从连接特异性原理和信号单方向流动原理出发，能够推导出一套规则，从那时起，人们就用这套规则绘制神经细胞之间的信号传导线路图。卡哈尔对神经环路的描绘取得了进一步的成果，他发现存在于脑和脊髓中的这类环路包括三种主要神经元，每种都有专门的功能。感觉神经元位于皮肤和各种感觉器官中，对来自外部世界的特定刺激——机械性压力（触觉）、光（视觉）、声波（听觉）及特异性化学物质（嗅觉和味觉）——做出反应并向大脑发送这些信息。运动神经元由脑干和脊髓向效应细胞——如肌肉和腺体细胞——伸出轴突，并控制这些细胞的活动。中间神经元是脑中数量最多的一种神经元，在感觉神经元和运动神经元之间起中继作用。卡哈尔由此得以追踪指示肌肉细胞运动的信息流：它从皮肤的感觉神经元传到脊髓，再从脊髓经由中间神经元传到运动神经元（图4-6）。卡哈尔是从对大鼠、猴子和人的研究中得出这些洞见的。
图4-6 由卡哈尔分类的三种主要神经元。脑和脊髓中的每种神经元都有专门的功能。感觉神经元对来自外部世界的刺激做出反应。运动神经元控制肌肉和腺体细胞的活动。中间神经元在感觉神经元和运动神经元之间起中继作用。
经过一段时间后，人们认识到每一种细胞都可以依据其生物化学特性进行区分，并能受到不同的疾病状态影响。比如，在梅毒后期，来自皮肤和关节的感觉神经元会受损；帕金森氏病会攻击一类特定的中间神经元；肌萎缩性脊髓侧索硬化症和脊髓灰质炎会选择性地破坏运动神经元。事实上，有些疾病的选择性很强，它们只影响神经元的特定部分：多发性硬化症影响某种特定的轴突；高歇氏病影响胞体；脆性X染色体综合征影响树突；肉毒杆菌中毒影响突触。
卡哈尔因其革命性的洞见与高尔基共同获得了1906年的诺贝尔生理学或医学奖，正是高尔基的银染色法让卡哈尔的发现成为可能。
虽然高尔基发明的技术为卡哈尔的杰出发现铺平了道路，他却一如既往地强烈反对卡哈尔的学说，而且从未认可过神经元学说的任何一个方面。这是科学史上奇怪又扭曲的一幕。事实上，高尔基甚至利用他的诺贝尔讲座④再次发起对神经元学说的攻击。他一开场就再次断言，他会一直反对神经元学说而且“这一学说大体上已经不再受欢迎”。他接着说道：“依我之见，根据所有已经提到的那些……我们无论如何也得不出任何结论来支持或者反对神经元学说。”他进一步辩称动态极化原理是错误的，而且一个神经环路的基本单位通过精确的方式连接在一起或者不同的神经环路具有不同的行为功能的观点也不正确。
直到1926年去世，高尔基还在非常错误地认为神经细胞不是自成一体的单元。至于卡哈尔，他后来针对分享诺贝尔奖一事写道：“命运是如此残酷而讽刺，如同肩膀连在一起的暹罗双胞胎那样，将科学上个性差异鲜明的对手配到了一起。”
上述分歧揭示了科学社会学中一些有意思的东西，我后来在自己的职业生涯中也屡次遇到过。首先，存在像高尔基这样的科学家，技术过硬却未必对其研究的生物学问题有很深的洞察力。其次，甚至最优秀的科学家也会各执一词，特别是在研究的早期阶段。
有些情况下，始于科学问题的争论会演变成几乎带有报复性质的私人恩怨，正如在高尔基的案例中那样。这类争论揭示出，科学家之间不仅有慷慨和分享的举动，他们也会因为野心勃勃、骄傲自满及怀恨在心而彼此竞争。造成这一点的原因很清楚。科学的目标是发现关于世界的新真理，而发现意味着优先权，看谁抢先一步。正如离子假说的创立者艾伦·霍奇金在其自传文章中写道：“如果纯粹的科学家仅仅受到好奇心的驱使，他们就应该对别人解决了他们正在研究的问题感到高兴，但这可不是他们通常的反应。”同行的认可和尊重只会给予那些对共有的知识大厦做出原创性贡献的科学家。这使得达尔文指出，他对“自然科学的热爱……很大程度上是由渴望得到科学家同行尊重的雄心驱使的”。
图4-7 查尔斯·谢林顿（1857—1952年）研究反射行为的神经基础。他发现神经元可以被抑制或激动，对这些信号的整合决定了神经系统的活动。（翻印自《神经系统的整合活动》，剑桥大学出版社1947年版）
最后一点是，重大的争议往往发生在现有方法还不足以给核心问题提供一个明白无误的答案之时。直到1955年，卡哈尔的直觉才最终得到证实。洛克菲勒研究所的桑福德·帕莱和乔治·帕拉德通过电子显微镜证明，在绝大多数情况下，存在一个将一个细胞的突触前终端与另一个细胞的树突分隔开来的微小空间——突触间隙。这些新图像还揭示出，突触是不对称的，很久之后才发现的释放化学递质的装置，只存在于突触前细胞。这就解释了为什么一个神经环路的信息流只有一个方向。
