的能力，即情感冷漠。其认知性症状包括很难集中注意力，以及一种称作工作记忆的外显短时记忆存在缺陷，而工作记忆对于安排自己的日程、计划并实施一系列活动等执行功能至关重要。认知性症状是慢性的，在精神病没有发作的时候也依然持续存在，是这种疾病最棘手的部分。
在精神病没有发作的时候，患者主要表现出阴性和认知性症状：他们行为反常，与社会隔离，情绪唤起的水平很低，缺乏社会性驱力，言语贫乏，注意力难以集中并缺乏动机。
许多研究精神分裂症的科学家早就认识到，不可能建立一个模拟全部这些症状的小鼠模型。阳性症状很难造模，因为我们不知道如何鉴定小鼠的妄想和幻觉。阴性症状同样很难造模。不过，有了耶鲁大学的帕特丽夏·戈德曼–拉奇克用猴子做出的开创性工作后，我的同事埃丽诺·辛普森、克里斯托夫·凯尔伦东克和乔纳森·伯兰想知道是否能用小鼠模型来研究精神分裂症的认知性症状的某些分子机制。我们认为我们能够为认知性症状的一个关键成分—工作记忆的缺陷—建立模型。工作记忆已经得到了很好的描述，而且我们知道它非常依赖前额叶皮层，这个位于额叶的区域介导着我们最复杂的心理过程。我们还相信，理解认知缺陷可以增进我们对前额叶皮层在正常的精神状态下如何运作的理解。
对前额叶皮层的研究可以追溯到1848年，约翰·哈洛描述了现在广为人知的铁路工头菲尼亚斯·盖奇的案例。一次意外爆炸导致一根铁棍穿透了盖奇的前额叶皮层。他从那场事故中幸存了下来，而且他的一般智力、知觉和长时记忆都完好无损，但他的性格变了。事故发生前，他是一个责任心强、辛勤工作的人；之后，他开始酗酒，最终成了一名靠不住的“混子”。对前额叶皮层受损者的后续研究证实了这个脑区在判断和长时计划中扮演关键角色。
20世纪30年代，耶鲁的心理学家卡莱尔·雅各布森开始研究猴子前额叶皮层的功能，并提供了它参与短时记忆的最早证据。40年后，英国认知心理学家艾伦·巴德利描述了一种短时记忆，他称其为工作记忆，因为它在一个相对很短的时间里把即时的知觉整合起来并将这些知觉与过往经验已经形成的记忆进行关联，这是在计划和执行复杂行为时的一个基本要素。此后不久，戈德曼–拉奇克和加州大学洛杉矶分校的杰奎因·弗斯特把雅各布森对前额叶皮层的研究与巴德利对工作记忆的研究关联起来。他们发现移除猴子的前额叶皮层不会造成短时记忆的普遍性缺陷，而是造成被巴德利称作工作记忆的这一功能的缺陷。
前额叶皮层参与复杂行为的计划和执行—精神分裂症中受到干扰的正是这些功能—这一发现使得研究者去探索精神分裂症患者的前额叶皮层。脑成像结果显示这些患者前额叶皮层的代谢活动低于正常水平，即便是在他们没有参与任何特定心理活动的时候。当正常人在挑战一个需要工作记忆参与的任务时，他们前额叶区域的代谢功能显著增强。而精神分裂症患者的增强水平要小得多。
由于精神分裂症具有遗传性成分，那么精神分裂症患者的一级亲属（父母、孩子和兄弟姐妹）中有40%~50%的人的工作记忆也存在适度的缺损就不足为奇了，即便这些亲属并没有表现出这种疾病的临床症状。此外，这些亲属表现出的前额叶皮层的功能异常，凸显了这一区域在精神分裂症基因表达中的重要性。
精神分裂症的认知性症状与通过手术将额叶与其他脑区分离的实验动物表现出的行为缺陷相似，这一事实引发我们问道：前额叶皮层工作记忆缺陷的分子机制是什么？
我们关于精神分裂症的生物学知识大多来自对改善这种疾病的药物的研究。20世纪50年代，法国神经外科医生亨利·拉博里认为许多病人在手术前感到焦虑，可能是身体释放大量组胺所致。组胺是人体在应对压力时释放的一种类似激素的物质，它引起血管扩张和血压降低。拉博里认为过多的组胺会导致麻醉的一些不良副作用，比如激动、休克和猝死。在寻找能够阻断组胺的作用并让病人镇定的药物时，他无意中找到了氯丙嗪，这种药物刚刚被法国罗尼–布朗克制药公司开发出来。拉博里对氯丙嗪的镇静作用印象深刻，他进而想知道它是否也能让激动的精神疾病患者镇定。两位法国精神病学家让·德莱和皮埃尔·德尼克跟进了这一想法，他们发现高剂量的氯丙嗪确实能让表现出精神分裂症症状、激动好斗的病人镇定下来。
