埃克尔斯立即认识到，突触电位就是谢林顿所说的“神经系统的整合活动”背后的成因。在任意给定时刻，任意神经通路中的一个细胞都在被许多突触电位轰炸，其中既有兴奋性的也有抑制性的，但结果只有两种情况：这个细胞要么激发、要么不激发一个动作电位。一个神经细胞的基本任务就是整合：它将自己从突触前神经元收到的兴奋性和抑制性突触电位整合在一起，当且仅当兴奋性信号的总和超过抑制性信号，达到某个临界最小值时，它才会产生一个动作电位。神经细胞整合从其他神经细胞汇聚到它这里的全部兴奋性和抑制性突触电位，这种整合能力确保了谢林顿所描述的，这些活动最终在行为层面只体现为单一动作这一现象。
到了20世纪40年代中期，争论双方都同意，突触电位会出现在所有突触后细胞中，而且构成了突触前神经元的动作电位与突触后细胞的动作电位的关键性连接。不过，上述发现只是使争论更加具体地聚焦于一点上了：中枢神经系统的突触电位最初是电信号还是化学信号？
戴尔与他的同事，另一位来自德国的流亡者威廉·费尔德伯格一起取得了一个突破性进展，他们发现脊髓中的运动神经元在激动骨骼肌的同时，也会释放在自主神经系统中用于减缓心跳的乙酰胆碱。这一发现激起了伯纳德·卡茨的兴趣，使得他开始探索骨骼肌的突触电位是否是乙酰胆碱作用的结果。
卡茨是莱比锡大学的获奖医学生，因其犹太人身份，他于1935年逃离希特勒统治的德国，前往英国加入了伦敦大学学院A.V.希尔的实验室。卡茨在2月到达英国哈维奇口岸时连护照都没有，据他后来回忆，那是“一场令人恐惧的经历”。到达英国后三个月，卡茨出席了剑桥的一个会议，会上他得以近距离接触到“汤与电火花”之争。他后来写道：“让我无比惊讶的是，我目睹了埃克尔斯与戴尔两人简直像在针锋相对地争斗，而主持人阿德里安（勋爵）则像一名极其尴尬且不情愿的裁判员。”电火花派领袖约翰·埃克尔斯提交的一篇论文火力十足地针对汤派领袖亨利·戴尔及其同仁的核心观点，后者认为乙酰胆碱是神经系统突触间信号的递质。“跟进这场争论有些困难，因为我还没有完全了解那些术语，”卡茨回忆道，“递质这个词在我听来好像是和无线电通讯有关的什么东西①，由于没法理解其间的关系，这事儿让我感觉有些困惑。”
放下卡茨的困惑不表，化学传递的一个问题在于，没人知道突触前终端的电信号如何引起化学递质的释放，这种化学信号又如何在突触后神经元中再被转为电信号。在接下来的20年里，卡茨加入了试图解决这两个问题的尝试，并将戴尔和勒维在自主神经系统方面的工作扩展到了中枢神经系统。
然而，与在霍奇金和赫胥黎的例子里一样，卡茨的研究也被战争的威胁中断了。1939年8月，第二次世界大战爆发前一个月，身在伦敦的德国侨民卡茨感到自己的处境有些不妙，于是他接受约翰·埃克尔斯的邀请，前往澳大利亚悉尼加入了埃克尔斯的实验室。
与此同时，另一位为了逃离纳粹统治而离开欧洲的科学家斯蒂芬·库夫勒也到悉尼加入了埃克尔斯的实验室（图6-1）。他对我的影响也很大。库夫勒生于匈牙利，在维也纳接受学术训练，一开始研究的是物理学，后来转向了生理学。他之所以在1938年离开维也纳，是因为他的祖父是犹太人，而且他还是一名社会主义者。库夫勒在奥地利获得过少年网球冠军，他曾开玩笑说，埃克尔斯邀请他加入实验室，是因为埃克尔斯需要一名网球高手做搭档。尽管埃克尔斯和卡茨都是经验丰富的科学家，但他们还是惊讶于库夫勒精湛的外科技术。他能够分离出单个的肌肉纤维，用以研究从一个运动轴突到一个肌肉纤维的突触输入，这可真是一项了不起的技艺。
图6-1 突触传递研究的三位先驱第二次世界大战期间一起在澳大利亚工作，后来又各自做出了重要贡献。斯蒂芬·库夫勒（左，1918—1980年）阐明了螯虾树突的特性，约翰·埃克尔斯（中，1903—1997年）发现了脊髓中的突触抑制现象，伯纳德·卡茨（右，1911—2003年）揭示了突触兴奋及化学传递的机制。（承蒙戴米恩·库夫勒惠允）
欧洲深陷战争之中的那几年里，卡茨、库夫勒和埃克尔斯正为神经细胞和肌肉间是化学传递还是电传递争论不休。埃克尔斯试图将支持化学传递的证据解释得与已有的理论相一致，他坚持化学传递是一个缓慢的过程，还需要一个快速的神经–肌肉信号传导。他假设突触电位包含两个成分：一个初始的快速成分，由电信号介导；一个持续的残余成分，由乙酰胆碱这样的化学递质介导。当卡茨和库夫勒发现，肌肉中突触电位的初始成分同样是乙酰胆碱在起作用时，俩人倒向了汤派。1946年，第二次世界大战结束后不久，卡茨回到了英国而库夫勒移民美国。1945年，埃克尔斯接受了新西兰但尼丁大学的一个教职，在那里建立了一间新实验室。