生理学家很快就注意到了卡哈尔所做贡献的重要性。查尔斯·谢林顿（图4-7）成了卡哈尔最重要的支持者之一，并邀请他于1894年访问英国，在伦敦皇家学会的克鲁尼安讲座上作报告。这是大不列颠能够授予一名生物学家最尊贵的荣誉之一。
谢林顿在其1949年纪念卡哈尔的文章中写道：
把他称作有史以来神经系统方面最伟大的解剖学家，这个评价过分吗？一直以来有很多一流的研究者对神经系统感兴趣，在卡哈尔之前做出过一些发现，这些发现常常给医生们带来比以往更多的困惑，徒增谜团且毫无启发。如今即便是个新手瞥一眼，也能认出一个活细胞及一个完整的神经细胞链中神经电流的方向，是卡哈尔让这一切成为可能的。
他一举解决了神经电流在脑和脊髓中的传导方向这一重要问题。比如，他发现每一个神经通路永远只是一条单行道，而且它的方向始终保持一致，永不可逆。
谢林顿在其很有影响力的《神经系统的整合活动》一书中，以卡哈尔发现的神经细胞结构为基础，进一步将结构与生理学和行为学联系起来。
他通过研究猫的脊髓做出这一成果。脊髓接收并加工来自皮肤、关节和四肢及躯干肌肉的感觉信息。它自身包含很多基本的神经装置来控制四肢和躯干的运动，包括走路和跑步所需的运动。谢林顿尝试理解简单神经环路，他研究了两种反射行为——猫身上相当于人类膝跳反射的行为，以及受到一个引起不愉快感觉的刺激时猫爪的缩回反应。这些与生俱来的反射不需要学习。而且它们是脊髓固有的反射，不需要将信息发送到脑。一个适当的刺激就能立刻诱发这些反射，比如轻敲膝盖或者让爪子接触电击或热的表面。
在研究反射的过程中，谢林顿发现了一些卡哈尔仅仅通过解剖学研究无法预料到的现象——并非所有的神经活动都是兴奋性的——换言之，并非所有的神经细胞都通过它们的突触前终端来刺激相邻的接收细胞往前传递信息。有些细胞是抑制性的，它们通过自身的终端终止接收细胞的信息传递。谢林顿在研究不同的反射是如何协调产生一致的行为反应时做出了上述发现。他发现，当特定部位受到刺激以便诱发特定的反射性反应时，只有这个反射被诱发，其他与之相反的反射则被抑制。因此，轻敲一下膝盖骨的肌腱会诱发一个反射活动——向前踢腿。这次敲击同时抑制了与之相反的反射活动——向后屈腿。
谢林顿接着探究了运动神经元在上述协调一致的反射性反应过程中所扮演的角色。他发现，当他轻敲膝盖骨的肌腱时，伸展下肢（伸肌）的运动神经元产生兴奋，同时屈曲下肢（屈肌）的运动神经元受到抑制。谢林顿将抑制屈肌的细胞称作抑制性神经元。后来的研究发现，几乎所有的抑制性神经元都是中间神经元。
谢林顿立刻意识到，抑制不仅对协调反射性反应，而且对增强反应的稳定性都很重要。动物常常遭受可能诱发两种对立反射的刺激。在这些竞争性反射中，抑制性神经元通过抑制除了某个之外的其他全部反射（这个机制称作交互控制），使得某个特定刺激产生一个稳定、可预测、协调的反应。比如，腿的伸展总是伴随着对屈曲的抑制，腿的屈曲总是伴随着对伸展的抑制。通过交互控制，抑制性神经元在竞争性的反射中做出选择，以确保可能发生的两个甚至多个反应中只有一个会表现成行为。
脑和脊髓对反射的整合和决策能力源自个体运动神经元的整合性特征。一个运动神经元加总它从其他神经元接收到的全部兴奋性和抑制性信号，通过计算执行一系列合适的动作。当且仅当兴奋的总和超过抑制的总和且达到某个临界最小值时，运动神经元才会传递信号到靶肌肉，引发其收缩。
谢林顿将交互控制视为协调优先顺序的一般性手段，以实现活动的单一性和行为要达到的目的。他通过脊髓研究揭示出的神经整合原理，很有可能也是大脑的一些高级认知决策功能的基础。我们所形成的每一次直觉和思维，所做的每一次运动，都是大量相似的基础性神经计算的结果。
19世纪80年代中期，当弗洛伊德放弃他对神经细胞及其连接的基础研究工作时，神经元学说的若干细节及其对生理学的启示尚未确立。但他持续关注着神经生物学的进展，并尝试将卡哈尔关于神经元的若干新主张吸收到其一份未出版的手稿《科学心理学大纲》中，这份手稿写于1895年末，那时他已经开始运用精神分析治疗患者并揭示出梦的无意识含义。虽然后来弗洛伊德变得全神贯注于精神分析，但其早期实验研究对他的思想有着持续性影响，因此也影响了精神分析理论的发展。对精神分析感兴趣的心理学家罗伯特·霍尔特这样写道：
从许多方面来看，弗洛伊德似乎经历了一次重大的重新定位。他从一名神经解剖学研究者转变成了一名通过心理治疗进行实验的临床神经科医师，并最终成为首位精神分析师。然而，如果我们想象这个转变过程中的延续性远少于变化，那么我们就只是平庸的心理学家了。当弗洛伊德决定转变成为心理学家，去研究一个纯抽象的假想模型时，他很难将倾注了20年热情的神经系统研究经历弃如敝履。
