虽然加尔的理论在原则上是正确的，但细节上存在缺陷。首先，在加尔的时代被认为是单一心理功能的大部分“能力”都太复杂了，不会是大脑皮层中任何单个区域产生的。其次，加尔将这些功能分配到特定脑区的方法是错误的。
加尔不信任那些对丧失了部分大脑的人的行为学研究，因此他无视了临床发现。相反，他开发了一套基于头盖骨研究的方法。他相信大脑皮层的每个区域都会随着得到使用而生长，这一生长造成了覆盖其上的头盖骨隆起（图8-1）。
图8-1 颅相学。弗朗茨·约瑟夫·加尔（1758—1828年）根据自己的观察，将不同的心理功能分配到特定脑区。加尔后来创立了颅相学，该学问把人格特质与头盖骨上的隆起进行关联。（加尔的图像承蒙安东尼·A.沃尔什惠允）
加尔的理论是逐步发展而来的，最早可以追溯到他年幼的时候。他还在上学时就留意到最聪明的同学有着突出的前额和眼睛，而他遇到的一个浪漫迷人的寡妇则有着突出的后脑勺。因此，加尔开始相信超凡的智力导致大脑前部长得更大，而浪漫的激情则导致后部增大。在两种情况下，大脑的生长都扩增了覆盖其上的头盖骨。加尔相信只要仔细研究具有各种卓越特定能力者的头盖骨隆起，就能够确定这些能力所处的位置。
作为一名年轻医生，加尔被分去主管维也纳的一家疯人院，这让他进一步系统化了自己的想法。他在那里检查了罪犯们的头盖骨，发现他们眼睛上方的一块隆起与食肉动物的极为相似。加尔将这一隆起与他认为大脑中导致虐待倾向和破坏行为的一个区域关联起来。这种定位心理功能区域的方法发展成为颅相学，该学科在人格特质与头盖骨的形状间建立关联。
到了19世纪20年代末，加尔的理论以及颅相学已经变得极为流行，甚至在普通大众中也很受欢迎。法国实验神经学家皮埃尔·弗劳伦斯决定将其付诸检验。他在实验中使用了各种动物，将它们被加尔认为与特定心理功能相关的大脑皮层区域逐个移除，但他并没有看到加尔预测过的任何行为缺陷的出现。事实上，弗劳伦斯无法将行为上的任何缺陷与皮层中的特定区域进行关联。影响行为缺陷的只有移除区域的大小，而与它的位置或它牵涉行为的复杂性无关。
弗劳伦斯由此总结道，大脑两半球的所有区域都同等重要。他认为皮层是均势的，也就是说每个区域都能够表现大脑的任意功能。因此，大脑皮层特定区域的损伤对某一种能力的影响不会比对另一种更甚。“所有的知觉和意志力在这些（大脑）器官中都占据着同样的位置；知觉、思维、意志等能力不过是同一个完整能力的组成部分。”弗劳伦斯写道。
弗劳伦斯的观点迅速传播开来。这些观点得以被迅速接受，当然一部分是因为他的实验工作的可信性，但同时也因为它还代表了一种基于政治和宗教的对加尔唯物主义大脑观的反对。如果唯物主义观是正确的，那就没有必要假定灵魂是人类认知功能所必需的中介角色了。
在接下来的几十年里，有关大脑的理论都围绕着加尔与弗劳伦斯各自追随者之间的争论进行。直到19世纪下半叶，这个问题才由来自巴黎的皮埃尔·保罗·布洛卡和来自德国布雷斯劳的卡尔·韦尼克两位神经学家给出了解答。在研究患有特定语言缺陷，或称作失语症的病人时，布洛卡和韦尼克做出了一些重要发现。这些发现共同书写了人类行为研究史上最激动人心的一章——对语言这一复杂认知能力的生物学基础的最初洞见。
与弗劳伦斯不同，布洛卡和韦尼克不是通过正常大脑来检验加尔的理论的，他们研究的是病理状态下的大脑——当时的医生称之为“自然的实验”。他们成功地将语言方面的特定障碍与大脑皮层特定区域的损伤关联起来，由此提供了令人信服的证据，证明至少有一些高级心理功能产生于那些区域。
大脑皮层具有两大主要特征。第一，虽然它的两个半球看上去似乎互为镜像，但它们无论在结构上还是功能上都有差异。第二，每个半球主要与对侧身体的感觉和运动有关。因此，来自身体左侧——比如左手——的感觉信息到达脊髓后穿越到了神经系统的右侧再到达大脑皮层。类似地，右半球的运动区控制身体左半边的运动。
布洛卡（图8-2）同时还是一名外科医生和人类学家，他创立的学科现在称作神经心理学，这门学科研究大脑损伤造成的心理过程的改变。1861年，他描述了一位51岁的巴黎鞋匠勒博尔纳的案例，他在21年前患过中风。中风使勒博尔纳丧失了流利说话的能力，虽然他的表情和动作显示出他能够很好地理解别人说的话。勒博尔纳身上不存在那些会影响说话的常见运动缺陷。他能够自如运动舌头、嘴巴或声带。事实上，他还能够自如地表达单个词汇、吹口哨以及哼一段旋律。但他不能讲出语法上正确、完整的句子。此外，他的障碍不限于口语，他也无法通过书面形式表达想法。