由于越来越多的实验证据对突触传递的电理论提出挑战，这让体格壮硕、平日里活力四射的埃克尔斯日渐消沉。我们在20世纪60年代后期成为朋友后，他回忆起在这个沮丧的时期所经历的一次重要的思想转变，对此他将永远心存感激。这一转变发生在大学里的教师俱乐部，埃克尔斯每天工作结束后都会去那儿小憩一会。其中一次是在1946年，他遇见了来自维也纳的科学哲学家卡尔·波普尔，波普尔因为预料到希特勒会吞并奥地利，于1937年移民新西兰。在他们的谈话中，埃克尔斯向波普尔讲述了化学—电传递之争一事，以及在经历了漫长且对他而言是根本性的争论之后，他们一方好像失败了。
波普尔听得很着迷。他让埃克尔斯放宽心，告诉他没有理由感到绝望。相反，他应该高兴才对。并没有任何人在质疑埃克尔斯的研究发现——受到质疑的是他的理论、他对这些研究发现的解释。埃克尔斯从事的是最高水平的科学活动。只有当事实已经变得清晰，焦点集中在关于事实的各种竞争性解释时，对立的假说才能发生冲突。也只有当聚焦后的理论发生冲突，它们中的一个才能被证明是错误的。波普尔认为，谁在争执中站到了错误解释一边并不重要。科学方法的最伟大之处就在于它有能力推翻一个假说。科学之所以能够前进，靠的就是这永无休止、精益求精的循环：不断提出假说，并对这些假说做出反驳。一个科学家提出一个关于自然的新想法，然后其他科学家进行研究来找出支持或反对这一想法的观察结果。
波普尔认为埃克尔斯有充分的理由感到高兴。他力劝埃克尔斯回到实验室，精炼他的想法并设计更多的实验来攻击电传递理论，以期甚至可能由自己来推翻电传递的观点。埃克尔斯后来这样回忆道：
我自认为从波普尔那里学到了科学研究的核心本质——如何发挥想象力去推断和创造假说，接着再用尽可能严格的方式来质疑它，要利用已知的一切知识以及最严苛的实验方法来对其进行攻击。事实上，他甚至教会了我在反驳一个自己珍视过的假说时更应该感到高兴，因为这同样是一项科学成就，而且我们能从这种反驳中学到很多东西。
与波普尔的交往让我摆脱了人们在传统科学研究中通常坚持的那些死板条框，感到了一种宏大的自由……当一个人从这些束缚的教条中解放出来后，科学研究就成了一项令人耳目一新的激动人心的冒险。我想，从那时起，这种态度就贯穿于我本人的科研生涯始终。
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不久，埃克尔斯的假说就被证伪了。卡茨回到伦敦大学学院后，提供了直接证据，证明运动神经元释放的乙酰胆碱引发并完全影响了突触电位的所有阶段。乙酰胆碱通过快速扩散到突触间隙并迅速与肌肉细胞上的受体结合来实现上述过程。后来发现，乙酰胆碱受体是一种蛋白质，它包含两个主要成分：一个乙酰胆碱结合位点和一个离子通道。当乙酰胆碱被受体识别并结合时，就会导致离子通道开放。
卡茨又进一步指出这一新型离子通道的门是由化学递质控制，它与电压门控钠离子和钾离子通道有两点不同：它只对特异性化学递质做出反应，而且既允许钠离子，也允许钾离子通过。钠离子和钾离子同时通过会将肌肉细胞的静息膜电位从–70毫伏变至接近0。此外，虽然突触电位是由化学物质引发的，但就像戴尔预测过的那样，它非常迅速。当突触电位足够大时，它就会产生动作电位，引起肌肉纤维的收缩（图6-2）。
图6-2 动作电位的传递。
把霍奇金、赫胥黎和卡茨的工作综合到一起，我们现在就知道了存在两种不同类型的基本离子通道。电压门控通道产生的动作电位在神经元内传导信息，而化学递质门控通道则通过在突触后细胞产生突触电位的方式，将信息在神经元（或神经元与肌肉细胞）之间传递。因此，卡茨发现了递质门控离子通道通过产生突触电位，把来自运动神经元的化学信号转换成肌肉细胞内的电信号。
就像存在与电压门控离子通道相关的疾病一样，也存在与递质门控通道相关的疾病。比如，重症肌无力就是这样一种严重的自体免疫疾病，多发于男性②，这种疾病通过制造抗体摧毁肌肉细胞中的乙酰胆碱受体来降低肌肉的运动能力。肌无力可以发展到非常严重的地步，其重症患者甚至无法保持眼睛睁开。
脊髓和脑中的突触传递显然比运动神经元和肌肉之间的信号传导复杂得多。埃克尔斯曾经花了10年时间（从1925年到1935年），与谢林顿一起对脊髓进行直接研究。他于1945年再次回到这些研究，并于1951年获得了运动神经元的细胞内记录。埃克尔斯证实了谢林顿的发现，即运动神经元同时接收兴奋性和抑制性信号，这些信号是由不同神经递质作用于不同受体而产生的。在运动神经元中，突触前神经元释放的兴奋性神经递质将突触后神经元的静息膜电位从–70毫伏降至–55毫伏，这是激发动作电位所需的阈值。同时，抑制性神经递质将膜电位从–70毫伏升至–75毫伏，使得细胞更难激发动作电位。