弗洛伊德把他用于研究简单生物（比如螯虾、鳗鱼和原始鱼类）神经细胞的这一时期称作“我学生时代最快乐的时光”。在与后来成为其妻子的玛莎·伯奈斯相遇并相爱后，他放弃了这些基础研究工作。在19世纪，一个人需要用另外的收入来负担研究事业。考虑到自己可怜的财务状况，弗洛伊德转而开了一间诊所，这可以赚到足够的钱来支撑家庭开销。如果那时能像今天这样，从事科学职业的收入就能养家糊口，弗洛伊德也许会作为一名神经解剖学家闻名于世，并成为神经元学说的共同创立者，而不是精神分析之父。
①该学位的授予不限于现代意义的哲学学科，而是指西方传统中与医学、法学和神学并立的哲学，即现今的科学与人文学科。这一学位制度及名称是19世纪初由德国在教育改革中首创，后被西方各国广为采纳。
②拉蒙–卡哈尔是一个双姓，其中拉蒙来自父姓、卡哈尔来自母姓。下文遵循原文称呼其为卡哈尔，但需要注意这是不恰当的。
③1英尺约为30厘米。
④诺贝尔基金会规定每一位诺贝尔奖得主都需要在获奖之后的6个月内，根据其获奖主题做一场公开讲座。
5 神经细胞在说话
如果我成了一名执业精神分析师，我会花很多时间倾听患者谈论他们自己——关于他们的梦境和清醒时的记忆、他们的冲突和欲望。这是由弗洛伊德开创的“谈话疗法”，这种内省的心理治疗方法能够达致更深层次的自我理解。通过鼓励患者对思维和记忆的自由联想，精神分析师帮助他们释放出潜藏在有意识思维和行为背后的无意识记忆、创伤及冲动。
在格伦德费斯特的实验室，我很快就领会到，要理解大脑如何运作，我必须学习如何聆听神经元，如何解读作为一切精神生活基础的电信号。电信号传导表征的是心智的语言，它们通过作为大脑构件的神经细胞进行传输，使得彼此之间能够长距离交流。聆听这些谈话并记录神经活动可以说是一种客观的内省法。
格伦德费斯特是信号传导生物学的领军人物。我从他那里学到，对神经细胞的信号传导功能的探索历程可以分成4个阶段，从18世纪开始，经过两百年的研究历程，终于在艾伦·霍奇金和安德鲁·赫胥黎的工作中得到了非常清晰和满意的解答。自始至终，神经细胞如何交流这一问题一直吸引着那些科学界最聪明的头脑。
第一阶段可追溯到1791年，当时来自意大利博洛尼亚的生物学家路易吉·伽伐尼在动物身上发现了电活动。伽伐尼截下一条青蛙的腿挂在了他家阳台铁栏杆的铜钩上，他发现铜和铁这两种不同类的金属的相互作用，偶尔会使得蛙腿抽动，看上去就好像它还是活的。伽伐尼还能通过电脉冲刺激蛙腿使其抽动。进一步研究之后，他认为神经细胞和肌肉细胞自身具备产生电流的能力，肌肉抽搐是由肌肉细胞产生的电流引起的，而非由当时普遍相信的“气”或者“活力”。
伽伐尼的洞见和他让神经活动的解释脱离活力玄学的领域，进入自然科学的范畴这一成就，在19世纪由赫尔曼·冯·亥姆霍兹进一步发扬光大。亥姆霍兹是首批将物理学的严密方法带入脑科学研究的科学家中的一员。亥姆霍兹发现，神经细胞轴突产生的电流并不是它们活动的副产品，而是制造讯息的一种方法，使其可以沿着轴突传导。这些讯息用来将外部世界的感觉信息传到脊髓和脑，并将来自脑和脊髓的动作指令发送到肌肉。
亥姆霍兹在进行上述研究的过程中，做出了一个非凡的实验测量，这一测量改变了人们对动物电活动的认识。1859年，他成功地测量到这些电讯号传导的速度。让他感到惊讶的是，沿着活轴突传导的电流与铜线中的电流有着本质不同。在金属线圈中，电信号传导的速度接近光速（每秒18.6万英里）。尽管速度这么快，但由于传导是被动的，信号强度会在长距离传导中严重衰减。如果轴突也是依靠被动传导，那么从你大脚趾皮肤下的神经末梢传来的信号在它到达大脑前就消失殆尽了。亥姆霍兹发现神经细胞轴突传导的电流远比金属线圈中的慢，它们是通过一种新的波状活动方式主动传导的，速度各异且最快能达到每秒90英尺！后续研究表明，神经电信号与金属线圈中的电信号不同，它们在传导时强度不会减弱。于是，神经牺牲速度进行主动传导，以确保来自你大脚趾的信号到达脊髓时不会衰减。
图5-1 埃德加·阿德里安勋爵（1889—1977年）开发的方法能够记录神经细胞进行交流所需的动作电位。（翻印自坎德尔、施瓦茨和杰塞尔主编的《神经科学及行为精要》，麦格劳-希尔集团1995年版）
亥姆霍兹的发现引出了占据生理学领域下个百年的一系列问题：这些后来被称作动作电位的传导信号是怎么一回事？它们如何编码信息？生物组织如何产生电信号？具体而言，这些电流究竟通过什么在传导？