很快，人们就发现氯丙嗪及相关药物不仅是镇静剂，可以起到让病人适度镇定的作用，而且还是抗精神病药，能够极大地减轻精神分裂症的症状。这些首批能够有效对抗一种主要心理障碍的药物引发了精神病学的革命。它们也使得精神病学界将兴趣集中到一种抗精神病药如何产生效应这个问题上。
关于氯丙嗪作用机制的第一条线索来自对它的一种副作用的分析，这种副作用类似帕金森氏病的症状。1960年，后来与我分享了诺贝尔奖的瑞典哥德堡大学药理学教授阿尔维德·卡尔森做出了三个重要发现，为帕金森氏病和精神分裂症都提供了关键洞见。第一，他发现了多巴胺并证明它是脑中的一种神经递质。第二，他发现当他将实验动物脑中多巴胺的浓度降低到一个临界值时，会产生帕金森氏病的模型。由此，他认为帕金森氏病是参与运动控制的脑区多巴胺浓度降低的结果。他和其他人检验了这一想法，发现他们能够通过给病人补充多巴胺来逆转帕金森氏病的症状。
在上述研究过程中，卡尔森注意到，当给病人注入超大剂量的多巴胺时，他们会产生类似精神分裂症的症状。这一观察使得他提出精神分裂症是源自过量的多巴胺传递这一观点。他推理道，抗精神病药是通过阻断多巴胺受体来产生治疗效应的。这一作用减少了若干关键性神经通路的多巴胺传递，进而减轻了多巴胺过量造成的后果。卡尔森的观点后来得到了实验的证实。对其观点的进一步支持来自下述发现：这些抗精神病药在治疗病人时常会出现的一些副作用与帕金森氏病的症状类似。这表明这些药物还在其他一些通路中阻断了多巴胺的作用。
在卡尔森看来，产生多巴胺的神经元的过度活动，是精神分裂症所有症状（阳性、阴性和认知性）的原因。他提出在通往海马体、杏仁核及相关结构的通路中存在过量的多巴胺可能导致了阳性症状；而在通往皮层的通路，特别是与前额叶皮层有着大量突触连接的通路中存在过量的多巴胺可能导致了阴性和认知性症状。后来学界发现，所有减轻精神分裂症症状的药物都主要作用于一种特定类型的多巴胺受体，名为D2受体。约翰·霍普金斯大学的所罗门·斯奈德和多伦多大学的菲利普·塞曼都发现，抗精神病药的效力与它们阻断D2受体的能力之间存在强相关。不过与此同时，学界也发现抗精神病药只对精神分裂症的阳性症状有改善。它们减轻甚至消除了妄想、幻觉和某些类型的混乱思维，却没有对阴性或认知性症状产生明显影响。这种不一致很难解释。
2004年，一些研究者发现精神分裂症的一种遗传易感性在于，纹状体中的D2受体异常地多。我们已经提到过这个脑区与良好感受相关。存在异常多的D2受体可与多巴胺结合，这导致了多巴胺传递的增强。辛普森、凯尔伦东克、伯兰和我想探索，在精神分裂症认知缺陷的形成过程中，这种遗传易感性所扮演的角色，于是我们制造了一种小鼠，它有一个基因会在纹状体中表达过量的D2受体。我们发现这种小鼠确实存在工作记忆缺陷，这与卡尔森的假设一致。
我们想知道为什么阻断D2受体的药物无法改善精神分裂症的认知性症状，于是我们用我们10年前开发的遗传学工具做了另一个实验。一旦小鼠长到成年，我们就关闭产生过量多巴胺受体的转基因，发现工作记忆的缺陷没有随之改善。换句话说，修正成年脑中的分子缺陷不能修正其认知缺陷。
这一结果表明，在发育过程中过量的D2受体导致小鼠脑中形成持续到成年的变化。这些变化可能是抗精神病药不能改善精神分裂症的认知性症状的原因。纹状体中过量的D2受体在发育初期就发挥了影响—远早于精神分裂症状显现之前，这可能是通过在其他脑区的多巴胺系统中产生稳定且不可逆的变化而造成的。一旦这个过程发生，前额叶皮层的功能缺陷和纹状体中参与认知性症状的结构可能就再也无法通过把D2受体的数量减到正常来得到逆转。
现在我们已经找到了发生在前额叶皮层、由D2受体过量导致的至少一种变化：名为D1受体的另一种多巴胺受体的激活减少。戈德曼–拉奇克早前的实验已经指出，D1受体激活的减少也会导致环腺苷酸的减少，从而引发工作记忆缺陷。
这些实验证明，通过把复杂精神疾病拆解为更简单、更易分析的分子成分，我们就可以让基因修饰小鼠在这些疾病的研究中充当有价值的模型。我们不仅能够在突变小鼠中探索精神分裂症的遗传性因素，而且还能操纵小鼠在母体子宫中和早期发育阶段的环境，以考察怎样的基因–环境交互作用会触发这种疾病。