现在我们知道脑中主要的兴奋性神经递质是一种名为谷氨酸的氨基酸，而主要的抑制性神经递质则是一种名为GABA（伽马氨基丁酸）的氨基酸。各种镇静药——苯二氮平类、巴比妥类、酒精以及全身麻醉药——都和GABA受体结合，通过增强受体的抑制功能而对行为产生镇静效果。
埃克尔斯由此证实了卡茨的发现，即兴奋性突触传递是化学介导的，另外他还发现抑制性突触传递也是化学介导的。多年后再次描述这些发现时，埃克尔斯写道：“卡尔·波普尔鼓励我将我的假说提炼得尽可能精确，这样它就可以以实验方式受到攻击和证伪。结果表明，是我成功地完成了对它的证伪。”埃克尔斯抛弃了他曾热烈拥护的电假说并全心全意地转投化学假说，他用与之前相同的热忱和精力来阐释化学假说的普适性。
正是在这个时候，1954年10月，卡茨的一位杰出合作者保罗·法特发表了一篇关于突触传递的高妙综述。法特提出了一个富有远见的观点，认为现在下结论说所有的突触传递都是化学性的为时尚早。他总结道：“虽然每一项证据都指向在这些连接处发生了化学传递……这对生理学家来说再熟悉不过，但有可能在其他某些连接处发生的却是电传递（此处强调是本书作者所加）。”
三年之后，法特的预言被爱德温·弗什潘和戴维·波特证实了。弗什潘和波特是卡茨实验室的博士后研究员，他们在螯虾神经系统的两个细胞之间的确发现了电传递。因此，就像科学争论中时常发生的那样，争论的双方都有对的一面。现在我们知道，包括与这场争论主要相关的那些突触在内的大多数突触都是化学性的，但有些神经元会与其他神经细胞形成电突触。在这种突触中，两个细胞之间存在一座小桥，允许电流从一个细胞传到另一个细胞，就像高尔基曾经预测的那样。
两种形式的突触传递的存在，让我产生了一些问题，这些问题之后又不止一次地在我的脑海中浮现。为什么脑中的绝大部分突触都是化学性的？化学传递和电传递在行为中是否扮演着不同的角色？
在其卓越科研生涯的最后阶段，卡茨将目光从靶细胞的突触电位转向了信号传导细胞中神经递质的释放。他想知道突触前终端的电事件，即动作电位，是如何引发化学递质的释放的。在这一课题上，他做出了两项更令人瞩目的发现。第一，随着动作电位沿着轴突向突触前终端传导，它引发了允许钙离子进入的电压门控通道的开放。钙离子流入突触前终端又引发了一系列分子步骤，导致神经递质的释放。因此，在信号传导细胞内，通过动作电位打开的电压门控钙离子通道，开启了由电信号转为化学信号这一过程，同时在信号接收细胞内，递质门控通道将化学信号转回电信号。
第二，卡茨发现像乙酰胆碱这样的递质不是以单个分子的形式在轴突终端释放，而是以相互独立的小包形式释放（每个小包包含约五千个分子）。卡茨把这些小包称作量子，并假定每个小包都装在一个被膜包围的囊中，他称之为突触囊泡。1955年，桑福德·帕莱和乔治·帕拉德用电子显微镜拍下了这些突触的图像，证实了卡茨的预测。图像中显示突触前终端塞满了囊泡，后来人们发现这些囊泡中包含神经递质（图6-3）。
图6-3 信号如何在细胞间传递。突触的首批图像显示出突触前终端包含突触囊泡，后来发现其中含有约五千个神经递质分子。这些囊泡聚集在突触前终端的膜附近，它们准备在此处将递质释放到两个细胞间的空隙，即突触间隙。穿过突触间隙后，神经递质与突触后细胞树突上的受体结合。（翻印自《细胞》1993年第10卷第2页，论文作者杰塞尔和坎德尔，使用得到爱思唯尔出版社许可。中图承蒙克雷格·贝利和玛丽·陈惠允）
为了进一步检验这一想法，卡茨做出了一个绝妙的战略决策。他将研究方向从青蛙的神经—肌肉突触转向了枪乌贼的巨大突触。凭借这一系统的优势，卡茨得以推断出钙离子在流入突触前终端时的活动：它们引发了突触囊泡与突触前终端的表膜融合，并在膜上开孔使得囊泡可以将它们所含的递质释放到突触间隙（图6-4）。
图6-4 从电信号到化学信号再反过来。伯纳德·卡茨发现当动作电位到达突触前终端时，它引发钙离子通道开放，使得钙离子流入细胞。这导致神经递质释放到突触间隙。神经递质与突触后细胞表面的受体结合后，化学信号又重新转为电信号。
当人们认识到大脑运作的功能——不只是知觉，还包括思维、学习和存储信息——可能是通过化学信号以及电信号实现的之后，脑科学的吸引力就不再局限于解剖学家和电生理学家了，生物化学家也开始关心这一领域。而且，由于生物化学是生物学的通用语言，突触传递激起了整个生物科学界的兴趣，更不消说像我这样学习行为和心智科学的学生了。