说到研究信号的形式和编码信息的规则，我们就进入了研究的第二阶段，它始于20世纪20年代埃德加·道格拉斯·阿德里安的工作。阿德里安（图5-1）开发的研究方法能够记录和放大沿着皮肤上的个体感觉神经元轴突传导的动作电位，让我们得以首次理解神经细胞的基本表达方式。在研究过程中，他做出了几项关于动作电位，以及它如何生成主观感觉的重要发现。
为了记录动作电位，阿德里安使用很薄的金属线圈。他将金属线圈的一端置于皮肤感觉神经元轴突的外表面，另一端则与一个墨迹记录仪（用于观察动作电位的形状和模式）和一个扩音器（用于听到动作电位的声音）连接在一起。每当阿德里安触摸皮肤，就会产生一个或多个动作电位。每当出现一个动作电位，他就会从扩音器里听到短促的“梆！梆！梆！”并看到墨迹记录仪上出现一个短暂的电脉冲。感觉神经元的一个动作电位仅仅持续千分之一秒，它包括两个成分：首先快速上升到峰值，接着保持匀速下降回到起点（图5-2）。
图5-2 埃德加·阿德里安的记录揭示了动作电位的特征。单个神经细胞的记录显示出动作电位的全或无特性：只要达到了产生信号所需的阈值，这个信号的振幅和形状就总是一样的。
墨迹记录仪和扩音器反映出的是同一个显著事实：单个神经细胞产生的所有动作电位都几乎一样。它们有着同样的形状和振幅，这与激发它们的刺激强度、持续时间或位置无关。因此，动作电位是一个恒定的“全或无”信号：只要达到了产生信号所需的阈值，这个信号就几乎总是一样的，不会变大也不会变小。动作电位产生的电流足以让轴突毗邻的区域兴奋，使得动作电位以最快每秒100英尺的速度沿着整个轴突继续传导，而不会消失或衰减，这个结果与亥姆霍兹之前测量的几乎一致！
发现动作电位具有这一全或无特性之后，阿德里安开始进一步思考更多的问题：感觉神经元如何报告一个刺激的强度——触摸是轻是重，光线是明是暗？它又如何传达一个刺激的持续时间？更广泛地讲，神经元如何区分不同的感觉信息，比如将触觉与痛觉、视觉、嗅觉或听觉区别开来？它们又如何区分知觉相关的感觉信息和动作相关的运动信息？
阿德里安首先着手解决的是强度问题。在一项标志性研究中，他发现强度是由动作电位发放的频率来体现的。一个轻微的刺激，比如轻抚手臂，会激发每秒两到三个动作电位，而一个强烈的刺激，比如拧或者撞一个人的肘部，会激发每秒100个动作电位。类似地，感觉的持续时间由其产生的动作电位的持续时间决定。
接下来，他探究了信息如何传导。神经元是通过不同的电编码来告知大脑它们携带了不同的感觉信息（比如痛觉、视觉或听觉）的吗？阿德里安发现并非如此，不同感觉系统的神经元产生的动作电位差异极小。因此，一种感觉的属性——比如，它是视觉还是触觉——并不体现在动作电位的差异上。
那么，神经元携带的不同信息通过什么来区分呢？简而言之，是通过解剖学。在一项确证卡哈尔的连接特异性原理的研究中，阿德里安发现神经所传导信息的属性，取决于该信息激活的神经纤维的类型，以及这些神经纤维连接的特异性大脑系统。每一种感觉沿着特异性神经通路传输，神经元传导的特定信息取决于该信息所属的通路。在感觉通路中，信息从感觉神经元——对触摸、疼痛或光照等环境刺激做出反应的感受器——传递到脊髓或脑中特定的专门神经元。视觉信息之所以不同于听觉信息，是因为它们激活了不同的通路。
1928年，阿德里安以他特有的生动语言风格总结了他的工作：“不论一个讯息最终是为了唤起视觉、触觉还是痛觉，其所引发的脉冲都是极其相似的；如果这些脉冲非常密集，我们的感受就强烈；如果它们被间隔开来，相应地我们的感受就轻微。”
最后，阿德里安发现大脑中的运动神经元发送给肌肉的信号事实上与皮肤感觉神经元传递给大脑的信号是一样的：“运动纤维和感觉纤维传递的信号几乎完全对等……都遵循相同的全或无法则。”之所以特定神经通路发出的一连串动作电位会使得我们的手运动，而不是让我们感知到有色光，是因为这条通路与我们的指尖相连，而没有连着视网膜。
和谢林顿一样，阿德里安将卡哈尔基于解剖学观察的神经元学说扩展到了功能学研究的领域。而与陷入痛苦竞争的高尔基和卡哈尔不同的是，谢林顿和阿德里安是一对互相支持的好朋友。他们两位凭借在神经元功能方面做出的发现，分享了1932年的诺贝尔生理学或医学奖。听闻自己将与谢林顿分享这一荣誉，作为后辈的阿德里安在致对方的信中写道：
