那会是什么动物呢？奥尔登和我在此问题上分道扬镳了。他专注于哺乳动物的神经生理学并想着继续研究哺乳动物的脑。他觉得虽然研究无脊椎动物是有价值的，但无脊椎动物脑的组织方式与脊椎动物存在本质区别，因此他不想研究它们。而且脊椎动物的脑结构已经得到了充分的描述。他会感兴趣和钦佩在对无脊椎动物的研究中取得的生物学成果，但除非这些成果也适用于脊椎动物，即人类的脑，否则他不会费心去研究。因此，奥尔登转向了猫脊髓的一个简单子系统，研究可被学习修饰的脊髓反射。接下来的5年里，奥尔登与心理学家理查德·汤普森合作，在这一领域做出了重要贡献。然而，即便是脊髓中相对简单的反射环路也很难适用于对学习的详细细胞学分析，于是在1965年，奥尔登从研究脊髓和学习转向了其他领域。
尽管这意味着逆主流思想而动，但我渴望一种更激进的还原论手段来研究学习与记忆存储的生物学。我确信学习的生物学基础应该首先在个体细胞水平进行研究，而且在一种简单动物的最简单行为上运用这一方法，将最有可能获得成功。多年以后，将秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）引入生物学的分子遗传学先驱西德尼·布伦纳⑤写道：
你需要做的是寻找到能让你通过实验解决这一问题的最佳系统，而且只要这一问题具有足够的普遍性，你就会在这个系统里找到答案。
选择恰当的实验对象始终是生物学研究中最重要的环节之一，而且我认为它是做出创新性研究的绝佳途径。……自然界的多样性是如此巨大，但因为万物都是以某种方式连在一起的，那就让我们找出最佳的那个。
可是在20世纪五六十年代，大多数生物学家都和奥尔登一样，不情愿运用严格的还原论策略来研究行为，他们认为从简单生物身上得到的结论与人类没有相关性。更简单的动物不具备人类的心智能力，而且这些生物学家相信人脑的功能性组织方式必定与更简单的动物迥异。虽然这一观点部分正确，但我认为它忽视了一个事实：这一事实在康拉德·洛伦兹、尼科·廷贝亨和卡尔·冯·弗里希⑥等动物行为学家的田野工作中得到了广泛的证明，即学习的某些基本形式适用于所有动物。我认为这是非常有可能的：在进化过程中，人类可能保留了一些可在更简单动物身上发现的学习和记忆存储的细胞机制。
不出所料，我将要采取的研究策略，遭到了包括埃克尔斯在内的很多资深神经生物学家的反对。他的担心部分反映了当时神经生物学认可的研究问题的等级。虽然有些科学家正在研究无脊椎动物的行为，但那些工作被大多数研究哺乳动物脑的人认为是不重要的——它们在很大程度上受到了忽视。更大的担心则是，知识渊博的心理学家和精神分析学家怀疑，我们无法通过研究单个神经细胞特别是无脊椎动物的细胞，来发现任何有关高级心理过程（比如学习和记忆）的有意思结果。但我的心意已决。接下来的唯一问题是，哪一种无脊椎动物最适于学习和记忆的细胞学研究。
NIH不但是一个做研究的好地方，还是一个获取生物学最新进展的好地方。每一年都会有许多优秀的脑科学家来NIH访问。于是，我能够和很多人进行交流并通过参加研讨会来获悉各种无脊椎动物作为实验对象的优缺点。这些动物包括螯虾、海螯虾、蜜蜂、蝇、陆生蜗牛和蛔虫。
我还清晰地记得库夫勒描述的运用螯虾感觉神经元来研究树突性质的优点。但我排除了螯虾：尽管它们有着几条很长的轴突，但它们的神经细胞体不是很大。我想要一种有着简单反射的动物，其简单反射可以被学习修饰并由少量大型神经细胞控制，而且这些神经细胞从输入到输出的通路可以得到鉴定。这样一来，我就可以将反射的变化与细胞中发生的变化联系起来。
经过6个月的仔细考虑，我选定了一种巨大的海生蜗牛——海兔（Aplysia）作为适宜的研究对象。有两个关于这种蜗牛的讲座给我留下了深刻印象，一个来自于安热莉克·阿尔娃尼塔基–克雷扎尼蒂斯⑦，她是一位成就很高的资深科学家，发现了海兔可用于研究神经细胞的信号传导特征；另一个则来自于年轻的拉迪斯拉夫·托克，他给神经细胞功能研究带来了一个全新的生物物理学视角。
海兔第一次被提及是在老普林尼那本写于公元1世纪的百科全书式著作《博物志》中。公元2世纪时的盖伦也曾提到过它。这些古代学者把它称作lepus marinus，即海中的兔子，这是因为在坐立不动并收缩起来时，它看上去像一只兔子。当我开始自行研究海兔时，我也印证了前人的发现，它在被打搅之后会释放大量紫色墨汁。这种墨汁曾被错误地认作给罗马皇帝的宽外袍上的条纹染色用的蓝紫色染料（那种染料实际上是骨螺分泌的）。由于海兔具有会大量喷墨这一特征，有些古代博物学家也把它视为神圣之物。