全世界的脑科学研究何等幸运，有英国、澳大利亚、新西兰和美国向那些被奥地利和德国驱逐的研究突触的杰出学者敞开大门，其中就包括勒维、费尔德伯格、库夫勒和卡茨。③这让我想起一个有关西格蒙德·弗洛伊德的故事，当他到达英国，发现自己将住进伦敦市郊的一所漂亮房子时，想到被迫移民却换来了如此的安宁与礼遇，他深受感动，并用维也纳人典型的讽刺语气低声说道：“希特勒万岁！”
①递质（transmitter）一词在英语里也指发送器，实际上，神经科学借用了很多无线电领域的术语。
②此处说法有误，根据美国国立神经疾病与中风研究所资料，重症肌无力多发于40岁以下女性和60岁以上男性。
③卡茨因本章提到的一系列研究而与他人分享了1970年的诺贝尔生理学或医学奖。对纳粹的“文化清洗运动”所造成的世界科学文化中心的洲际大转移这一议题感兴趣的读者，可参阅李工真教授的专著《文化的流亡：纳粹时代欧洲知识难民研究》。
7 简单与复杂的神经系统
1955年，当时我刚进入哥大不久，格伦德费斯特建议我同多明尼克·普尔普拉一起工作。他是一名年轻的医生，在格伦德费斯特的鼓励之下改变了职业，从神经外科转向脑基础研究（图7-1）。当我见到多姆①时，他刚刚决定要把研究工作聚焦于大脑中最为发达的区域——大脑皮层。多姆对能改变心智的药物很感兴趣，我协助他做的第一个实验就是关于迷幻药LSD（麦角酸二乙胺）在视幻觉的产生中所扮演的角色。
图7-1 多明尼克·普尔普拉（生于1927年）起初是一名神经外科医生，后转向全职研究工作，并成为大脑皮层生理学研究的主要贡献者。我在格伦德费斯特实验室时，于1955—1956年间同他一道工作。他后来成为斯坦福大学的学术领袖，再后来进入阿尔伯特·爱因斯坦医学院。（来自埃里克·坎德尔的个人收藏）
LSD于20世纪40年代被发现②。到了50年代中期，它已经因其在休闲娱乐活动中的大量使用变得广为人知。阿道司·赫胥黎在《众妙之门》一书中宣传了LSD改变心智的作用，据他描述，LSD增强了他对自己视觉体验的意识，让他觉知到强烈且明亮的色彩映像和愈发明晰的感受。LSD及相关迷幻药能够改变我们的知觉、思维和感受，而我们平时只能在梦境或纯粹的宗教体验中才能经历类似的改变，这一点将它们与其他类别的药物明确地区分开来。服用了LSD的人常常会感觉到他们的心灵扩张并分裂成了两部分：一部分是有序的，体验到被增强的知觉效应；另一半是被动的，以一个不相干的局外人视角观察着周围发生的一切。注意力转向了自身内部，而自我和非自我间的明确界限消失了，这让LSD使用者感到自己成了宇宙的一部分。很多人的知觉扭曲以视幻觉的形式体现，一部分人甚至会产生类似精神分裂症的幻觉反应。因为LSD有这些显著的性状，多姆想知道它是如何起作用的。
一年前，洛克菲勒研究所的两位药理学家迪尔沃思·伍莱和埃利奥特·肖发现LSD和血清素结合在同样的受体上。血清素是最近刚在脑中发现的物质，被认为是一种神经递质。他们使用的是实验药理学家青睐的材料——大鼠子宫的平滑肌，它遇到血清素就会自发收缩。LSD则通过取代与受体结合的血清素而抵消了这一效应。伍莱和肖由此认为LSD可能会在脑中抵消血清素的效应。他们进一步认为，LSD是通过阻碍脑中血清素发挥其正常作用来引发幻觉反应的。如果确实如此，那么血清素对于我们保持神智清楚——使心智功能正常运转——应该非常重要。
虽然多姆对用子宫平滑肌来检验脑中的化学物质这一想法没有异议，但他想做一些相关性更强的测试来检验心理健康和疾病的脑功能运作，即通过直接观察大脑来研究迷幻药如何起作用。他尤其想知道LSD是否影响了视觉皮层中的突触活动，这一脑区与视知觉相关，被认为是那些戏剧性的视觉扭曲和幻觉发生的地方。他让我协助他探索血清素在猫的一条通向视觉皮层的神经通路中的作用。
我们麻醉动物，打开它们的头盖骨，使大脑暴露出来，并把电极插在视觉皮层表面。我们发现在视觉皮层中，血清素和LSD并没有像它们在子宫平滑肌中那样产生相反的作用。它们二者不仅产生了同样的作用——抑制突触信号传导，而且还各自增强了对方的抑制作用。因此，我们以及其他实验室后续的研究似乎否定了伍莱和肖的观点，他们认为LSD的迷幻视觉效果是由于它阻断了视觉系统中血清素的作用。（现在我们知道，血清素在整个脑中作用于多达18种不同的受体，而LSD似乎只是通过刺激这些受体中位于大脑额叶的那一种来产生致幻效果。）
