如果有过量的脂肪堆积在我们的肚子上或者胳膊腿上，我们会立刻意识到，太胖了，要开始注意自己的饮食和运动了。但是过量的脂肪也会积累在我们看不见的地方，比如我们的血管里，从而导致一种沉默的疾病——高血脂。血管中过量的脂肪堆积会导致动脉粥样硬化（图3-1），从而诱发包括组织缺血、心脏病和脑卒中在内的各种心脑血管疾病。这是一种让你根本无从察觉、只能利用实验室检验技术加以识别的疾病；这也是一种可以在长达几十年的时间里悄无声息、却也可以在几分钟内带来永久性的伤痛乃至死亡的疾病。在这一章里，让我们聊聊血管里的脂肪，聊聊这些脂肪的由来和危害，聊聊那些能够有效治疗高脂血症的药物，也聊聊这些知识背后的科学家和他们的传奇故事。
图3-1 显微镜下发生动脉粥样硬化的血管。图片当中白色的空腔就是血管，可以清晰地看到，血管内壁左侧出现了巨大的血管斑块，这种斑块的形成是血管里脂肪水平过高的直接结果。这种由脂肪分子、免疫细胞和肌肉细胞组成的复杂组织，可以在数十年的时间里缓慢地堆积增大，进而影响到血管壁的弹性（这也是“动脉硬化”一词的由来）和血管的供血能力。而血管斑块如果突然移动或破裂，则可能产生危及生命的心脏病和脑卒中
一｜胆固醇的前世今生
1.沉默的杀手高血脂
在上一个章节里，我们已经聊过了肥胖症——一种与现代生活方式如影随形的疾病。而在工业革命对人类健康的全方位挑战中，我们面临的绝不仅仅只是肥胖这一个问题。
大家大概都对“高血脂”这个名词不陌生。这种没有什么明显临床症状、大多数时候只能依靠各种实验室检验技术才能确定的疾病，已经伴随着中国工业化的进程慢慢从王谢堂前走向寻常百姓，从中心城市走向集镇农村，从高冷的医学名词变成了大众流行语。而更值得警惕的是，历史的经验告诉我们，高血脂及其可能导致的诸如动脉硬化、心脏病、脑卒中等各种心脑血管疾病，将会宿命般长期而深刻地影响每个普通中国人的生活。
作为后发展的工业国，我们可以借鉴美国的经验。
如果跨越百年光阴，比较美国1900年和2010年之间疾病版图的变迁，我们会发现许多深刻的变化，它们或许会帮助我们预测中国人未来将要面对的健康挑战。
透过美国的数据我们可以看到，一个多世纪前人们束手无策的许多致命疾病，已经被成功地封印在实验室或教科书里。肺结核的病死率从每10万人接近200人降低到不到1人；消化道感染的每10万人病死率也从上百人降低到寥寥几人。总体而言，在20世纪初的美国，感染性疾病是第一大死因，接近一半的死亡要归咎于感染性疾病。而到今天，多谢抗生素和各种疫苗的发明、社会公共卫生系统的发展和社会动员力量的增强，仅有不到3%的死者可归咎于感染性疾病。
而与之形成鲜明对比的是，百年间死于心脑血管疾病的人数始终在缓慢上升，从每10万人中不到150人上升至约200人。这一比例甚至超越了癌症，成为当代美国当之无愧的疾病之王。
当然，我们必须承认，心脑血管疾病版图扩张的首要原因其实是人均寿命的延长。换句话说，是科学、临床医学和社会组织力量的进化，使得许多可能在一百年前会因为感染性疾病和意外事故早逝的人，今天可以安全地活到罹患心脑血管疾病的年纪——对于早逝的人们来说，心脑血管疾病反而是一种奢侈品。但是这个变化本身就雄辩地说明，随着社会发展程度的提高，未来的中国人也极有可能像今天的美国人一样，面临着心脑血管疾病的长期挑战和困扰。
事实上，中国卫生部的数据也清楚显示，出现高血脂问题的中国人可能已经超过一亿人，发病率已经在迅速逼近发达国家的水平。而高血脂引发的心脑血管疾病，也已经成为威胁现代中国人健康和生命的头号杀手。
在这些疾病的阴影下，许多生于困难年代的中国人在终于庆幸可以不再挨饿、不再需要为明天一家老小的口粮担忧之后没多久，就不得不开始面对一个严酷的现实：吃饱肚子，真的只是走向健康生活的第一步而已。他们不得不开始艰难地改变着自己形成于饥饿年代的顽固生活习惯，时刻提醒自己少吃主食、少吃油腻、减少糖盐摄入、控制饮食总量、增加规律的体育运动，而这一切都并不容易。别忘了，我们的“吃货”身体，本来就是为食物短缺的环境准备的！在进化历史的绝大多数时间，贪吃多吃这样的“吃货”本能，不光不是缺陷，反而是动物生存和繁衍的巨大优势。
其实，这些年来在报纸上、网络上、微信上流传的各种各样的健康生活“偏方”“秘诀”“小窍门”恰如其分地反映了中国人的集体焦虑：面对医生和各路专家口中的生涩医学名词，面对这些近乎颠覆价值观的健康生活习惯，我该相信什么？我该怎么办？有没有简单的、能让我听得懂记得住的方法，能够一劳永逸的解决困扰我健康的问题？