图8-2 语言的脑功能研究的两位先驱。（翻印自坎德尔、施瓦茨和杰塞尔主编的《神经科学及行为精要》，麦格劳-希尔集团1995年版。脑图像承蒙汉娜·达马西奥惠允）
在布洛卡对他进行了初次检查一周之后，勒博尔纳去世了。在尸检中，布洛卡发现勒博尔纳的额叶有一处损伤区域，这个区域现在被称作布洛卡区（图8-2）。他进一步研究了8位生前无法说话的病人的大脑，发现每个人都在大脑左半球额叶处有一个相似的损伤。布洛卡的发现首次提供了经验性证据，证明一种定义明确的心理能力受到一个皮层特定区域的支配。由于所有病人的损伤都位于左半球，布洛卡提出两个大脑半球虽然看上去对称，却有着不同的角色。1864年，他基于上述发现宣布了非常著名的一个脑功能原理：“我们用左脑讲话！”
布洛卡的发现激发了一系列在皮层中定位其他行为功能的研究。9年之后，两位德国生理学家，古斯塔夫·西奥多·弗里奇和爱德华·希齐西再次震动了科学界，他们的研究表明，当大脑皮层的特定区域受到电刺激时，狗的四肢会以可预测的方式运动。另外，弗里奇和希齐西还定位了皮层中的一小块区域，该区域控制着产生运动的肌群。
1879年，卡尔·韦尼克（图8-2）描述了第二种失语症。这种障碍不是口头表达的能力受损，而是理解口语或书面语的能力出了问题。此外，虽然患有韦尼克氏失语症的病人能够说话，但他们说的话在其他人听来完全语无伦次。和布洛卡氏失语症一样，这种失语症也是由左脑的损伤造成，不同的是，损伤发生在大脑后部，这个区域现在称作韦尼克区（图8-2）。
基于他自己和布洛卡的工作，韦尼克提出了一个理论来解释皮层是如何实现语言功能的。这一理论虽然比我们现在的理解粗糙很多，但与我们今天看待大脑的方式是一致的。韦尼克提出的首要原理是，任何一种复杂行为都不是一个单一脑区而是若干个专门化且相互联系的脑区共同作用的产物。支配语言的是韦尼克区（理解）和布洛卡区（表达）。韦尼克还认识到，这两个区域由一条神经通路连接（图8-3）。这些专门化的区域——比如上文提到的支配语言的区域——通过一个大型网络相互连接，共同确保了我们能够体验到连贯的心理活动。
图8-3 复杂行为，比如语言，涉及若干个相互连接的脑区。
不同脑区具有不同的专门化功能这一观念是现代脑科学的核心，而韦尼克提出的将这些专门化的区域连接在一起的网络模型则是大脑研究中占主导地位的议题。之前的研究者迟迟未能发现这一结论的原因之一，可以从神经系统的另一组织原理——大脑环路具有内在冗余性——中找到答案。很多感觉、运动和认知功能都是由不止一条神经通路来实现的——相同的信息在不同脑区被同时并行地加工。当一个区域或通路受损，其他区域或通路能够至少部分地补偿受损造成的损失。因此，如果有代偿发生且没有出现明显的行为缺陷，研究者就很难将脑中一个受损的区域与一种行为关联起来。
人们一旦确认了语言的产生和理解是发生在特定脑区这一结论，随后支配各种感觉的脑区就都得到了确定，这为后来韦德·马歇尔发现触觉、视觉和听觉图谱奠定了基础。这方面的研究最终转向记忆领域只是时间问题。实际上，记忆究竟是一种独特的神经过程还是与运动和感觉过程相连，这一基本问题仍然有待解决。
寻找负责记忆的脑区，甚至仅仅试图将记忆描述为一个独特心理过程的尝试，起初都以失败告终。在20世纪20年代的一系列著名实验中，卡尔·拉什利训练大鼠穿过一个简单迷宫。然后他移除了它们大脑皮层的不同区域并在20天后重新测试这些大鼠，看它们还保留有多少训练成果。基于这些实验，拉什利提出了总体活动原理，这一原理表明记忆受损的严重程度与所移除的皮层区域的大小相关，而与移除的位置无关。拉什利据此对一个世纪前的弗劳伦斯做出回应：“可以确定的是，穿越迷宫的能力并不位于端脑（大脑皮层）的任何单个区域，而且其表现通过某种方式与未被破坏的脑组织的体量相适应。”
许多年后，拉什利的实验结果得到了蒙特利尔神经研究所的怀尔德·潘菲尔德和布伦达·米尔纳的重新解释。随着更多科学家使用大鼠进行实验，大家发现用迷宫来研究记忆功能的定位是明显不合适的。学习走迷宫是一项许多不同感觉和运动能力都参与在内的活动。当一只动物被剥夺了一种感觉线索（比如触觉）时，它还可以通过其他感觉（比如视觉或嗅觉）来很好地识别一个地点。此外，拉什利只关注了作为大脑外层的皮层，他并没有探索大脑中更为深层的结构。后续研究表明，许多形式的记忆涉及一个或多个大脑深处的区域。