图9-2 加利福尼亚海兔：巨大的海生蜗牛。（承蒙托马斯·特克惠允）
海兔的美国种（A. californica）生活在加州海岸，我职业生涯中的大部分时间都在研究它，它的长度超过一英尺、重达几磅⑧（图9-2）。它以海藻为食，体表呈海藻的红棕色。这是一种庞大、骄傲、有魅力而且显然非常聪明的生物——正是会被选中研究学习的那种动物！
海兔吸引我的地方，并不是它的博物学知识或漂亮外表，而是阿尔娃尼塔基和托克在他们关于欧洲种（A. depilans）的讲座中列出的其他几项特征。他们都强调了海兔的脑细胞数量很少，只有大约两万个，而哺乳动物的脑中有1000亿个。这些细胞中的大多数组成了9个簇或神经节（图9-3）。由于单个神经节要控制若干个简单反射反应，在我看来，参与一个简单行为的细胞数量可能很小。此外，海兔的有些细胞是动物中最大的，使得插入微电极记录电活动变得相对容易。奥尔登和我曾记录过其活动的猫海马体的锥体细胞，已经属于哺乳动物脑中最大的神经细胞之列，但它们的直径只有20微米，而且只能在高倍显微镜下看到。某些海兔神经细胞的直径是它们的50倍，用肉眼就可以看到。
图9-3 海兔的脑非常简单。它包括组成了9个独立神经节的两万个神经元。由于每个神经节的细胞数量很少，研究者可以分离出由它控制的简单行为。然后他们可以研究当学习改变一种行为时特定细胞的变化。
阿尔娃尼塔基已经发现海兔中的少数神经细胞独特而且可鉴定，也就是说，每一只蜗牛所具有的某些相同细胞都很容易在显微镜下辨认出来。⑨很快我认识到这一发现也适用于海兔神经系统中的其他大多数细胞，这提高了我对找出控制一种行为的整个神经环路的预期。结果我发现控制海兔大多数基本反射的环路非常简单。后来我还发现刺激一个神经元常常引起它的靶细胞产生一个大的突触电位，这是两个细胞之间突触连接强度的明显标志和度量。这些大的突触电位使得通过细胞逐个定位神经连接成为可能，最终让我得以首次绘制出一种行为的精确线路图。
很多年以后，果蝇学习行为遗传学研究的开创者之一奇普·奎因指出，学习的生物学研究所需的理想实验动物必须具备“不超过三个基因，能拉大提琴或者至少能诵读古希腊语，而且学习这些任务用到的神经系统只包含10个色彩各异、易于辨识的大型神经元”。我常常觉得海兔与上述标准的吻合程度惊人。
在我决定研究海兔时，我还从未解剖过这种蜗牛，也没有记录过其神经元的电活动。此外，整个美国还没有人研究过海兔。在1959年，全世界研究它的只有两个人，托克和阿尔娃尼塔基。他们都在法国，托克在巴黎而阿尔娃尼塔基在马赛。坚定的巴黎至上主义者丹尼丝认为巴黎是更好的选择。她说，生活在马赛就像生活在奥尔巴尼⑩而非纽约。所以我决定选择托克。离开NIH之前，我于1960年5月拜访了托克，我们商定好，等我1962年6月完成在哈佛医学院精神科的实习后，就去加入他的实验室。
我于1960年6月离开NIH时感到非常难过，这和我从伊拉斯谟堂高中毕业时的体验有几分相似。我来这儿的时候还是个毫无经验的新手，离开时则成了虽不够成熟但已走上研究之路的科学家。我在NIH期间经历了很多。我发现我喜欢科研工作，并且在多次尝试中都取得了成功。但我对自己的成就由衷地感到惊讶。很长一段时间里我都觉得这纯属偶然，归功于我的好运、我与奥尔登愉快且高产的合作、韦德·马歇尔慷慨的心理支持以及NIH倾向于支持年轻人的科学氛围。我已经有了一些被证明是有用的想法，但我认为它们都是新手的运气。我非常害怕自己的想法有一天会枯竭，在科学之路上无以为继。
从研究哺乳动物海马体这一前途无量的起点转到一种其行为尚未得到充分研究的无脊椎动物重新开始，对此，我所尊敬的约翰·埃克尔斯和其他一些资深科学家都认为我犯了一个重大错误。这一切愈发加重了我对自己无力提出新想法的担忧。相反，鞭策我前行的是以下三个因素。首先，生物学研究的库夫勒–格伦德费斯特原理：每一个生物学问题都要用一种合适的生物来进行研究。其次，我现在是一名细胞生物学家。我想了解细胞在学习时如何运作，我想花时间阅读、思考并与他人探讨想法。我不想像之前和奥尔登研究海马体时那样，花上几小时反复地做一个简单实验，仅仅为了找到一个恰好合适的细胞进行研究。我喜欢大细胞这个想法，尽管它存在风险，但我确信海兔是正确的系统，而且我掌握了有效地研究它的行为的工具。