抑郁症是另一种破坏心理幸福感的常见疾病，最早由古希腊医生希波克拉底在公元前5世纪予以描述。他认为情绪依赖于4种体液的平衡：血液、黏液、黄胆汁和黑胆汁。黑胆汁的过量被认为会导致抑郁症。事实上，表示抑郁症的古希腊术语melancholia就是“黑胆汁”的意思。虽然希波克拉底对抑郁症的解释今天看来显得很离谱，但其背后的观点—心理障碍是生理过程的反映—已经被广泛接受了。
抑郁症的临床特征很容易总结。用哈姆雷特的话来说，就是“这世界上的事情，由我看来何以如此的厌倦、陈旧、淡薄、无益！”①在未经治疗的情况下，抑郁症的一次发作通常会持续四个月到一年。它的特征是在大部分时间里持续地感到心情低落、强烈的心理痛苦、无法体验到快乐，以及对世间万物普遍失去兴趣。抑郁症常常伴有睡眠紊乱、食欲减少、体重下降、没精打采、性欲减退和思维迟缓等表现。
全世界有5%的人口在一生中的某些时候会受到抑郁症影响。在美国，任何时候都有约800万人正在遭受抑郁症的影响。严重的抑郁症患者身心极度衰弱：在最严重的情况下，患者会停止进食或不再保持最基本的个人卫生。虽然有些患者只会出现单次发作，但这种疾病通常是反复发作的。有过一次重度抑郁发作的患者，大约70%会至少再发作一次。开始发病的平均年龄是28岁，但第一次发作在几乎任何年龄都有可能发生。实际上，抑郁症能够影响幼儿，只不过发生在他们身上时我们常常看不出来。老年人也会患抑郁症，老年抑郁通常没有更早期的发作，而他们的抑郁症也更难治疗。女性受到影响的比例是男性的两到三倍。
已经开发了一些有效的药物来对抗抑郁症。第一种—单胺氧化酶抑制剂（MAOI）—最初是被开发用于对抗结核病的。MAOI通过减少血清素和去甲肾上腺素的分解，使得突触能够释放更多的这些神经递质来起作用。医生们很快注意到接受MAOI治疗的病人变得明显更乐观向上了，尽管他们的结核病情仍然还很严重。不久之后，医生们认识到MAOI治疗抑郁症比治疗结核病更有效。这一洞见引发了一组药物的开发，它们现在对70%的重度抑郁患者有效。
紧跟抗精神病药的发现，抗抑郁药的发现将精神病学推向了一个新时代。精神病学不再是一个对严重疾病缺乏有效治疗的领域，现在它有了可与其他医学领域相提并论的有效治疗设备和方法。
能有效对抗抑郁症的药物主要作用于脑中两个调节性递质系统，一个是血清素系统，另一个是去甲肾上腺素系统。关于血清素的证据非常清晰，它与人类情绪状态强相关：高浓度的血清素与幸福感相关，低浓度则与抑郁症症状相关。实际上，自杀者的血清素浓度往往极低。
最有效的抗抑郁药是选择性血清素重摄取抑制剂。神经环路中的分子传输系统会移除突触间隙中由突触前神经元释放的血清素，这些药物则通过对这个系统进行抑制来提高血清素的浓度。基于这一发现，研究者提出了一个假说，认为抑郁症反映了脑中可利用的血清素，或去甲肾上腺素，或两者兼而有之的减少。
尽管这一假说解释了患者对抗抑郁药的反应的某些方面，但它无法解释一些重要现象。特别是它无法解释，为什么抗抑郁药只需要数小时就能抑制神经元中血清素的重摄取，却需要至少三个星期来改善抑郁症的症状。如果抗抑郁药确实通过抑制重摄取发挥了它们全部的作用，从而促进了突触中血清素的累积，那么如何解释这一反应的延迟？或许增加的血清素至少需要三个星期才能影响贯穿全脑的关键神经通路—让大脑“学习”如何重新变得快乐。此外，现在我们知道，抗抑郁药在血清素的重摄取和累积之外，还影响其他过程。
耶鲁的罗纳德·杜曼和哥大的雷内·昂的研究指出了一条关于抑郁症的重要线索。他们发现抗抑郁药还增强了海马体中称作齿状回的一小块区域产生新神经细胞的能力。虽然绝大部分神经细胞不会分化，但这一小群干细胞确实分化并形成了不同的神经细胞。在两到三个星期的时间里—正是抗抑郁药发挥作用所需的时间—这些细胞中的一小部分融入了齿状回的神经网络。这些干细胞的功能尚不清楚。为了探索这一问题，昂采用辐射手段破坏了经由应激造模的抑郁症模型小鼠的齿状回。他发现抗抑郁药再也不能逆转缺乏这种干细胞的小鼠的抑郁样行为。