1948年，潘菲尔德的神经外科研究工作（图8-4）首次提出了人类记忆的某些方面可能存储在特定脑区中这一见解。潘菲尔德曾以罗德学者的身份在查尔斯·谢林顿那里接受生理学训练。他开始用手术治疗局灶性癫痫，这是一种只在皮层的局部区域引发抽搐的疾病。他开发出一项沿用至今的技术，使得人们可以在移除癫痫组织的同时，避免或尽可能小地损伤那些涉及病人心理过程的区域。
图8-4 怀尔德·潘菲尔德（1891—1976年）在进行癫痫手术时，暴露出意识清醒的病人的大脑表面。然后他刺激皮层的不同区域，通过病人的反馈识别出颞叶是记忆存储的可能位置。（承蒙潘菲尔德档案和蒙特利尔神经研究所惠允）
由于大脑中没有疼痛感受器，手术可以在局部麻醉的条件下实施。因此潘菲尔德的病人在手术期间意识是完全清醒的，并能够报告他们的体验。（在向整个职业生涯研究的都是猫和猴子的谢林顿描述上述情形时，潘菲尔德忍不住补上一句：“想象你的那些实验对象能够和你交谈。”）潘菲尔德在手术时将很弱的电刺激施加到病人大脑皮层的不同区域，根据病人的表达和理解语言的能力来判断刺激的效果。通过病人的反应，他就可以找准布洛卡区和韦尼克区，并在移除癫痫组织时尽量避免损伤它们。
那些年里，潘菲尔德对一千余人的大脑皮层表面进行过探索。有时，一个病人会把其对于电刺激的反应描述成复杂的知觉或体验：“感觉好像有个声音在说话，但声音太轻了，我听不清楚说的究竟是什么。”或者“我看到一幅上面有狗和猫的图片……那只狗在追那只猫。”这样的反馈非常少（只在8%的案例中会出现），而且只会在刺激大脑颞叶时发生，无一例外。潘菲尔德由此认识到，通过电刺激颞叶可以诱发人回忆起个人经验流中的一些记忆片断。
劳伦斯·库比是我通过恩斯特·克里斯结识的一位精神分析学家，他前往蒙特利尔，用录音机记录了潘菲尔德的病人的言语。库比渐渐确信，颞叶存储的是被称作前意识性无意识的一种特殊类型的无意识信息。当我还在医学院的时候，就读过库比的一篇重要论文，在格伦德费斯特实验室工作期间又听过几次他的讲座，他对颞叶的热情影响了我。
潘菲尔德认为颞叶存储记忆的观点很快受到了质疑。首先，他的所有数据都来自脑功能异常的癫痫病人，其次，在接近半数的情况里，他通过刺激诱发的心理体验都与常常伴随癫痫发作出现的幻觉性心理体验完全一致。这些发现让多数脑科学家确信潘菲尔德通过电刺激诱发的是类似癫痫发作的现象——具体来说，可能是癫痫发作早期阶段的先兆（幻觉性体验）特征。此外，这些心理体验的报告包含幻想成分或不可能发生的情境，它们更像是梦境而非记忆。最后，移除相应刺激电极下方的脑组织并没有抹除病人的记忆。
尽管如此，还是有一些神经外科医生受到了潘菲尔德工作的启发，其中之一就是威廉·斯科维尔，他取得了证明颞叶对人类记忆至关重要的直接证据。在我进入NIH时读到的一篇论文中，斯科维尔和布伦达·米尔纳报告了一个病人的传奇故事，这个病人在科学史上以他姓名的首字母H.M.为人所知。
H.M.在9岁时被一个骑自行车的人撞倒，造成他头部受伤并导致了癫痫。他的癫痫状况一年比一年严重，直至最后每星期会出现多达10次的晕厥和一次大发作。到27岁时，他已经几乎完全处于失能状态。
由于H.M.的癫痫被认为是起源于颞叶（特别是内侧颞叶），斯科维尔最终决定移除他大脑左右颞叶的内表面以及位于颞叶深处的海马体。这次手术有效地减轻了H.M.的癫痫发作，却毁灭性地对他的记忆造成了永久损害。1953年做完手术后，H.M.依旧保持着以往的睿智、亲和及风趣，但他再也不能将任何新的记忆转化为永久性记忆了。
在一系列研究中，米尔纳（图8-5）细致精确地记录了H.M.分别丧失和保有哪些记忆能力，以及它们各自对应的脑区。她发现H.M.保有的记忆功能极为特别。首先，他具有完好的短时记忆，可以持续数分钟。他能够在学习之后轻易地记住一个多位数或一幅图像并维持一小段时间，他也能进行正常的交谈，只要谈话持续得不是太久，或者不牵涉太多话题。上述短时记忆功能后来被称作工作记忆，研究表明这一功能需要前额叶的参与，而H.M.的这一脑区未被移除。其次，H.M.对发生在他手术之前的事情有着完好的长时记忆。他记得怎么讲英语，表现出了良好的智力，还能绘声绘色地回忆起许多童年往事。
图8-5 布伦达·米尔纳（生于1918年）对H.M.的研究开启了通过将记忆定位到大脑特定位置来研究记忆存储的新时代。米尔纳确定了海马体和内侧颞叶在外显记忆中扮演的角色，并为内隐记忆存储提供了第一手证据。（翻印自坎德尔、施瓦茨和杰塞尔主编的《神经科学及行为精要》，麦格劳-希尔集团1995年版）