这个结果非常不错。在研究过程中，我从多姆那里学到如何设置用猫作为实验动物的实验以及如何操作电信号记录仪和引发刺激的设备。让我感到惊讶的是，我发现自己的首次实验室经历引人入胜，这与我之前在本科和医学院教室里学到的枯燥的科学知识非常不同。在实验室里，科学是一种方法，用来提出有趣的关于自然的研究问题、讨论这些问题的重要性和条理性、进而设计一系列实验来探索特定问题的可能答案。
格伦德费斯特和普尔普拉正在探索的问题并不与自我、超我或本我直接相关，但他们让我认识到，神经科学正逐渐发展得能够去研究主要心理疾病的某些方面，如精神分裂症的知觉扭曲和幻觉。
更重要的是，我感到与格伦德费斯特和普尔普拉的讨论很吸引人——他们看问题很透彻，有时还会颇为八卦地谈论一些其他科学家的工作、事业和风流韵事。多姆非常聪明，技术过硬而且极具幽默感（我后来把他称作神经生物学界的伍迪·艾伦③）。我开始认识到，做科研，特别是在美国实验室里做科研，之所以会如此与众不同，不只是因为那些实验本身，更多的是因为其中的社交氛围，学生和老师之间的地位是平等的，大家相互公开、持续、坦率且不留情面地交流想法、开展批评。格伦德费斯特和普尔普拉相互仰慕并共同设计实验，但他在挑剔多姆的数据时就像挑剔来自其他实验室的竞争对手那样严厉。格伦德费斯特对实验室成员的要求决不会比对其他人的要求宽松。
我从格伦德费斯特和普尔普拉，以及后来从格伦德费斯特的年轻同事斯坦利·克雷恩那里所学到的，除了一些从脑生物学研究中涌现出的重要新颖的想法，还有方法和策略。从更大的意义上讲，就像1938年我年少时在维也纳留下的痛苦回忆后来一直萦绕心间一样，我在25岁时获得的这些早期的积极研究经历和接受的想法，对我的思想和毕生研究也有着重要影响。
血清素和LSD的有关发现激励着多姆进一步开展在当时还属于前沿领域的哺乳动物皮层研究。我们用闪光来刺激视觉皮层，这些刺激激活了一条终止于视觉皮层神经元树突的通路。我们对树突所知甚少，特别是不知道它们是否能够像轴突那样产生动作电位。普尔普拉和格伦德费斯特在他们研究的基础上，提出树突有着有限的电学性质：它们能够产生突触电位，但不能产生动作电位。
由于格伦德费斯特和普尔普拉不确定他们所用的实验方法是否适用于研究树突，他们做出的这个结论只是试探性的。为了检测LSD在突触传递中引起的变化，格伦德费斯特和普尔普拉需要获得来自视觉皮层神经元树突的细胞内记录，而且是每次记录一个树突。这就需要使用卡茨在单个肌肉纤维中以及埃克尔斯在单个运动神经元中用到的那种细玻璃电极。经过讨论他们得出结论，由于视觉皮层的神经元远小于卡茨和埃克尔斯研究的细胞，进行细胞内记录很难成功。只有胞体二十分之一大小的细长树突，似乎不可能成为记录的对象。
就是在这样的背景之下，我又一次邂逅了斯蒂芬·库夫勒。一天傍晚，格伦德费斯特扔给我一期《普通生理学期刊》，上面刊载了库夫勒基于他对螯虾单个神经细胞及其树突所做的研究而写成的三篇论文。我觉得一位同时代神经生理学家能研究螯虾是件很棒的事情：在弗洛伊德的早期科研论文中，有一篇发表于1882年，当时他年仅26岁，研究的正是螯虾的神经细胞！正是在这项研究中，弗洛伊德几乎就要做出一个独立于卡哈尔的发现，即神经细胞体和它的突起是脑信号传导的一个单元。
我尽最大的努力仔细阅读了库夫勒的论文。尽管不能完全理解其内容，但我当时就产生了一个清晰的想法：库夫勒所做的，正是普尔普拉和格伦德费斯特在哺乳动物脑中想做但没能做到的。他研究的是单个孤立神经细胞的树突。排除了其他神经细胞的干扰后，库夫勒可以看清树突的分枝并记录它们的电变化结果。
库夫勒的论文让我们深刻地认识到，选择一个解剖学上简单的系统对实验的成功至关重要，而无脊椎动物就是简单系统的宝库。这些论文还提醒了我，实验系统的选择是一个生物学家要做出的最重要决定之一，之前我就在霍奇金和赫胥黎关于枪乌贼巨大轴突的研究及卡茨关于枪乌贼巨大突触的研究中了解过这一点。
上述洞见对我产生了重大影响，我渴望自己动手来直接检验这一新颖的研究策略。我脑子里并没有特定的想法，但我正在开始像一名生物学家那样思考。我理解所有的动物都有某种形式的心理体验，它们反映了其神经系统的构造，我还知道我想在细胞水平上研究神经系统的功能。总之，当时我就知道，将来有一天我会用一种无脊椎动物来检验某个想法。
1956年从医学院毕业后，我在纽约市的蒙蒂菲奥里医院当了一年实习医师。1957年春，在实习期间的一个短期选修阶段，我回到了格伦德费斯特的实验室，花了6个星期和斯坦利·克雷恩待在一起，他是位使用简单系统的高手。我选他是因为他作为一名细胞生物学家，非常善于寻找合适的实验系统来解决重要问题。克雷恩是最早研究单个孤立神经细胞性状的科学家之一，他们把神经细胞从脑中取出，与其他细胞分离开，通过组织培养生长。没有比这更简单的系统了！