最后，我在与丹尼丝的婚姻中学到了一些东西。我曾对婚姻有些不情愿和恐惧，即便对象是丹尼丝，我爱她胜过任何其他让我曾动过结婚念头的女人。但丹尼丝对我们的婚姻很有信心，于是我也信心倍增并大步向前。从这一经历中我学到，在很多情况下，一个人不能仅仅基于冰冷的事实来做决定——事实往往并不充分。一个人最终还是要相信自己的无意识、自己的直觉、自己的创造力。我就是这样选择了海兔。
①一种心理障碍，指患者在事实上并无症状的情况下担心自己患有一种或多种严重的疾病。
②超年限学生（perpetual student）有两种含义，一般是指学生在一所大学学习的时间超出获得一个学位通常所需年限（即逾期获得学位），进一步也用来特指那些多次重返校园学习并获得多个学位的学生。
③加拿大的一个省份。
④值得强调的是，坎德尔和斯宾塞就此研究发表的一系列论文（参见书末的本章注释）中有几篇被引用次数很高，成为该领域的经典文献。
⑤布伦纳凭借利用秀丽隐杆线虫作为模式生物，在器官发育和细胞凋亡的遗传调控方面做出的贡献，与他人分享了2002年诺贝尔生理学或医学奖。后文还会多次提到他的研究。
⑥这三位科学家因为对动物的个体及社会行为模式的研究而分享了1973年诺贝尔生理学或医学奖。
⑦在这个双姓中，克雷扎尼蒂斯是阿尔娃尼塔基丈夫的姓氏，下文为了行文简便只使用她的本姓。
⑧1磅约为450克。
⑨针对海兔神经细胞的这些研究是由法国生理学家亨利·加尔多（Henri Cardot）及其学生阿尔娃尼塔基和朱锡侯在20世纪30年代末共同开创的。可惜加尔多早逝，而朱锡侯回到中国后已无缘继续这方面的研究。
⑩纽约州的首府，与纽约相比是一个小城市。
10 学习的神经性模拟
在巴黎短暂拜访过拉迪斯拉夫·托克之后，丹尼丝和我于1960年5月来到维也纳，我打算带她游览一下我出生的城市。这是我自1939年4月离开后第一次回来。我们走在美丽的环城大道上，这条主要的林荫道两旁坐落着许多这个城市最重要的公共建筑——歌剧院、大学和国会。我们很喜欢维也纳艺术史博物馆，这是一幢有着精致大理石楼梯、富丽堂皇的巴洛克式建筑，拥有最早由哈布斯堡王室聚敛的一流艺术品收藏。这家伟大博物馆的亮点之一是一个包含有老彼得·勃鲁盖尔描绘四季的作品的展厅。我们参观了上美景宫，这里收藏的奥地利表现主义画家的作品是全世界最好的，克里姆特、柯克西卡和席勒这三位现代画家的作品在我们这一代维也纳艺术爱好者心中留下了不可磨灭的印象。
最重要的是，我们去了塞弗林巷8号我家曾住过的公寓。我们发现现在住在那里的是一个年轻女子和她的丈夫。她允许我们进入并四处看看。尽管从法律上讲，由于我们从未出售过它，这间公寓仍然属于我家，不过我还是会因为自己唐突的拜访而感到尴尬。我们只待了短短一小会儿，但足以让我强烈地感觉到它的狭小了。我记忆中它的空间已经相当小了——许多年前的9岁生日那天我控制着那台闪亮的蓝色遥控小车在客厅和餐厅穿行，但我还是惊异于它实际上是如此之小——这是记忆扭曲的一种常见把戏。接着我们走去学校巷参观了我的小学，却发现它已经被一个政府机构取代了。这段路，我记得在我上学的时候显得相当漫长，现在只要5分钟就走完了。走去库奇克巷的路程也很短，那是我父亲开的商店所在地。
丹尼丝和我站在面朝商店的马路上，我把商店指给她看，这时一个我不认识的老人走过来说道：“你一定是赫尔曼·坎德尔的儿子！”
这让我目瞪口呆。我问他怎么会如此有把握做出判断，毕竟我父亲从未回过维也纳，而我离开时还只是个孩子。他指出自己的住处与这儿相隔三栋房子，然后只说了一句：“你长得太像他了。”我和他都没有勇气讨论中间这些年的经历——现在回想起来，我不禁为自己没这么做而感到遗憾。
故地重游使我感触颇深。丹尼丝也觉得很有意思，但后来她告诉我，如果不是因为我对维也纳深沉且持久的迷恋，她会感到这座城市和巴黎比起来挺没劲的。她的评价让我想起在我俩刚开始相处时的某天傍晚，丹尼丝第一次邀请我去她母亲家吃晚饭。共进晚餐的还有丹尼丝那位令人印象深刻的姨妈索妮娅，她体态丰腴、智识过人而且略带傲慢，在联合国工作，第二次世界大战之前曾做过法国社会党的书记。
我们坐下来享用晚餐后的饮品时，她转向我，带着严重法国口音以审讯般的口气问道：“你来自哪里？”
“维也纳。”我回答。
她没有改变居高临下的腔调，挤出一丝微笑说道：“那挺好的，我们以前称那里为小巴黎。”
多年以后，我的朋友、将我引入分子生物学领域的理查德·阿克塞尔，正在准备首次访问维也纳。还没等我有机会向他灌输维也纳的优点，他的一个朋友把自己对维也纳的看法告诉了他：“那是欧洲的费城。”