H.M.受损程度最深的是将新的短时记忆转化为新的长时记忆的能力。这一能力的缺失使得他在一件事情发生之后不久就会忘掉它。在他的注意力还没有从一件事情上转移开之前，他还能够保持对这件事的记忆，但只要他的注意力转到了别的什么事情上，一两分钟之后他就再也记不起之前那件事情。吃完饭不到半小时，他就忘记了他吃过什么食物，甚至连自己是否吃过饭都记不得了。布伦达·米尔纳在将近三十年的时间里以每月一次的频率对H.M.进行了研究，而每次她走进房间向他问好时，他都无法记起她。他辨认不出自己的近照或者镜中的自己，因为他记得的那个自己还是手术之前的样子。他对自己外貌的变化没有记忆：从他做完手术之后的五十多年里，他的自我身份一直处于冻结状态。米尔纳曾这么描述H.M.：“他不能学到哪怕一丁点儿新知识。他活在与过去捆绑在一起的今天，一个孩童般的世界里。你可以说他的个人史在手术完成的那一刻就停止了。”
通过对H.M.的系统研究，米尔纳提炼出了有关复杂记忆的生物学基础的三个重要原理。第一，记忆是一种独特的心理功能，它与其他知觉、运动和认知能力截然有别。第二，短时记忆和长时记忆能够被分开存储。内侧颞叶结构的丧失，尤其是海马体的丧失，会破坏将新的短时记忆转化为新的长时记忆的能力。第三，米尔纳指出至少有一种记忆能够被定位到大脑特定位置。内侧颞叶结构和海马体的丧失严重破坏了存储新的长时记忆的能力，而其他特定脑区的丧失并不会影响记忆。
米尔纳据此反驳了拉什利的总体活动原理。形成长时记忆所必需的各种感觉信息流只有在海马体才会聚到一起。拉什利在他的实验中从未研究过皮层表面以下的结构。此外，米尔纳发现H.M.对发生在手术之前的事情的长时记忆良好，这清楚地表明内侧颞叶和海马体并不是永久存储长时记忆的脑区。①
现在我们有理由相信长时记忆是存储在大脑皮层中的，而且就存储在大脑皮层中最初加工相应信息的那些区域——也就是说，视觉图像的记忆存储在视觉皮层的多个区域，触觉体验的记忆存储在躯体感觉皮层（图8-6）。这解释了为什么拉什利无法通过移除皮层的特定部分完全消除大鼠的记忆，因为他实验中使用的复杂任务涉及几种不同的感觉形式。
图8-6 外显记忆和内隐记忆在不同的脑区得到加工并存储。对人、物、地点、事实和事件的外显记忆短期内存储在前额叶。这些记忆在海马体中转化为长时记忆，然后存储在皮层中与各种感觉所牵涉的部位相同的区域，也就是最初加工相应感觉信息的那些脑区。对技能、习惯和条件作用的内隐记忆存储在小脑、纹状体和杏仁核。
很多年里，米尔纳都以为H.M.的记忆缺陷是完全的，他不能将任何短时记忆转化为长时记忆。但在1962年，她又提出了关于记忆的生物学基础的另一条原理——存在不止一种记忆。具体地说，米尔纳发现除了需要海马体参与的有意识记忆，还存在一种位于海马体和内侧颞叶之外的无意识记忆。（这一区分是20世纪50年代由认知心理学的创始人之一，哈佛大学的杰罗姆·布鲁纳在行为学层面提出的。）
通过展示出这两种形式的记忆依赖于不同的解剖系统，米尔纳证明了这一区分的存在（图8-6）。她发现H.M.能够长期地学习和记住一些东西，也就是说，他有一种不依赖内侧颞叶或者海马体的长时记忆。他可以学着描出镜子里看到的一个星形轮廓，而且日复一日的练习后，他描轮廓的技能也渐渐娴熟起来，在这件事上他与一个没有脑损伤的人并无差别（图8-7）。然而，即使他的表现在每天的测试开始时都有进步，H.M.却从不记得自己前一天练习过这个任务。
图8-7 尽管H.M.明显丧失了记忆，但他还能学习和保持新技能。第一天的初次尝试中（左图），H.M.在描出他只能从镜子里看到的一个星形轮廓时犯了很多错误。第三天的初次尝试中（右图），H.M.保持了他通过练习获得的能力，即便他对自己做过这个任务毫无印象。
米尔纳发现H.M.有很多能力并未受损，学习画画只是其中一种。而且米尔纳描述的这些学习能力已被证明在其他海马体和内侧颞叶受损的病人身上也同样普遍存在。因此米尔纳的工作揭示出，我们是通过两种具有本质差异的方式来加工和存储有关这个世界的信息的（图8-6）。另外，与布洛卡和韦尼克的工作一样，米尔纳的研究也证明了，我们可以在对临床案例的细致研究中学到很多。
在加州大学圣迭戈分校工作的神经心理学家拉里·斯奎尔拓展了米尔纳的发现。他同时研究人类和动物的记忆存储。这些研究和现在任职于哈佛大学的丹尼尔·夏克特的研究一起，描述了两种主要记忆类型的生物学。
我们通常视为有意识记忆的这种记忆，现在沿用斯奎尔和夏克特的说法，被称作外显（或陈述性）记忆。具有这种记忆意味着可以有意识地回忆起人、物、位置、事实和事件——这是H.M.所丧失的那种记忆。现在我们把无意识记忆称作内隐（或程序性）记忆。它是习惯化、敏感化和经典条件作用，以及诸如骑自行车或者打网球这样的知觉和运动技能的基础。这是H.M.还保留着的记忆。