格伦德费斯特了解到我对无脊椎动物特别是螯虾怀有日渐增长的好奇心，于是他建议我在克雷恩的帮助下建立一个电生理记录系统。我可以用这个系统复制霍奇金和赫胥黎的实验，记录螯虾的大轴突，它具有控制尾巴逃避捕食者的作用。螯虾轴突虽然比枪乌贼的要小，但也相当大了。
克雷恩向我展示了如何制作用来插入单个轴突的玻璃微电极以及如何获取和解读来自轴突的电记录。在进行这些实验的过程中——由于我并没有探索新的科学性或概念性问题，这些实验几乎都属于操作训练——我第一次感觉到了为自己工作的兴奋劲。我将记录电信号的放大器的输出端与扩音器连到一起，阿德里安30年前就是这么干的。每当我插入一个细胞，我也会像他那样听到动作电位的噼啪声。我并不喜欢枪声，但却陶醉于动作电位“梆！梆！梆！”的声音。我已经成功地穿刺了轴突并真正聆听到了螯虾脑的信息传输，这让我产生了一种美妙而亲密的感觉。我正在成为一名真正的精神分析师：我正在聆听我的螯虾头脑深处的想法！
我在螯虾的简单神经系统中做的初步实验获得了漂亮而直观的结果：我测量了静息膜电位和动作电位，印证了动作电位的全或无法则，以及动作电位并不只是简单抵消掉静息膜电位而是产生超射④。这些结果给我造成了深远影响，并让我更确定无疑地认识到选择正确动物进行研究的重要性。我的结果完全没有原创性，但对我来说它们仍然很美妙。
基于我在他实验室的两段经历，格伦德费斯特推荐我去NIH的精神病学部门——国立精神卫生研究所（NIMH）的一个研究职位，以此作为应征入伍的一个替代选项。在朝鲜战争之后的几年里，医生会应征去给部队成员及其家属提供医疗服务。公共卫生署当时是海岸警卫队的一部分，具备相应资格者可以去那里工作以满足兵役要求，而NIH则是公共卫生署下设机构之一。通过格伦德费斯特的推荐，NIMH神经生理学实验室主任韦德·马歇尔接收了我，我被要求于1957年7月赴任。
图7-2 韦德·马歇尔（1907—1972年）是首位在大脑皮层中定位触觉和视觉的精细感觉表征的科学家。他于1947年来到NIH并于1950年成为NIMH神经生理学实验室主任，我从1957年至1960年在该实验室工作。（承蒙路易丝·马歇尔惠允）
韦德·马歇尔很可能是美国20世纪30年代末研究大脑的年轻科学家中最有前途且成就最高的一位（图7-2）。在如今已成为经典的一系列研究中他问道：猫和猴子身体表面——手、脸、胸、背——上的触觉感受器是如何在大脑中表征的？马歇尔和他的同事发现，触觉的内部表征呈现空间上的有组织性：身体表面相邻部位的表征在大脑里也挨在一起。
当马歇尔开始他的研究时，科学界已经对大脑皮层解剖学有了很多的了解。皮层是一个卷曲结构，覆盖着前脑的两个对称半球，并被划分为4部分，或曰4个脑叶（额叶、顶叶、颞叶和枕叶）（图7-3）。如果将其展开，大脑皮层的面积和一块大号餐巾布相仿，只是比布要厚一些。它包含1000亿个神经元，每个神经元又有大约1000个突触，那么总共就有1000万亿个突触连接。⑤
图7-3 大脑皮层的四个脑叶。额叶是支配社会判断、活动的计划和组织、语言的某些方面、运动控制以及被称作工作记忆的一种短时记忆的神经环路的一部分。顶叶接收有关触摸、压力和身体周遭空间的感觉信息并帮助把这些信息整合成连贯一致的知觉。枕叶参与视觉加工。颞叶参与听觉加工和语言与记忆的某些方面。
马歇尔对触觉的研究始于1936年，当时他还是芝加哥大学的一名研究生。他发现拨弄猫腿上的毛或触摸它的皮肤，会引起位于顶叶并支配触觉的躯体感觉皮层中一组特定神经元的电反应。这些研究仅仅表明触觉在大脑中得到了表征，但马歇尔立即认识到，他可以将这一分析向前推进。他想知道皮肤上相邻区域在躯体感觉皮层中的表征，是同样在相邻区域，还是随机散布的。
为了回答上述问题，马歇尔申请成为菲利普·巴德的博士后。巴德是约翰·霍普金斯医学院生理学系系主任，也是美国生物学界的代表人物。马歇尔参与了巴德在猴子身上开展的研究，他们从中发现整个身体表面都以点对点的神经图谱形式在躯体感觉皮层中得到表征。身体表面相邻的各部分，比如各个手指，在躯体感觉皮层的表征也是相邻的。几年之后，极具天赋的加拿大神经外科医生怀尔德·潘菲尔德将这项研究从猴子扩展到了人，他揭示出身体表面对触摸最敏感的部分，在躯体感觉皮层中的表征占有的面积也最大（图7-4）。