我无意重复那些你肯定已经听厌了的话——关于我们如何珍视你的工作及你本人，但我必须让你知道，能够以这种方式与你联系在一起，给我带来了多么强烈的欢乐。我从未想过有这么一天，冷静地说我也并不希望如此，因为你应该得到全部的荣誉才对，但事实既然如此，我也不禁要为自己的好运庆幸。
阿德里安已经听到了神经信号传导中发出的“梆！梆！梆！”的声音并发现这些电脉冲的频率表征着感觉刺激的强度，但还有一些问题没有解决。神经系统为什么具有以全或无方式传导电信号这种非凡的功能？如何打开和关闭电信号？它们沿着轴突快速传导的机制又是什么？
信号传导研究历程的第三阶段关注的就是动作电位产生的机制，这一阶段始于1902年由朱利叶斯·伯恩斯坦首次提出的膜假说。他是亥姆霍兹的学生，19世纪最具创造力、最有成就的电生理学家之一。伯恩斯坦想知道，全或无法则背后的机制是什么？动作电位的电荷从何而来？
伯恩斯坦明白轴突是被细胞表膜包裹的，即便在静息状态下，没有任何神经活动时，膜的两侧也存在着一个稳定的电位差，现在我们将其称作静息膜电位。他知道这一电位差对神经细胞非常重要，因为一切信号传导都是基于这一静息电位的改变。他测定这一跨膜电位差为70毫伏，细胞内部比外部带有更多的负电荷。
怎么解释这一电位差？伯恩斯坦推断一定有什么东西能够跨过细胞膜来运输电荷。他知道人体的每个细胞都沐浴在细胞外液中。细胞外液不像金属，其中不包含自由电子来运输电荷，而是存在大量离子——比如钠、钾和氯等带电原子。此外，每个细胞内的细胞质也包含高浓度离子。他认为这些离子可以运输电荷。他进一步推断，跨膜电流的产生，可能就源于细胞内外离子浓度的不平衡。
伯恩斯坦从早前的研究中得知细胞外液是含盐的：它包含高浓度带正电的钠离子，并有等量高浓度带负电的氯离子与之形成平衡。相反，细胞质包含高浓度带负电的蛋白质，并被高浓度带正电的钾离子平衡。因此，细胞膜每一侧的正负电荷都是平衡的，只不过包含的离子不同。
为了让电荷在神经细胞膜间流动，细胞膜必须对细胞外液或细胞质中的某些离子具有通透性。是哪些离子呢？试验了各种可能性之后，伯恩斯坦大胆做出结论，他认为在静息状态下，细胞膜对除了钾离子之外的所有离子都有屏障作用。细胞膜包含现在称作离子通道的特定开口，这些通道只允许钾离子顺着浓度梯度从具有高浓度钾离子的细胞内部流向具有低浓度钾离子的细胞外部。由于钾离子带正电，它从细胞内流出使得细胞膜内表面略微带上了负电，这是因为细胞内还存在蛋白质。
尽管钾离子流出了细胞，但它又受到它外流后细胞内净负电荷的吸引。因此，细胞膜外表面就会分布着从细胞内外流的钾离子所带的正电荷，而细胞膜内表面则分布着试图拉回钾离子的蛋白质所带的负电荷。当这一过程达到平衡时，膜电位就会稳定在–70毫伏（图5-3）。
图5-3 伯恩斯坦发现的静息膜电位。朱利叶斯·伯恩斯坦推论即使是在静息状态，神经细胞的内部和外部之间也存在电位差。他认为神经细胞膜必须包含允许带正电的钾离子（K+）流出细胞的特定通道，正电荷外流使得细胞膜内表面带负电，形成了静息膜电位。
这些关于神经细胞如何维持其静息膜电位的基本发现让伯恩斯坦追问：当一个神经元受到充分刺激并产生动作电位时，会发生什么呢？他用一台电池驱动的刺激器制造电流，传给神经细胞轴突以产生动作电位，并推论动作电位发生时，细胞膜的选择通透性会暂时失效，允许所有离子自由进出细胞，静息膜电位降低至零。根据这一推断，由于细胞膜电位是从–70毫伏变为0毫伏，那么动作电位的振幅应该是70毫伏。
伯恩斯坦论述的膜假说后来被证明是很有力的，这部分是因为它基于已被充分确立的溶液中离子运动的原理，部分是因为它如此优雅。静息电位和动作电位并不需要复杂的生化反应，而只是利用离子的浓度梯度中存储的能量。从更广泛的意义上讲，伯恩斯坦的论述与伽伐尼和亥姆霍兹的研究一起，以强有力的证据表明了，物理学和化学定律甚至可以用来解释心智运作的某些方面——神经系统的信号传导及在此基础上对行为的控制。没有必要再给“活力”或其他不能用物理学和化学术语解释的现象留下一席之地。
第四阶段由艾伦·霍奇金和安德鲁·赫胥黎提出的离子假说主导，前者是阿德里安最出色的学生，后者是霍奇金自己的天才学生兼同事（图5-4）。霍奇金和赫胥黎的工作关系既相互补充，又协调一致。霍奇金对神经细胞运作的生物学基础及其研究历史具有敏锐的洞见。作为一名出色的实验者和一流的理论家，他总是在寻找实验的直接发现背后的更大意义。赫胥黎是一名深具技术天分的数学奇才。他设计了新的方法来记录和观察单个细胞的活动，还开发了数学模型来描述他和霍奇金获得的数据。他俩是一对完美的搭档，其合作成就大于两个人各自成就的总和。