内隐记忆不是一个单独的记忆系统，而是包括了位于大脑皮层深处的多个不同脑系统的集合（图8-6）。例如，将感受（如恐惧或高兴）与事件联结起来需要用到一个称作杏仁核的结构。新运动习惯的形成（以及认知习惯的形成也可能）需要纹状体，而学习新运动技能或协调动作则依赖小脑。对于包括无脊椎动物在内的最简单的动物，与习惯化、敏感化和经典条件作用相关的内隐记忆可以存储在反射通路中。
内隐记忆通常具有一种“自动”属性。它可以直接通过表现回忆起来，而不需要任何有意识的努力，甚至我们都意识不到自己在运用记忆。虽然经验会改变知觉和运动能力，但这些经验事实上无法通过有意识的回忆来获取。比如，一旦你学会了骑自行车，之后你只需要去骑就可以了。你并不会去有意识地驾驭你的身体：“现在我的左脚往前踩，现在我的右……”如果我们对每个动作都过多关注，反而可能会从车上跌下来。当我们说话时，我们也不会去考虑每个名词或动词究竟应该放到哪里。我们是自动、无意识地完成了对词语顺序的安排。这就是巴甫洛夫、桑代克和斯金纳等行为主义者所研究的反射性学习。
很多学习经历既要用到外显记忆也要用到内隐记忆。实际上，经常的重复可以将外显记忆转化为内隐记忆。开始学习骑自行车时我们需要有意识地注意自己的身体和车，而最后骑车会变成一项自动化、无意识的活动。
哲学家和心理学家早已预期了外显和内隐记忆的区分。第一个测量动作电位传导速度的赫尔曼·亥姆霍兹也研究过视知觉。1885年，他指出用于处理视知觉和动作的大量心理过程都发生在无意识水平。1890年，在经典著作《心理学原理》中，威廉·詹姆斯拓展了这一想法，将习惯（无意识的、机械的、反射性的活动）和记忆（对过往有意识的觉知）分别用不同的章节加以介绍。1949年，英国哲学家吉尔伯特·赖尔对知道“怎么做”（技能的知识）和知道“什么”（事实和事件的知识）进行了区分。实际上，在1900年出版的《梦的解析》一书中，弗洛伊德阐明过精神分析理论的一个核心假定，这一假定扩展了亥姆霍兹的想法，认为经验既作为有意识记忆也作为无意识记忆被记录和回忆。无意识记忆通常无法进入意识层面，但它们可以对行为产生强大的影响。
虽然弗洛伊德的想法很有趣也很有影响力，但在没有关于大脑如何存储信息的实验证据的情况下，很多科学家并不相信这些想法是真的。米尔纳的H.M.描星实验是科学家首次揭示出精神分析假说的生物学基础。通过展示一个人没有海马体（因而不能存储有意识记忆）却能够记住一个动作，米尔纳证实了弗洛伊德的理论，即我们的大部分行为都是无意识的。
每当我重温布伦达·米尔纳那些关于H.M.的论文时，我都会再一次被其震撼：这些研究在厘清我们对记忆的认识方面，做出了多大的贡献啊！②19世纪的皮埃尔·弗劳伦斯和20世纪的卡尔·拉什利都将大脑皮层想成是一碗粥，其中所有区域的运作方式都是相似的。对他们而言，记忆不是一个能够被单独研究的独立心理过程。但是，当其他科学家开始将认知过程以及其他各种记忆过程都追踪到了大脑不同区域之后，总体活动原理就彻底被推翻了。
因此，到1957年，在阅读了米尔纳的原始论文，并对记忆在脑中的存储位置有了一些见解之后，记忆在大脑中如何存储这一问题成了对我而言有意义的下一个科学问题。当我进入韦德·马歇尔的实验室时，我开始觉得这一问题会是一个理想的挑战。此外，我认为它的答案最好是通过研究特定外显记忆存储涉及的细胞来获得。我的研究计划综合了自己对临床精神分析和神经细胞的基础生物学这两个领域的兴趣，我将通过“每次一个细胞”的方式来探索外显记忆的版图。
①近年来这一观点已经受到挑战，根据新的多痕迹理论（Multiple Trace Theory），海马体与大脑皮层构成一个交互网络，前者作为一个指针，终生参与长时情景记忆的提取。该理论得到了2011年发表于著名科学期刊《细胞》的一项研究的支持。小鼠海马体受到抑制后可依赖代偿机制来提取长时记忆，这可以解释H.M.为什么保留了过去的长时记忆。论文链接：http://doi.org/10.1016/j.cell.2011.09.033