图7-4 大脑中表征身体的感觉图谱。躯体感觉皮层——在大脑皮层顶叶呈带状——接收触觉。身体的各个部分有着各自的表征。手指、嘴巴和其他格外敏感的部位占据了大部分空间。怀尔德·潘菲尔德把这幅横切面图谱称作一个感觉小矮人。基于这幅横切面图谱，他将感觉小矮人的整体表征形象化地呈现为下图。这是一个有着大手、大手指和大嘴巴的人。（摘自科林·布莱克默的《心智机制》，剑桥大学出版社1977年版）
接下来，马歇尔发现眼睛视网膜中的光感受器同样也在位于枕叶的初级视觉皮层中以有序的方式表征。最后，马歇尔指出在颞叶中有一个针对声音频率的感觉图谱，可以系统性地表征不同的音高。
这些研究革新了我们对感觉信息在大脑中如何组织和表征的认识。马歇尔发现，虽然不同的感觉系统携带不同类型的信息，并终止于大脑皮层的不同区域，但是它们在组织方式上共享一个逻辑：所有的感觉信息在大脑中都有拓扑化的组织，呈现为身体感受器的精确图谱形式。这些感受器包括眼睛的视网膜、耳朵的基底膜和身体表面的皮肤。
以躯体感觉皮层的触觉表征为例，这些感觉图谱就很容易理解了。触觉始于皮肤上的感受器将某个刺激的能量——比如“捏”这个动作传递出的能量——转换成感觉神经元中的电信号。这些信号接下来沿着精确的通路传输到大脑，它们在达到终点躯体感觉皮层之前，要经过脑干和丘脑中的一些中继站。在每一站，来自皮肤相邻位点的信号都通过并排的神经纤维进行传输。这样一来，两个相邻的身体部位，例如两根相邻手指的刺激，就会激活大脑中相邻的两簇神经细胞。
了解大脑感觉图谱以及它们如何被拓扑化地组织起来，这对治疗病人非常有帮助。由于这些图谱极为精确，使得临床神经病学一直以来都是一门诊断精确度很高的学科。即便直到最近脑成像技术发展壮大之前，它依靠的只是一些最简单、最原始的工具——用一团棉花测试触觉、一枚安全别针测试痛觉、一把音叉测试振动、一把锤子测试反射动作。由于身体位点和大脑区域之间存在一对一的关系，这使得感觉和运动系统的紊乱可以被极其准确地定位。
这种关系的一个生动例子是杰克逊氏感觉发作，这是一种特定类型的癫痫发作，由英国神经学家约翰·休林斯·杰克逊于1878年首次描述。在发作时，麻痹、灼烧感和针刺感在身体某个部位出现并蔓延到全身。比如麻痹可能始于指尖，接着扩展到手、上延至胳膊、穿过肩膀、到达背部，再下延至同侧的腿部。这种异常感觉的出现序列可以由身体感觉图谱的排列来解释：癫痫发作是大脑中异常电活动产生的波，始于躯体感觉皮层表征手的外侧区域，并朝着表征腿的脑中线区域传播。
然而，马歇尔非凡科学成就的背后也有沉重的代价。这些实验耗费体力，每次常常持续超过24小时。经常性的睡眠缺乏使得他筋疲力尽。此外，他和巴德关系也很紧张。1942年，在确实通过身体动作对巴德做出了威胁之举后，马歇尔因严重的偏执型精神分裂症而崩溃了，不得不因此住院18个月。
当马歇尔于20世纪40年代末重返神经科学研究时，他转向了一组全新的问题：实验诱发的扩散性皮层抑制，能够可逆地停止大脑皮层的电活动。我进入NIH时，他辉煌职业生涯的巅峰期已经过去了。他仍然喜欢偶尔做做实验，但他已经失去了科学上的进取心和清晰的视野，而是把大量的精力和兴趣投入到他擅长的行政事务中。
尽管马歇尔古怪、情绪化、时不时还会以无法预料到的方式表现出多疑，但他却是一个慷慨的实验室主管，对他手下的年轻人鼎力支持。我在他那里学到了很多属于一个科学实验室应有的谦逊和严格。他对科研工作有着高标准，对自己则怀着绝佳的幽默感，在合适的时刻总会脱口而出一些精彩的警句。当他的研究发现受到质疑时，他最爱说的是：“我们迷糊他们也迷糊，只不过我们更习惯于迷糊。”有些情况下他可能会咕哝：“事情会这样持续一段时间，之后它们就会变得更糟！”
除了谦逊，我还从马歇尔那里学到，随着时光流逝，一个人可以凭借强大的性格力量从严重的精神疾病中大体恢复正常（当时还没有治疗精神疾病的药物）。我还目睹了一个从这样毁灭性疾病中恢复过来的人能够做出怎样的工作。研究所的年轻人很多后来都取得了辉煌的职业成就，我本人则将我们的起步和后来取得的很多成绩归功于韦德·马歇尔在为人和专业方面的表率作用。尽管我明显缺乏经验，他却不会坚持让我只去研究他感兴趣的问题，反而允许我思考我想做的——研究学习和记忆在脑细胞中是如何实现的。科学给人提供了一个结构性的机会来检验其想法，如果一个人不怕丢脸，就应该试着去验证那些粗糙、重要且大胆的想法。马歇尔给了我尝试创造性思考的自由。