图5-4 艾伦·霍奇金（1914—1998年）和安德鲁·赫胥黎（生于1917年①）针对枪乌贼神经细胞的巨大轴突开展了一系列经典研究。除了证实伯恩斯坦提出的静息膜电位是由细胞内钾离子外流所致，他们还发现动作电位是由细胞外钠离子内流所致。（承蒙乔纳森·霍奇金和安德鲁·赫胥黎惠允）
霍奇金的过人天赋在他事业的早期就已显现，1939年刚开始与赫胥黎合作时，他已经在神经信号传导研究方面做出了重要贡献。凭借一篇以“神经传导的性质”为题的博士论文，他于1936年获得了英国剑桥大学三一学院的从事研究的院士称号②。在那篇论文中，他通过优雅的定量细节显示，动作电位产生的电流大到足以跳过轴突被麻醉的部分，传导至未被麻醉的部分并在那里产生新的动作电位。这些实验为动作电位一经产生便不会消失或衰减的原因提供了最终的洞见。根据霍奇金的理论，这是因为动作电位产生的电流远大于激活一个毗邻区域所需的电流。
霍奇金博士论文中描述的研究是如此重要，其论证风格又如此优美，以至于他年仅22岁就得到了国际科学界的关注。英国生理学界的权威、诺贝尔奖得主A.V.希尔是霍奇金博士论文委员会的一员，这篇论文给他留下了深刻印象，于是他把论文转发给了洛克菲勒研究所所长赫伯特·加瑟。在他附上的信中，希尔称霍奇金“非常卓越。……一个实验科学家在第四学年就成为院士，这在剑桥三一学院简直是史无前例的，但这小子做到了”。
加瑟认为霍奇金的论文是一项“非常漂亮的实验工作”，并邀请他于1937年来洛克菲勒研究所做访问学者。在那一年里，霍奇金与在隔壁实验室工作的格伦德费斯特交上了朋友。霍奇金还访问了美国其他几间实验室，并接触到了他随后用以大展身手的枪乌贼的巨大轴突。最后，他还遇到了他未来的妻子，一位洛克菲勒研究所教授的女儿。就短短一年时间来说，他的收获着实不小呢！
霍奇金和赫胥黎的第一个重大洞见诞生于1939年，他们前往位于英国普利茅斯的海洋生物站，研究动作电位如何在枪乌贼的巨大轴突中产生。英国神经解剖学家约翰·扬不久前发现，枪乌贼作为海洋中游动速度最快的动物之一，有着直径整整一毫米的巨大轴突，这相当于人体大多数轴突直径的约一千倍。它和一根纤细的意大利面差不多粗，可以通过肉眼观察到。扬是一名比较生物学家，他了解动物会进化出特化器官来确保自己在其环境中更有效地生存，他同时也意识到枪乌贼那用于快速逃离捕食者的特化轴突，是给生物学家的天赐之物。
霍奇金和赫胥黎立即感到枪乌贼的巨大轴突可能正是他们追逐神经科学家的梦想所需要的，因为它使得在细胞的内部和外部记录动作电位，从而揭示动作电位如何产生成为可能。由于这条轴突很大，他们可以做到将一个电极插入细胞质，同时将另一个置于细胞外部。他们的记录证实了伯恩斯坦的推测，即静息膜电位是–70毫伏，以及它依赖钾离子在离子通道中的流动。然而，当他们和伯恩斯坦一样用电刺激轴突来产生动作电位时，他们很惊奇地发现动作电位的振幅是110毫伏，而不是伯恩斯坦所预测的70毫伏。动作电位把细胞膜的表面电位从–70毫伏增加到了峰值时的+40毫伏。这一惊人的与预测不符之处有着意义深远的启示：伯恩斯坦关于动作电位表征着细胞膜对所有离子的通透性失效这一假说是错误的。细胞膜在动作电位产生时一定仍然是选择性地允许某些而非其他离子通过。
这是一个非凡的洞见。动作电位是将感觉、思维、情绪和记忆等信息从脑中一处传导到另一处的关键信号，因此在1939年，动作电位如何产生这一问题成了整个脑科学的核心问题。霍奇金和赫胥黎对这一问题进行了深入思考，然而，他们还没来得及用实验方式验证任何想法，第二次世界大战就爆发了，两人都应征入伍。
直到1945年，两人才重新拾起他们关于动作电位的研究。在与伦敦大学学院的伯纳德·卡茨短暂共事期间（当时赫胥黎在为结婚做准备），霍奇金发现上行——动作电位的上升部分——取决于细胞外液钠离子的数量，下行——动作电位的下降部分——则受到钾离子浓度的影响。这一发现表明，细胞中的某些离子通道对钠离子具有选择通透性，并且只在动作电位上行阶段开放，其他离子通道则只在下行阶段开放。
为了更直接地检验这一想法，霍奇金、赫胥黎和卡茨在枪乌贼的巨大轴突上使用了电压钳，这是一项新开发的用于测量跨膜离子电流的技术。他们再次证实了伯恩斯坦的发现，即静息电位是由细胞膜两侧钾离子分布不均所致。此外，他们还证实了自己早先的发现，当细胞膜受到充分刺激时，钠离子会在千分之一秒内流入细胞，将内部电位从–70毫伏变为+40毫伏，使得动作电位上升。在钠离子内流之后，紧接着就会出现钾离子外流的显著增加，使得动作电位下降，细胞内电位回到其初始值。