②H.M.（真名Henry Molaison）作为一个神经科学和心理学史的著名个案研究，毫无疑问极大地推进和更新了我们对于记忆的研究和认识。但他的情况实际上比本章讲到的早期研究更为复杂，这也反映了记忆机制的高度复杂性。比如，后续研究表明他在手术后还能形成少量新的长时记忆，他知道阿波罗登月、肯尼迪总统遇刺等重大事件。再比如，由于手术的精确性有限，他的海马体并没有被完全移除，而一并切除的如杏仁核等邻近区域也对记忆有贡献。他于2008年去世，捐赠脑部供进一步研究。有兴趣的读者可阅读米尔纳的学生Suzanne Corkin教授于2013年出版的H.M.传记《永久现在时》（Permanent Present Tense）。
9 寻找一个理想系统来研究记忆
在布伦达·米尔纳的发现之前，很多行为主义者和一些认知心理学家沿袭了弗洛伊德和斯金纳的观点，把生物学排除在研究学习和记忆的有效手段之外。他们这么做不是因为他们像笛卡尔那样是二元论者，而是由于他们认为在短时间内，生物学不太可能在有关学习的研究中扮演重要角色。实际上，拉什利的那些深具影响力的研究让人们认为学习的生物学机制是无法被理解的。1950年，在总结自己的毕生事业时，拉什利写道：“当我回顾关于记忆痕迹的定位理论的证据时，有时我会觉得，其必然结论就是学习是不可能发生的（此处强调是本书作者所加）。”
米尔纳的工作完全改变了这一切。特定脑区是某些形式的记忆所必需的，她的这个发现第一次为不同记忆分别在哪里得到加工和存储提供了证据。但记忆如何被存储这一问题仍然没有找到答案，这个问题让我着迷。虽然我对研究记忆在神经系统中如何存储几乎没什么准备，但我渴望试一试——NIH的氛围也鼓励研究者大胆尝试。当时，我周围同事的研究都是在谢林顿构想的框架下，针对脊髓在细胞水平开展的。而记忆的细胞学研究最终需要回答这样几个核心问题：当我们学习时脑中发生了什么变化？不同类型的学习是否涉及不同变化？记忆存储的生物化学机制是什么？这些问题萦绕在我脑中，但很难设计出有效的实验来研究它们。
我想将米尔纳的研究接续下去。我想研究记忆最复杂和有趣的一面——对人、位置和事情的长时记忆的形成，这正是她发现H.M.所缺失的。因此我想聚焦于海马体，即米尔纳发现的对于形成新的长时记忆至关重要的脑区。但涉及如何研究海马体中的记忆生物学时，我的想法不仅模糊，而且幼稚。
首先，我提出了一个简单的问题：参与记忆存储的神经细胞具有易于辨认和区分的特征吗？海马体的神经细胞——这些细胞被假定对记忆存储至关重要——是否与脊髓中的运动神经元（这是哺乳动物中枢神经系统中唯一被充分研究过的神经元）存在生理学上的差异？我想，海马体神经元的性质可能会部分揭示出记忆如何得到记录。
我之所以有勇气进行这一对技术要求很高的研究，是因为在隔壁实验室工作的卡尔·弗兰克和澳大利亚的约翰·埃克尔斯都在用微电极研究猫的脊髓中的单个运动神经元。他们用的电极与我之前用来研究螯虾细胞的完全一样。虽然弗兰克自己觉得研究海马体既困难又冒险，但他没有给我泼冷水。
马歇尔只有一个实验室和两个博士后，杰克·布林利和我。杰克在密歇根大学获得医学学位，他进入NIH之前又刚刚开始在约翰·霍普金斯大学攻读生物物理学博士学位。他的博士论文打算研究自主神经系统中神经元的钾离子跨膜运动。由于马歇尔感兴趣的是大脑皮层，杰克对自己的关注点进行了一些调整，研究起了扩散性皮层抑制发生时钾离子在大脑皮层的运动，马歇尔对这种发作过程曾关注过好些年。这是一个极好的问题，但是我对它并不感兴趣。而杰克对海马体也不感兴趣。于是我们达成了妥协：我们得共享这间实验室。一半时间归他使用，期间我会协助他；另一半时间则归我使用，他也会协助我。
这种安排起初进行得很顺利，直到马歇尔突然又给我们塞进来一个人，新来的博士后奥尔登·斯宾塞，他刚从俄勒冈大学医学院毕业。现在实验室如果要开展三个独立的项目，我们每个人用在自己研究上的时间就更少了，这让我和杰克的心里有些忧虑。于是我俩都热烈地劝说奥尔登加入自己的项目。
让我感到高兴的是，说服奥尔登和我一道研究海马体几乎没有费什么工夫。后来我才意识到，这部分是由于奥尔登压根就没考虑过与杰克一同工作。他的项目需要用到放射性的钾，而奥尔登有点疑病症①倾向，他怕死了跟放射性物质打交道。
我的研究随着奥尔登的加入而出现了极其幸运的转机。他生于波特兰，得益于俄勒冈传统中最好的那部分，崇尚基于道德而非狭隘政治考量的独立思考，他是一个自由主义者（图9-1）。奥尔登的父亲是个超年限学生②，虔信宗教的同时思想也很开明，在第一次世界大战期间出于良知拒服兵役，被招募进了非战斗人员团体。“一战”结束后，他进入不列颠哥伦比亚省③的一所神学院，在一个小教堂做了一段时间的牧师，接着再次进入斯坦福大学学习数学和统计学，后来在俄勒冈政府部门担任统计师。