我很清楚这些人并不真的了解维也纳——它曾经的光辉，它持久的美丽，或是它现时的自鸣得意，以及潜在的反犹主义。
从维也纳回来后，我开始在哈佛医学院附属的马萨诸塞州精神卫生中心精神科进行住院医师培训。我本该早在一年前就开始培训的，但由于海马体的研究进展太顺利，我给中心主管、哈佛医学院精神病学教授杰克·艾沃特写信，询问是否可以延期一年。他很快回复说我完全可以按自己的需求安排培训时间。在NIH的那三年被证明是很关键的，不仅对于我与奥尔登合作的研究，而且对于我作为一名科学家的成长也是如此。
由于这个很好的开端，以及随后一系列热情的书信往来，我一到医院就拜访了艾沃特。我问他是否可能提供一些空间和适当的资源来组建一个实验室。突然间，气氛发生了转变。我仿佛在和一个判然不同的人交谈。他看着我，指着其他22个即将开始培训的住院医师的一摞简历吼道：“你以为你是谁？你凭什么觉得自己比这些人都要有本事？”
他说话的内容，特别是他的腔调让我完全怔住了。我在哈佛读本科以及纽大读医科的那些年里，没有一个教授曾以这样的方式和我说过话。我向他保证，我没有幻想过自己的临床技术好过那些同事，我只是不想荒废掉之前有过的三年研究经历。艾沃特让我去病房好好照顾病人。
我带着困惑和沮丧离开了他的办公室，并一度燃起要转到波士顿退伍军人管理局医院培训的念头。我的一位朋友、神经生物学家杰瑞·莱特文听了我给他描述的与艾沃特的谈话，力劝我转去管理局医院，他说道：“在马萨诸塞州精神卫生中心工作就像在漩涡中游泳。要改变现状或者取得进步都是不可能的。”不过，由于这里的住院医师培训有着极好的名声，我还是决定收起我的傲气留了下来。
事实证明这是一个明智的决定。几天之后，我前往隔了一条街的医学院，与生理学教授埃尔伍德·海纳曼讨论我的情况。他给我在他的实验室辟出一块空间。几个星期后，艾沃特走过来跟我说，他从医学院同事海纳曼和斯蒂芬·库夫勒那里了解到，我是一个可造之才。“你需要什么？”他说，“我可以怎样帮助你？”接下来，在整个住院医师培训的两年期间，他保证了我在海纳曼实验室里研究所必需的全部资源。
住院医师培训让我在感到兴奋的同时又有些失望。和我一起培训的同事个个都很优秀，多年来我们一直保持着友谊。他们中的许多人继续从事精神病学方面的学术研究。这个小组包括朱迪·莱文特·拉帕波特，她后来成为儿童心理障碍的主要研究者；保罗·文德，他是现代精神分裂症遗传学研究的先驱；约瑟夫·施尔德克劳特，他提出了首个抑郁症的生物学模型；乔治·瓦利安特，他参与提出了人们患生理和心理疾病的若干诱因；阿伦·霍布森和恩斯特·哈特曼，他俩是睡眠研究的重要贡献者；还有托尼·克里斯（安娜的弟弟），他是一位知名精神分析师，写过一本很有影响力的关于自由联想本质的书。
这里的临床督导做得非常出色，尽管眼界略显狭隘。第一年，我们治疗病情严重、需要住院的病人，其中有一些是精神分裂症患者。我们只看很有限的病人，只有很少的机会为那些病情非常严重的患者进行深入的心理治疗，每次治疗一小时，每周两到三次。虽然我们并没有真正改善他们的心理功能，但在简单的倾听中我们学到了很多关于精神分裂症和抑郁症的知识。临床服务的主任埃尔文·塞姆瑞德和我们的大多数督导都深深依赖于精神分析的理论和实践，他们很少有人使用生物学术语进行思考，也很少有人熟悉精神药理学，他们大多不鼓励我们阅读精神病学甚至是精神分析的文献，因为他们认为我们应该通过接触患者而不是书本来学习。我们流行的教学格言是“倾听患者，别信文献”。
在某种程度上他们是对的。患者让我们了解到许多有关严重心理疾病的临床动态发展方面的知识。另外，我们还学到，要非常仔细并动脑筋地去倾听患者跟我们讲述他们自己以及他们的生活。最重要的是，我们学到要将患者作为一个个有着独特价值和独特问题的个体加以尊重。
但我们几乎学不到诊断的基本原理或者精神障碍的生物学基础。我们只得到过一些在心理疾病治疗用药方面的基本指导。事实上，由于塞姆瑞德和我们的督导害怕药物会干扰心理治疗，他们常常不鼓励我们在治疗中使用药物。
鉴于这个项目存在这一不足，我和其他住院医师组织了一个关于描述性精神病学的讨论小组，每月一次在克里斯和哈特曼的住处集会。我们轮流分享自己为此准备的原创论文。我的报告是关于称作心理功能缺陷的一组急性心理障碍，伴有头部创伤和化学性中毒。其中一些障碍，比如急性酒精中毒性幻觉症，会让患者经历一种类似精神分裂症的精神错乱，但在酒精作用减退之后就能完全恢复正常。我的观点是精神错乱的症状并不是精神分裂症独有的，其他一些障碍也会产生这些症状。