细胞膜如何调控钠离子和钾离子通透性的变化？霍奇金和赫胥黎假定存在先前没有想到过的一种离子通道，这种通道具有可开关的“门”或“闸”。他们认为在动作电位沿着轴突传导的过程中，钠离子和钾离子通道大门会迅速地相继打开和关闭。霍奇金和赫胥黎还意识到，由于门开和关的速度都非常快，这些门必须由跨膜的电压（即电位差）调控。他们因此将这些钠离子和钾离子通道称作电压门控通道。相应地，他们将伯恩斯坦发现的产生静息膜电位的钾离子通道称作非门控钾离子通道，因为它们没有门，也不受跨膜电压的影响。
当神经元处于静息状态时，电压门控通道是关闭的。当一个刺激充分地降低了细胞的静息膜电位，比如从–70毫伏降到–55毫伏时，电压门控钠离子通道会打开，钠离子冲进细胞，造成正电荷短暂但显著的飙升，使得膜电位从–70毫伏变为+40毫伏。作为对这一膜电位变化的反应，钠离子通道随即关闭，电压门控钾离子通道短暂开放，增加带正电钾离子的外流，并迅速让细胞回到其静息状态的–70毫伏（图5-5）。
图5-5 细胞内记录动作电位的霍奇金-赫胥黎模型。带正电钠离子（Na+）的内流改变了细胞内部电位，形成动作电位的上行段。钾离子通道随即开放，钾离子（K+）流出细胞，形成动作电位的下行段，细胞回复其初始电位。
每一个动作电位最终都使得细胞内留下了超出最适状态的钠离子，而细胞外则留下了超出最适状态的钾离子。霍奇金发现这种不平衡是通过一种蛋白质得到纠正的，它将多余的钠离子运出细胞，并将钾离子运回细胞。于是，钠离子和钾离子的初始细胞浓度梯度得以重新建立。
一旦在轴突的一个区域产生了动作电位，它产生的电流将使毗邻区域兴奋，产生一个新的动作电位。如此产生的链反应确保动作电位从它产生的地方沿着整条轴突传导到毗邻另一个神经元（或肌肉细胞）的终端。通过这种方式，视觉体验、运动、思维或记忆的信号得以从一个神经元传递到另一个神经元。
凭借这一现在被称作离子假说的研究，霍奇金和赫胥黎分享了1963年的诺贝尔生理学或医学奖。霍奇金后来说道，这项荣誉应该归枪乌贼所有，是它的巨大轴突让他们的实验成为可能。不过这种谦逊忽视了两人提出的非凡洞见，这一洞见给了整个科学界——其中就包括像我这样的新入行者——以信心，让我们相信科学界可以在一个更深的水平上理解脑中的信号传导。
当科学家们将分子生物学运用到脑科学领域之后，他们发现电压门控钠离子和钾离子通道实际上都是蛋白质。这些蛋白质横跨细胞膜的两侧，包含一个充满液体的通道，即离子孔，离子可以从中穿过。离子通道存在于身体里包括神经细胞在内的每一个细胞，而且它们共享伯恩斯坦提出的那种产生静息膜电位的机制。
与先前的神经元学说一样，离子假说也增强了脑细胞生物学与细胞生物学其他领域的联系。它提供了神经细胞可以通过物理学原理得到解释的最终证明，且这些原理为所有细胞共享。最为重要的是，离子假说为在分子水平上研究神经信号传导机制奠定了基础。离子假说的普遍性和预测能力统合了神经系统的细胞学研究：它对神经元的细胞生物学研究做出的贡献，可以与DNA结构在其余生物学研究中做出的贡献相提并论。
离子假说确立51年后的2003年，洛克菲勒大学的罗德里克·麦金农获得了诺贝尔化学奖，他的贡献是取得了第一幅组成两种离子通道——非门控钾离子通道和电压门控钾离子通道——的原子三维图像。麦金农对这两种蛋白质高度原创性的结构分析所揭示出的若干特征，正与霍奇金和赫胥黎当年大胆预测的图景高度吻合。
既然细胞膜离子通道中的离子运动对神经元的运作至关重要，而神经元的运作又对心智的运作至关重要，那么，离子通道蛋白质的基因发生突变会导致疾病，这一点就不足为奇了。1990年，查明人类遗传疾病背后的分子缺陷已经变得相对容易。其后不久，科学家们又接连鉴定出了导致肌肉和脑神经疾病的几种离子通道缺陷。
这些疾病现在称作通道病，或离子通道功能障碍。比如，研究表明家族性特发性癫痫，即一种发生于新生儿身上的遗传性癫痫，与编码钾离子通道的基因突变相关。近年来对通道病以及针对它们的专门治疗方案的探索进展，都直接得益于我们已经掌握的离子通道功能的基础科学知识，霍奇金和赫胥黎在这一点上做出了很大贡献。
①赫胥黎已于2012年5月30日去世。
②源自英国古老大学的独特学院制度，院士在学院中从事教学、研究或行政工作，也是一种荣誉身份，享受学院优待。院士包括荣誉院士、资深院士和初级院士，年轻的霍奇金属于初级院士，相当于博士后研究员。
6 神经细胞之间的交流