图9-1 奥尔登·斯宾塞（1931—1977年），1958年到1960年期间，我有幸在NIMH的实验室中与他合作。后来我们又一起进入了纽约大学医学院以及哥伦比亚大学。奥尔登在理解海马体、学习中的简单反射性反应的修饰和触觉感知等方面做出了重要贡献。（来自埃里克·坎德尔的个人收藏）
奥尔登完全改变了我对东海岸之外的生活的狭隘认识。他非常独立，有着原创性想法、对音乐和艺术兴致勃勃、对生活充满热情，是一位令人兴奋的同伴。他对经历过的大多数事情都有着新颖的洞见：无论是讲座、音乐会还是网球赛。他的创造力是如此丰沛，以至于总是得去寻找新事物，把自己沉浸到新问题中。奥尔登还拥有可观的音乐天赋，曾在波特兰交响乐团演奏单簧管，他的妻子黛安则是一名优秀的钢琴演奏者。此外，奥尔登还极为谦逊，对于自己的这些才华毫不张扬。丹尼丝和我很快与他们夫妇成了好朋友，我们四人每周都会相约去国会图书馆听著名的布达佩斯弦乐四重奏演奏的室内音乐会。
奥尔登的众多天赋还包括手术技能、对脑解剖组织的扎实知识以及对何种问题具有科学重要性的洞察力。虽然他对细胞内记录毫无经验，却完成了一些出色的电生理学实验，研究丘脑和皮层之间的通路如何导致脑电图（EEG）中呈现出的各种脑节律。奥尔登是极好的同伴。我们一刻不停地谈论科学，互相激励对方提出更大胆的想法。一旦我们确定一个问题是重要的—比如尝试在无损的大脑内记录单个皮层神经元—那么它无论多困难我们都乐于去挑战。
我们开始合作之后不久，就做出了第一个成功的实验。我永远也不会忘记它。我花了整个上午和部分下午的时间完成手术，暴露出猫的海马体。下午晚些时候，奥尔登接手，将记录电极插入海马体。我坐在用于显示电信号的示波器面前，同时还控制刺激器，用于激活那些进出海马体的通路。就像在斯坦利·克雷恩的实验室做过的那样，我把记录电极接在扩音器上，使得我们获得的任何电信号不但能被看到，还能被听到。我们试着记录锥体细胞，这是海马体中一类主要的神经元。这些细胞接收并加工进入海马体的信息，再把它们传送到下一个中继站。我们还设置了一个照相机来拍摄示波器的显示屏。
突然，我们听到了动作电位响亮的“梆！梆！梆！”声，根据之前做螯虾实验的经验，我立刻辨识出了这一声音。奥尔登插入了一个细胞！我们很快意识到这是一个锥体细胞，因为这些神经元的轴突呈丛束状，形成了一条从海马体向外延伸的通路（称作穹窿），而且我已经把电极放置在了通路上。我实施的每一次刺激都激起了一个漂亮而显著的动作电位。对传出性轴突进行刺激并引发锥体细胞放电的这种方法是鉴定这些细胞的有力手段。我们还打算刺激让信息传入海马体的通路以激发锥体细胞。由此，在短短10分钟的时间里，我们通过记录来自锥体细胞的信号获得了大量信息。我们让照相机不停拍摄，确保记录的每一瞬间、锥体细胞的每一个突触电位和动作电位都能被胶片捕获。
奥尔登和我高兴得要发狂了——我们第一次获取了来自于存储我们记忆的脑区的细胞内信号！我们几乎要在实验室里手舞足蹈起来。成功记录这些细胞这一小小成就实现了我们最乐观的预期。此外，我们的数据看上去非常有趣，它与埃克尔斯和弗兰克在脊髓运动神经元中发现的有一些不同。
这个实验和接下来的一些实验都非常耗费体力，有时会持续24小时。好在我俩都刚刚做过实习医师，有过多次在医院连续工作24小时的经验。我们一周做了三个实验，并用其中两天来分析数据、讨论结果，或者做些一般性的谈话。由于杰克也在使用实验室，因此我们常常只能用到部分时间。很多实验并不成功，但我们做出了一些简单的技术性改进，可以每周获得一到两次高质量记录。
通过将细胞生物学的强大方法论应用到海马体，奥尔登和我很轻松地获得了一些初步的智力成果。首先，我们发现与运动神经元不同的是，海马体中一类特定神经元是自动激发的，甚至不需要收到来自感觉或其他神经元的指令。更有趣的是，我们发现海马体中的锥体细胞的动作电位源自细胞内不止一个位点。而在运动神经元中，动作电位仅产生于源自胞体的轴突基部。我们有充分的证据显示，海马体中锥体细胞的动作电位还能够始于树突，这样它们就能够对穿质通路的刺激做出反应，穿质通路是从称作内嗅皮层的脑区到锥体细胞的一个重要的直接突触输入。
这被证明是一个重要发现④。在此之前，包括多明尼克·普尔普拉和哈里·格伦德费斯特在内的大部分神经科学家，都认为树突不可能被激发，因而也就不能产生动作电位。NIH的资深理论家和建模者威利弗雷德·拉尔开发了一个数学模型来表明运动神经元的树突如何运作。这一模型背后的基本假定是树突细胞膜是被动的：它不包含电压门控钠离子通道，因此不能产生动作电位。我们记录的细胞内信号是第一个与之相反的证据，而我们的研究后来被证明是神经元功能的一个普遍原理。