在我们到来之前，精神卫生中心几乎从未邀请过外面的人来给住院医师或者全体医生作报告。这很大程度上反映了哈佛和整个波士顿的极度自负，一则关于某个波士顿妇人的轶事极好地体现了这一点，当被问及她的旅行时，她回答道：“我为什么要旅行？我都已经在波士顿了。”
克里斯、施尔德克劳特和我发起了一次学术性的病例研讨会，这场会议聚集了本医院所有的研究者和医生，以及来自其他机构的重要人物。在NIH的时候，我曾为西摩·凯蒂的一个讲座着迷，他在讲座中总结了基因与精神分裂症的关系。他是国立精神卫生研究所的前业务所长，韦德·马歇尔就是他聘用的。我认为或许可以从这个主题开始我们的系列讲座。但在1961年，全波士顿根本找不着对遗传学和心理疾病有所了解的精神病学家。我不知从何处获悉，哈佛的著名进化生物学家恩斯特·迈尔曾是已故的精神分裂症遗传学研究先驱弗朗茨·卡尔曼的朋友。迈尔欣然同意参加，并给我们做了两个关于心理疾病遗传学的精彩讲座。
我进入医学院时曾确信精神分析会前途无量。有了在NIH的经历之后，现在我开始质疑自己要成为一名精神分析师的决定。我还怀念在实验室的日子。我渴望得到新数据，从中做出发现并与其他科学家讨论。而最主要的是，我质疑起精神分析在治疗精神分裂症方面的有效性，甚至弗洛伊德对此也不持乐观态度。
当时，住院医师的工作并不辛苦：工作时间一般是从上午8点半到下午5点，很少会占用晚上或周末时间。这样一来，我可以跟进由菲力克斯·斯特穆瓦瑟首先向我提及的一个想法，研究下丘脑的神经内分泌细胞。这是脑中非典型且相当少见的一种细胞。它们看上去像神经元，但与神经元通过突触连接直接向其他细胞传导信号不同的是，它们释放激素到血液中。我对神经内分泌细胞特别感兴趣是因为有些研究显示，重度抑郁症患者下丘脑的神经内分泌细胞会受到干扰。我已经知道金鱼有着非常大的神经内分泌细胞，我在业余时间完成了有一定原创性的系列实验，结果表明这些细胞和一般的神经元一样，会产生动作电位并接收来自其他神经细胞的突触信号。丹尼丝帮我装配了一个养金鱼的水箱，她还用抹布和金属衣架给我做了一个精巧的捕鱼网兜。
我的研究直接证明了释放激素的神经内分泌细胞实际上既是功能完备的内分泌细胞也是功能完备的神经细胞。它们具有神经细胞的全部复杂信号传导能力。由于这些研究得到了一些新成果，它们引发了热烈的反响。对我而言更重要的是，我是完全靠自己在海纳曼实验室的一个里间，利用其他人通常不在那里的零散时间完成上述工作的。完成这些研究后，我开始对自己的能力更有信心了。不过从海马体转到研究神经内分泌细胞对我来说并不是太具原创性。我在这里和在NIMH一样，老想着同样的问题：这一有限的创造力爆发会持续多久？我表示怀疑，仍然担心自己的想法可能很快就会枯竭。
然而，这只是我当时所有的烦心事中最小的一件。1961年3月，我们的儿子保罗出生后不久，丹尼丝和我之间经历了一次严重的危机，也是到目前为止在我们的共同生活中最严重的一次。我认为我们有着不寻常的和谐关系。她在我努力寻找自己研究方向的过程中一直坚定地支持我，她还在马萨诸塞州精神卫生中心做博士后，这个博士后项目旨在培训研究心理健康相关议题的社会学家。我们两人无论在白天还是晚上，都只能匆忙地与对方打个照面。
然而，一个星期天下午，她突然出现在我的实验室，朝我大发脾气。她怀里抱着保罗，大喊道：“你不能再这么下去了！你只是想着你自己和你的工作！对我们两个不闻不问！”
我愣住了，觉得自己的心被伤得很深。我全身心投入到了科研之中，热爱它的同时又在实验失败时——失败是常有的事——感到忧虑。但我从未觉得自己忽视了，或者以任何方式看轻过丹尼丝和保罗，或者收回过我对他们的爱。如此严厉而且突然的质问让我既心烦又恼火。我生着闷气，撅着嘴，花了好些天才恢复。过后我才渐渐学会从丹尼丝的视角看待自己的所作所为。于是我决定花更多的时间待在家里陪她和保罗。
经过了这一次以及接下来的许多次事情，丹尼丝成功地把我的注意力从很容易就会——偶尔也的确会——全时段全身心地投入科学部分转移到了与我们的孩子进行更多的亲密互动上。对保罗和我们的女儿、1965年出生的米娜琪而言，我是一个操心和投入的家长，但我做得远非完美。保罗的少年棒球联赛我错过了至少一半，其中有一场比赛，他在满垒时上场击球并打出一个清垒的二垒安打①。这一战绩在我们家人尽皆知，直到今天我还为错过它而感到遗憾。