格伦德费斯特、普尔普拉、克雷恩、马歇尔以及后来的斯蒂夫·库夫勒，都深深地影响了我。他们改变了我的人生。他们和为我进入哈佛铺平道路的坎帕尼亚先生一起，表明了师生关系对个人学术成长的重要性。他们同等重视机会对年轻人的影响并慷慨地鼓励年轻人进步。而年轻人则必须努力保持一个开放的心态，到那些一流学者云集的环境中去历练。
①即对多明尼克的昵称。他已于2019年5月16日去世。
②此处的说法比较含混。准确地说，LSD是于1938年首次被合成出来，并于1943年被发现具有致幻作用。
③美国著名电影导演、编剧和演员。他常常在自己的作品中扮演各种神经质的知识分子形象。
④指动作电位在从–70毫伏变到0毫伏后，还会进一步上升到+40毫伏的峰值，超出0毫伏的这一阶段称作“超射”（overshoot）。
⑤此处计算有误。综合已有的多种估算，每个神经元的突触数量平均应为几千个，据此计算出突触连接数量应为几百万亿个，作者取的是上限值。另外，根据巴西神经科学家Suzana Herculano-Houzel的最新计算，人脑中神经元的数量平均为860亿个，大大少于之前通常认为的1000亿个。
8 不同的记忆，不同的脑区
我进入韦德·马歇尔的实验室时，已经不再抱着尝试寻找大脑中的自我、本我和超我这一幼稚想法，取而代之的是一个稍微不那么含糊的想法，认为寻找记忆的生物学基础可能是理解高级心理过程的一个有效途径。我很清楚学习和记忆是精神分析和心理治疗的核心。毕竟很多心理问题都是习得的，而精神分析的基本原理是所有习得的东西都可以被忘却。更广义地说，学习和记忆是我们特有身份的核心，是它们使得我们成为我们。
不过，当时对学习和记忆的生物学研究还处于混沌状态。受哈佛心理学教授卡尔·拉什利的理论影响，很多科学家都确信，大脑皮层中没有特定的区域是专为记忆而设的。
我进入NIMH后不久，有两位科学家改变了这一局面。在一篇新近发表的研究论文中，麦吉尔大学蒙特利尔神经研究所的心理学家布伦达·米尔纳和康涅狄格州哈特福德市的神经外科医生威廉·斯科维尔报告他们已经在大脑中的特定区域追踪到了记忆。这一消息对我和很多人都产生了强有力的影响，因为这意味着关于人类心智的一个由来已久的争论可能终于有了决定性的结果。
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直到20世纪中叶，记忆位于脑中何处的研究仍然围绕着两种关于大脑特别是大脑皮层如何运作的竞争性观点进行。一种观点认为大脑皮层由具有特定功能的不同区域组成——一个区域表征语言，另一个表征视觉，等等。另一种观点认为心智能力是整个大脑皮层联合活动的产物。
弗朗茨·约瑟夫·加尔是支持特定心智能力位于皮层特定区域这一观点的第一人，这位德国医生兼神经解剖学家在1781年到1802年期间任教于维也纳大学。加尔对心智科学做出了两大不朽的概念性贡献。第一，他认为所有的心理过程都是生物性的，并且源自大脑。第二，他提出大脑皮层有很多支配不同心理功能的特定区域。
加尔的理论认为所有的心理过程都是生物性的，这与当时的主流理论二元论相对立。二元论是由数学家、现代哲学之父勒内·笛卡尔在1632年创立的，这一理论认为人类具有二重性：物质性的身体和位于身体之外无形且不灭的灵魂。二重性反映的是两种实体。充满包括大脑在内的整个身体的物质实体（res externa）通过神经运作并向肌肉中充入动物元气，非物质性的思维实体（res cogitans）则为人类所独有。后者带来理性思维和意识，并通过灵魂的灵性这一非物质特性反映出来。反射动作和很多其他的物理行为是由大脑执行的，而心理过程是由灵魂执行的。笛卡尔相信这两个实体在松果体——一个位于大脑中部深处的细小结构那里发生交互。
感觉到解剖学的新发现会威胁其权威后，罗马天主教会拥抱了二元论，因为它支持宗教和科学分属各自不同的领域。而加尔对心灵所持有的唯物主义激进观点对科学界有着吸引力，因为它终结了非生物性的灵魂这一概念。但它对社会中强大的保守势力构成了威胁，于是，弗朗茨一世禁止加尔进行公众演讲并将他驱逐出了奥地利。
加尔还对皮层各区域各自行使什么功能做出了推测。当时的学院派心理学已经确定了27种心智能力。加尔将这些能力分配到皮层的27个不同区域，并把每个区域称作一个“心理器官”。（加尔和其他人后来又添加了额外的区域。）这些心智能力——比如事实记忆、谨慎性、私密性、希望、对上帝的信仰、崇高感、父母之爱、浪漫之爱——既抽象又复杂，不过加尔坚持认为每种能力是由脑中单个独立的区域控制。这一功能定位理论开启了一场持续了整个下一世纪的辩论。