我们的技术性成功以及这些迷人的发现，得到了NIH的资深同事们热情洋溢的鼓励和慷慨大方的赞美。哺乳动物脑研究方面的领军人物，著名细胞生理学家约翰·埃克尔斯在访问NIH期间顺道看望了我们，并给出了慷慨的评价。埃克尔斯邀请奥尔登和我加入他在澳大利亚的实验室，与他一道继续开展对海马体的研究，我们犹豫再三之后还是拒绝了这一邀请。韦德·马歇尔请我在NIMH开一个研讨会来总结奥尔登和我的成果，很多人都前来旁听了我的报告，并给出了热情的回应。但即便是在最飘飘然的时刻，我们也一直意识到我们的故事不过是NIH中发生过很多次的那一种。没有经验的年轻人得到机会去尝试他们想做的事情，他们知道无论自己在什么地方碰壁，都会得到过来人的帮助。
然而并非一切都是美酒和玫瑰。我刚到NIH不久，另一位年轻科学家菲力克斯·斯特穆瓦瑟就到了隔壁实验室工作。我们的其他年轻研究同事都是医学博士，而菲力克斯却是加州大学洛杉矶分校神经生理学的哲学博士。与学识渊博的菲力克斯相比，我们中的大多数对脑科学所知甚少。我们很快就成了好朋友，而且经常在彼此的家中共进晚餐。我从他那里学到了很多东西。事实上，在和菲力克斯的谈话中，我进一步打磨了有关如何进行学习的神经生物学研究的思路。菲力克斯还让我开始关注下丘脑，这是涉及情绪表达和激素分泌的一个脑区。下丘脑在如何治疗应激和抑郁症的临床讨论中正变得越来越重要。
可是，在我开完那个研讨会的第二天，菲力克斯就不再和我说话了，这让我又惊讶又伤心。我无法理解发生了什么。随着时间的推移，我才渐渐认识到科学研究中不仅包括对想法的激情，还包括人们在其职业生涯不同阶段的抱负与奋斗。多年以后，菲力克斯重续了我们的友谊，并解释道，看到两个相对缺乏经验的科学家——在他眼里甚至都不够格——能够做出有趣和重要的实验结果，这让当时的他感到懊恼。
随着我们作为初学者的幸运余晖开始褪去，奥尔登和我认识到，尽管我们的发现很迷人，但它也把我们引向了与记忆无关的歧途。事实上，我们发现海马体神经元与脊髓运动神经元在性质上的差异不足以解释海马体存储记忆的能力。我们花了一年时间才认识到从一开始就显而易见的道理：学习和记忆的细胞机制不在于神经元自身的特性，而在于它接收的信息并与其所属神经环路中其他细胞交流的连接。随着通过阅读文献和互相讨论进行学习，我们对学习和记忆的生物学机制有了更深入的思考，于是我们得出结论，海马体在记忆中扮演的角色必定出现在其他方面，也许来自它接收的信息的性质，它的细胞相互连接的方式，或者来自环路和它携带的信息受到学习影响的方式。
我们思想上的转变使得我们改变了实验手段。为了理解海马体的神经环路如何影响记忆存储，我们需要知道感觉信息是如何到达海马体的，这些信息在海马体中怎样被加工，以及它们在离开海马体之后又去向何处。这是一个艰巨的挑战。实际上，当时科学界对感觉刺激如何到达海马体，或者海马体如何向其他脑区发送信息都一无所知。
因此我们实施了一系列实验来考察各种感觉刺激——触觉的、听觉的和视觉的——如何影响海马体锥体神经元的放电模式。我们只是看到一些时隐时现的、微弱的反应——这与其他研究者在躯体感觉、听觉和视觉皮层的神经通路中看到的敏锐反应毫无可比性。在最后一次尝试理解海马体如何参与记忆存储的实验中，我们探索了来自穿质通路的轴突与海马体神经细胞所形成的突触的性质。我们以每秒10个脉冲的速率反复刺激这些轴突，观察到持续了大约10至15秒的突触强度增加。然后我们以每秒60至100个脉冲的速率刺激它们，结果引发了一次癫痫发作。这都是些有趣的发现，但它们不是我们想要的！
随着我们对海马体的了解日益加深，我们认识到要找出它的神经网络如何加工习得的信息以及学习和记忆存储如何改变这些网络是一个极其困难的任务，恐怕需要花上很长一段时间。
我最初被海马体吸引是因为我对精神分析感兴趣，这一兴趣诱惑我来研究精神分析中最复杂和迷人的记忆的生物学。但我渐渐明白，霍奇金、卡茨和库夫勒研究动作电位和突触传递时用到的还原论策略同样适用于研究学习。要在理解记忆如何存储的问题上取得任何合理的进展，那么研究记忆存储的最简单形式并在有着尽可能简单的神经系统的动物身上进行研究将是一个可取的办法，至少在开始阶段是这样。这样我才能追踪从感觉输入到运动输出过程中的信息流。因此，我要寻找到一种实验动物——或许是如蠕虫、蝇和蜗牛这样的无脊椎动物——它们的简单但可改变的行为是通过由少量神经细胞构成的简单神经环路控制的。