2004年，我迎来自己的75岁生日时，我们提前三个月进行了庆祝，这样我们就能够在位于科德角的夏季居所和我们的孩子、他们的配偶以及我们的四个孙辈团聚了。他们分别是米娜琪和她的丈夫瑞克·谢恩菲尔德以及他俩的孩子，5岁的伊兹和3岁的玛雅；保罗和他的妻子埃米莉以及他俩的孩子，12岁的艾莉森和8岁的莉比。米娜琪先后毕业于耶鲁大学和哈佛法学院，目前在旧金山做公益律师，主要处理有关女性问题和女性权利的案件。瑞克是旧金山的一名律师，专攻医疗和卫生保健问题。保罗在哈弗福德学院经济学本科毕业后又进入哥大商学院深造。他在德雷福斯公司管理多支基金。埃米莉先后毕业于布林茅尔学院和帕森斯设计学院，现在经营着自己的室内装饰公司。
生日晚宴上，我向我们的孩子、他们的配偶以及我的四个孙辈举杯祝酒。我说我很自豪地看到我们的孩子成长为了正直而有趣之人，而且他们作为家长对自己的孩子也关怀备至，相比之下我只算个良好（B+）的父亲。喜欢和我斗嘴的米娜琪喊道：“这个分数只怕放了水！”
在另外一个场合米娜琪对我的抚养给出了清晰的评价。“你很了不起，老爸，你让我相信我可以在智识方面取得任何成就。小时候你常常给我读故事，你对我的思考和我在霍瑞斯·曼学校、本科、法学院乃至现在的工作总是抱有极大的兴趣。但是我记得小时候，你一次都没带我去例行见过医生！”
即便到现在，我的孩子们也很难理解——更谈不上原谅——我对科研有着无尽的迷恋而且我对它的投入没有上限，我能够理解孩子们的感受。我需要做出有意识的努力，也需要丹尼丝和精神分析的帮助才能回到现实中来，规划我的时间，更多地尽我对米娜琪和保罗以及他们孩子的责任，并享受我们的人生。
更多地在家里陪丹尼丝和保罗还让我有更多的时间思考如何利用海兔来研究学习。奥尔登·斯宾塞和我已经发现了参与记忆存储和不参与记忆存储的神经元两者在基本性质上的差异极少。这些发现支持了下述想法，即记忆并不依赖于神经细胞自身的性质，而是依赖于神经元之间连接的性质以及它们如何加工收到的感觉信息。这使得我想到在介导行为的环路中，特定模式的感觉刺激会引发突触强度的改变，记忆可能由此而形成。
突触的某些类型的改变可能对学习很重要，这一基本观点卡哈尔在1894年已经提出了：
心理活动促进了原生质内细胞器以及大脑相应部位用到的神经侧支更快地发育。就这样，细胞群组间原有的连接能够通过终端分枝的增殖得到强化。……但原有的连接也能够通过新侧支的形成得到强化和……扩展。
1948年，巴甫洛夫的学生、波兰神经心理学家耶日·柯尔纳斯基提出了这一假说的现代版本。他认为感觉刺激导致了神经系统的两种变化。第一种，他称作兴奋性，通常在一个神经通路中响应感觉刺激而产生的一个或多个动作电位之后出现。在这些神经元中，动作电位的激发短暂地提高了产生额外动作电位的阈值，这种广为人知的现象就是所谓的不应期。第二种变化更有意思，柯尔纳斯基称之为可塑性，或塑性变化，他写道：“适宜的刺激或它们之间的结合，导致了特定神经元系统中……永久的功能性转变。”
特定神经元系统具有高度适应性和可塑性因而能够被永久改变——也许是由于它们突触强度的变化——这一想法现在对我极具吸引力。这使我产生了一个问题：这些变化是如何发生的？约翰·埃克尔斯曾对过度使用可能会造成突触改变非常感兴趣，但当他检验了这一想法之后，他发现它们只是改变很短一段时间。“不幸的是，”他写道，“实验无法证明过度使用会导致突触效能的长时间改变。”我认为，对学习而言，突触应该会发生长时间改变——在极端情况下这一改变可能持续终生。现在我明白了，巴甫洛夫之所以在训练学习上如此成功，或许是因为他所用的简单模式的感觉刺激诱发了突触传递活动中的特定自然模式，而这一自然模式的激活尤其适于产生长时变化。这个想法真的抓住了我的想象力。但是怎么检验它呢？我如何才能诱发这种最佳模式？
通过进一步的反思，我决定尝试在海兔的神经细胞中模拟巴甫洛夫在他的学习实验中用过的感觉刺激模式。尽管是通过人工方式诱发的，但这种活动模式仍然可能会揭示那些具有潜能的突触所发生的一些长时塑性变化。
开始认真思考这些想法之后，我认识到可能需要修订卡哈尔关于学习会修饰神经元之间突触连接强度的理论。卡哈尔认为学习是一个单一的过程。因为我熟悉巴甫洛夫的行为学研究和之后布伦达·米尔纳的认知心理学研究，我认为存在由不同刺激模式及其结合产生的多种不同形式的学习，这就导致了两种非常不同的记忆存储形式。