我1955年进入哈里·格伦德费斯特的实验室时，研究者们正为神经元之间是如何交流的吵得不可开交。霍奇金和赫胥黎划时代的研究解决了神经元内的电信号如何产生这一持续多年的谜题，但神经元之间的信号传导是如何发生的？一个神经元要想和挨着它的下一个神经元“谈话”，就需要发送能够穿过突触间隙的信号。这会是一种什么信号呢？
格伦德费斯特和其他主要神经生理学家曾坚信穿透细胞间隙的微弱信号是电信号，是由突触前神经元的动作电位形成的电流流入突触后神经元的结果，这一观点直到20世纪50年代早期才被证明是错误的。始于20世纪20年代晚期的研究所积累的证据表明某些神经细胞间的信号可能是化学性质的。这项证据来自对自主神经系统（又称不随意神经系统）中神经细胞的研究。自主神经系统可被视为外周神经系统的一部分，因其神经细胞的胞体聚在一起而被称作外周自主神经节，它们位于脊髓和脑干外部。自主神经系统控制维持生命所必需的不随意动作，比如心率、血压、消化，以及情绪激动时的呼吸调节。
新的证据使得突触传递的化学理论兴起，并由此引发了一场争论，当时被诙谐地称作“汤与电火花之争”。其中的“电火花”派如格伦德费斯特，相信突触间的交流是通过电信号，而“汤”派则坚持是通过化学信号。
突触传递的化学理论始于亨利·戴尔和奥托·勒维的研究。20世纪20年代到30年代早期，他们研究了自主神经系统发送到心脏和特定腺体的信号。他们各自独立地发现，当自主神经系统中一个神经元的动作电位到达轴突终端时，会导致一种化学物质被释放到突触间隙。这种现在称作神经递质的化学物质，穿过突触间隙到达靶细胞，被靶细胞膜外表面的特异性受体识别并捕获。
出生于德国，居住在奥地利的生理学家勒维检查了控制心率的两条神经（或轴突束），一条是降低心率的迷走神经，一条是提高心率的加速神经。在一个关键性的实验中，他刺激青蛙的迷走神经，使其产生动作电位，导致青蛙心率降低。他在这一操作过程进行中和刚刚结束时，快速地采集了青蛙心脏外的体液，并将其注射到另一只青蛙的心脏。引人注目的是，第二只青蛙的心率也降低了！没有动作电位受到激发来降低第二只青蛙的心率，相反，是第一只青蛙迷走神经释放的某些物质传递了降低心率的信号。
勒维和英国药理学家戴尔的进一步研究表明，迷走神经释放的是简单的化学物质乙酰胆碱。乙酰胆碱作为一种神经递质，通过与特异性受体结合，能够减缓心跳。由加速神经释放的提高心率的物质则与另一种简单的化学物质肾上腺素有关。勒维和戴尔因首次证明了自主神经系统中从一个神经元到另一个神经元的跨突触信号传递是由特异性化学递质主导的，而分享了1936年的诺贝尔生理学或医学奖。
获得诺贝尔奖后两年，勒维亲身体验了奥地利纳粹党徒对科学和学术的蔑视。希特勒在我同胞的欢呼声中进驻奥地利后第二天，勒维就因其犹太人身份被关进监狱。作为一名在格拉茨大学担任了29年药理学教授的科学家，勒维于两个月后获释，条件是他将自己仍存放于瑞典一家银行中的诺贝尔奖奖金转移到一家纳粹控制下的奥地利银行并立即离开奥地利。他照做了，后来在纽约大学医学院找到了一份工作。也是在这里，多年后我有幸聆听了他的讲座，讲座的内容正是他在心脏的化学信号传导方面的研究。
勒维和戴尔在自主神经系统方面的开创性工作说服了很多神经科学家，让他们开始认同中枢神经系统中的细胞也可能是通过神经递质来进行跨细胞间隙的交流的。然而，包括约翰·埃克尔斯和哈里·格伦德费斯特在内的一些电生理学家仍然持怀疑态度。他们承认自主神经系统中化学传递的重要性，但他们坚信在脑和脊髓中的细胞间极其迅速的信号传导不大可能是化学性的。因此，他们在涉及中枢神经系统时，仍然坚持电传递理论。埃克尔斯提出了这样的假说：突触前神经元的动作电位产生的电流穿过细胞间隙，进入突触后细胞，在那里信号被放大，导致新的动作电位产生。
随着电信号记录方法的持续改进，人们发现在运动神经元和骨骼肌之间的突触处有一个微小的电信号，这证明了突触前神经元的动作电位并不直接激发肌肉细胞的动作电位，而是在肌肉细胞里激起了一个要小得多的独特信号，它被称作突触电位。研究表明突触电位有两个方面不同于动作电位：它们慢许多且振幅各异。如果给它安装一个阿德里安式的扩音器，突触电位发出的声音应该类似一种轻柔、缓慢、持续的嘶嘶声，而非动作电位那种尖锐的“梆！梆！梆！”的声音，而且它的音量会出现变化。突触电位的发现证明了神经细胞会使用两种不同的电信号。它们用动作电位进行长距离信号传导，将信息从神经细胞内的一个区域传到另一个区域；而用突触电位进行局部信号传导，主要在突触间传递信息。