因此我以下述方式扩展了卡哈尔的观点。我假定不同形式的学习导致不同模式的神经活动，而且这些活动模式的每一种又以独特的方式改变突触连接的强度。当这种改变一直持续下去，就产生了记忆存储。
以这种方式重述卡哈尔的理论，让我能够考虑如何将巴甫洛夫的行为学实验方案转换为生物学实验方案。毕竟，巴甫洛夫描绘的三种学习形式（习惯化、敏感化和经典条件作用），本质上是关于感觉刺激应该如何被呈现——单独给出，还是与其他感觉刺激相结合——来产生学习的一系列指南。我的生物学研究的目的应该是考察不同的刺激模式（以巴甫洛夫的学习形式为蓝本）是否能导致不同的突触可塑性形式。
举例来说，在习惯化过程中，重复向一只动物呈现一个弱的或中性的感觉刺激，会让它学到这个刺激是不重要的，进而忽略它。在敏感化过程中，当一个刺激很强，这只动物会将该刺激视为危险信号，这使它学到增强自己的防御性反射，准备好撤退或者逃跑。甚至在此之后紧接着呈现一个无害的刺激也会诱发一个增强的防御性反应。而在经典条件作用中，当一个中性刺激与一个潜在的危险刺激配对出现时，这只动物就会学到把这个中性刺激当成危险信号来做出反应。
我认为应该能够在海兔的神经通路中诱发与动物在上述三种学习任务中所诱发的相似的活动模式。接着我就能确定模仿不同学习形式的刺激模式是如何改变突触连接的。我将这种方法称作学习的神经性模拟。
我的上述想法得益于我在思考如何开启海兔实验时获悉的一项新发表的研究。1961年，密歇根大学安娜堡分校的罗伯特·杜蒂做出了一个关于经典条件作用的重要发现。他把一个弱电刺激施加到狗脑中支配视觉的区域，发现视觉皮层的神经元产生了电活动，但狗没有移动。另一个施加到运动皮层的电刺激导致了狗爪的移动。在这两种刺激多次配对出现之后，只需单独施加弱刺激就会诱发狗爪的移动。于是杜蒂清楚地证明了，脑中的经典条件作用不需要动机②：它只需要两个刺激的配对。
这是朝着学习的还原论取向迈出的一大步，但我想要开发的学习的神经性模拟还需要走出另外的两步。第一，与杜蒂在一个完整动物身上进行实验不同的是，我需要移除神经系统并在单个神经节（包含约两千个神经细胞）上进行研究。第二，我需要在那个神经节中选择一个神经细胞——一个靶细胞——作为可能会在学习后发生的任何突触变化的模型。然后我会将模仿不同学习形式的不同电脉冲模式施加到一个特定轴突束上，这个轴突束从海兔身体表面的感觉神经元延伸到靶细胞。
为了模拟习惯化，我会将重复的弱电脉冲施加到这条神经通路上。为了模拟敏感化，我会用一个非常强的脉冲一次或多次刺激第二条神经通路，然后观察它如何影响靶细胞对第一条通路的弱刺激的反应。最后，为了模拟经典条件作用，我会以强刺激总是跟随弱刺激出现的方式，将第二条通路的强刺激和第一条通路的弱刺激进行配对。这样一来，我就能够确定这三种刺激模式是否改变了靶细胞的突触连接，如果改变了，又是如何改变的。对电刺激的三种不同模式做出反应的突触强度的不同变化，代表的是三个生物学模型，分别模拟的是通过三种不同学习形式的训练导致的海兔神经系统的突触变化。
我需要这些神经性模拟来回答一个核心问题：被精细控制的电刺激模仿的是三种主要学习实验中的感觉刺激，这些电刺激的不同模式导致突触发生了怎样的变化？比如在经典条件作用中，突触得到了怎样的修饰，使得每当一条通路上出现弱刺激时，被修饰过的突触就能预测另一条通路上随即会出现强刺激？
为了回答这一问题，我于1962年1月申请了NIH的博士后奖学金，让我可以去托克的实验室工作。我的具体目的是：
研究电生理条件作用以及简单神经网络中突触功效的细胞机制。……这一探索性研究尝试开发一个只需简单准备就能形成条件作用的方法，并分析在此过程中的若干神经成分。……长期目标为在可能是最小的神经元群里“捕捉”到一个条件性反应，以便能够用多种微电极来研究这些细胞的活动。
我以下面的话作为申请书的结语：
这项研究的一个明确假设是：由条件作用导致的塑性变化，其基本形式所具有的潜能，是一切或简单或复杂的中枢神经系统都具有的内在的和基本的性质。
我正在检验的想法是，学习和记忆的细胞机制很可能在进化过程中是保守的，因此能够在简单动物中发现，即使我们使用的是人工模式的刺激。
德国作曲家理查德·施特劳斯曾说过，他最好的乐曲常常是在与妻子吵架之后写出来的。这一条一般而言并不适用于我。但丹尼丝坚持让我花更多时间陪她和保罗的这次争吵，的确导致了我暂停实验并开始进行思考。这次争吵让我意识到了一个简单而明确的道理：要勤于思考，如果由此能产生哪怕一个有用的想法，也要比只是做更多的实验有价值得多。后来，生于维也纳的英国结构生物学家马克斯·佩鲁茨评价吉姆·沃森的一句话也提醒了我：“把勤奋工作和勤于思考混为一谈，吉姆绝不会犯这样的错误。”③
1962年9月，凭借着NIH每年一万美元的丰厚奖学金，丹尼丝、保罗和我开启了为期14个月的巴黎生活。
①此处均为棒球术语，略作解释供有兴趣的读者参考：具体是指他在一二三垒都有跑者的情况下（满垒）上场击中防守方投手投来的球，并在未遭防守方触碰出局的情况下跑到了二垒（二垒安打），同时将其他三名跑者都送回了本垒（清垒），得三分。它比较好地体现了击球者的能力和技巧。
②这里指在巴甫洛夫的经典实验中，狗之所以看到肉或者听到和肉配对的铃声后会流口水，首先是因为它有想吃肉的动机。而这个实验中的刺激并没有诱发狗的任何动机。
③1962年，马克斯·佩鲁茨与约翰·肯德鲁（John Kendrew）因测定血红蛋白和肌红蛋白精细结构而分享了诺贝尔化学奖，詹姆斯·沃森（吉姆是他的昵称）则与后文提到的弗朗西斯·克里克和莫里斯·威尔金斯因发现DNA双螺旋结构而分享了诺贝尔生理学或医学奖。除威尔金斯外，其余四人都是在剑桥大学佩鲁茨主持的实验室中做出上述贡献的，被传为一段科学史佳话。
第三部
即将过去的这个世纪是由核酸和蛋白质主导的。接下来的一个世纪将集中关注记忆和欲望。他们提出的这些问题能够得到解答吗？
——弗朗索瓦·雅各布，《蝇、鼠、人》（1998）
11 增强突触间的连接
在巴黎的感觉很美妙，我渐渐习惯了每周末和丹尼丝、保罗一起在这座城市漫步，这让留法之旅对我们每个人来说都不虚此行。此外，我很高兴自己又能够全职做科研了。拉迪斯拉夫·托克和我在兴趣和专长方面正好互补，与他一道工作再好不过了。除了对海兔非常了解，托克还受过物理学和生物物理学的训练，两者都是细胞生理学的基础。我之前对这两个领域都不太熟悉，从他那里学到了很多。
托克（图11-1）生于捷克斯洛伐克，通过研究大型植物细胞的电性质获得哲学博士学位，这些细胞有着和神经细胞相似的静息电位和动作电位。他将这些兴趣转向了海兔，研究它的腹神经节的最大细胞，这一细胞后来称作R2，他还描述了这个神经元产生动作电位的位点。由于他的关注点是神经细胞的生物物理学性质，他没有研究过神经环路或者动物行为，对学习和记忆也所思甚少。而这些问题正是我在研究哺乳动物脑时思考最多的。
图11-1 拉迪斯拉夫·托克（1925—1999年）是海兔研究的先驱。1962年至1963年间，我同他一道在法国巴黎和阿卡雄工作了14个月。（翻印自坎德尔的《行为的细胞基础》，W. H.弗里曼出版公司1976年版）
和其他许多美好的博士后经历一样，这段经历不仅让我受益于一名资深科学家所具有的充足知识背景和经验，它还允许我把自己的知识和经验带入到我们共同的研究中。起初，托克对于尝试在海兔的细胞水平研究学习有点疑虑。但很快他就对我在腹神经节的单个细胞中模拟学习的研究计划充满了热情。
根据我在思考这项研究时的计划，我剖出了包含两千个神经细胞的腹神经节，将它置于一个盛满充气海水的容器里。我把微电极插入一个细胞，通常是R2细胞，然后对其所属神经通路施加各种刺激序列，记录细胞的反应。基于巴甫洛夫对狗的研究，我采用了三种刺激模式来模拟三种学习：习惯化、敏感化和经典条件作用。在经典条件作用中，一只动物学会对一个中性刺激做出与它在遇到一个有效的威胁性或负性刺激时相同的反应，也就是说，在这个中性刺激与负性刺激之间形成一个联结。在习惯化与敏感化中，一只动物学会对一个不与其他任何刺激相联结的刺激做出反应。这些实验后来证明比我预想的还要有效。
通过习惯化这一最简单形式的学习，动物学会将一个刺激识别为无害的。当动物听到一个突发的响声时，起初它会通过自主神经系统发出的若干防御性变化来作为反应，包括瞳孔扩大、心率和呼吸频率增加（图11-2）。如果声响重复若干次，这只动物就学到这一刺激是安全的，可以忽略。当这一刺激出现时，它的瞳孔不再扩大、心率也不再增加。如果这个刺激消失一段时间后再次出现，这只动物将再次对刺激做出反应。
图11-2 三种内隐学习。习惯化、敏感化和经典条件作用既可以在动物身上（上图）也可以在单个神经细胞中（下图）得到研究。
习惯化使得人们可以在嘈杂环境中高效工作。在教室里我们会逐渐习惯钟表的滴答声，我们对自己的心跳、肠胃蠕动和其他身体感觉也都很习惯。如果没有特殊情况，这些感觉很少会再进入到我们的意识中。从这个意义上说，习惯化就是学会将反复发生的刺激识别为安全的，可以忽略。