遗憾的是，至少到今天为止，科学家们和医生们对这些问题并没有得到芝麻开门式的、通俗易记、一劳永逸，而且费用低廉的解决方案。从某种程度上，这也更进一步加重了我们对自身健康的集体焦虑，并助长了各种似是而非甚至是谋财害命的信息的扩散。
于是，我想和大家好好聊聊这些疾病背后的科学。到底什么是高血脂？为什么高血脂如此危险？面对五花八门的防病治病“窍门”“秘方”，我们怎样才能擦亮眼睛？
图3-2 高血脂患者的血液样品。可以看到，稍加沉淀后，大量密度较低的黄色脂肪漂浮在红色血浆的上方
我们通常所说的高血脂，学名叫做高脂血症。如果说我们之前聊过的肥胖症可以理解成是脂肪在身体各个器官过度堆积导致的疾病，那么高血脂就是我们的血管中脂肪含量过高所产生的疾病（图3-2）。绝大多数高脂血症患者的发病与其后天生活环境有密切的关系。实际上，两种由过量脂肪导致的疾病——肥胖症和高血脂——之间还有着密切的联系。大量的流行病学分析告诉我们，肥胖症和高血脂往往如影随形同时出现：体重超重的人更容易出现高血脂，而高血脂人群出现肥胖症的概率也更高。
血液中脂肪过多，会有什么后果呢？
可以想象一下携带了泥沙的河水。就像泥沙能够迟滞河水的流动、能够淤积在河床的底部，血管中流动的脂肪也会减慢血液在血管中的流动速度，而血液中的脂肪颗粒也会在血管壁上逐渐聚集和沉淀，阻碍血液的顺畅流通。如果脂肪沉淀仅仅是偶然出现的，我们身体的免疫细胞会准确地定位到这些沉淀，并通过细胞的吞噬作用清理掉它们。然而如果血管中长期、过量地出现脂肪沉积，我们的免疫系统就力所不逮了。更要命的是，当沉积的脂肪颗粒远远超过了免疫细胞的处理速度时，前来清理的免疫细胞会大量破裂死亡，残存的免疫细胞碎片反而会起到固定脂肪颗粒的作用。如此滚雪球般的后果就是，围绕脂肪颗粒逐渐积累起了柔软而坚韧的蛋白质网络，甚至还包裹上了一层厚厚的肌肉细胞，就像血管内生了老茧一样将血管逐渐变得狭窄闭塞。与此同时，为了适应逐渐变得狭窄和拥挤的血管，血管壁的肌肉会不断地扩张，让血浆和各种血液细胞能够顺利通过。一方面生了厚厚的老茧，一方面又被拼命地扩张绷紧，双管齐下的后果就是血管壁的“弹性”变得很差，一种名为“动脉粥样硬化”的疾病就此产生了。
这是高血脂的第一个直接后果。
高血脂是沉默的杀手。血管斑块的形成往往需要几年甚至几十年的时间，它们会在青少年时期就开始形成，但是可能人过中年才会开始逐渐引发各种能够为人所察觉的临床症状。结构较为稳定的血管斑块会长期影响人体的局部血液循环，造成供血不足和相应组织缺血。而那些不太稳定的血管斑块就更加凶险：它们一旦破损，斑块内大量的内容物（主要是脂肪分子、蛋白质等）就会泄漏出来，引发血小板的聚集和凝结，在极短的时间里形成血栓，阻塞血液的流通。
我们知道，直径仅有几微米的血管为我们的全身组织持续地运输着氧气和养料。因此一个肉眼不可见的微小血栓就可以彻底阻塞整条血管，在数分钟内彻底杀死相邻的组织和细胞。如果为心脏供血的冠状动脉出现了粥样硬化和血栓，将会诱发臭名昭著的冠心病——这种疾病在全世界每年杀死超过七百万人。而如果为脑部供血的血管出现阻塞，其后果就是每年在全世界带走超过六百万条生命的脑卒中。
更要命的是，从血脂异常升高到动脉粥样硬化，再到出现真正的血管阻塞和各种心脑血管疾病，其周期可能长达几年甚至几十年。在很多时候，在冠心病或脑卒中出现、带走我们的健康和生命之前一秒，我们都还完全没有感觉到自己的身体里隐藏着数不清的、肉眼难以察觉的隐形杀手。
不过，我们并没有必要悲观绝望。就像每个硬币都有两面，仿佛在为人类过去几个世纪的工业化成就高唱挽歌的“富贵病”“现代病”高血脂，其实从某种程度上也能折射出生物医学研究和制药工业的光辉成就。
在超过半个世纪的不懈努力之后，我们对脂肪分子在身体内的整部生命史都了如指掌。我们知道食物中的脂肪如何被消化系统分解吸收，知道它们如何被运输到身体各个器官进行处理、存储和利用，我们也知道身体里储藏的脂肪分子如何被合成和降解。大规模流行病学的研究为我们清晰描绘了高血脂的风险因素，帮助我们更好地规划自己的生活方式。而与之相呼应的，种类繁多的降血脂药物在过去数十年的临床实践中，在降低血脂、预防和治疗各种心脑血管疾病方面取得了令人骄傲的成就。而随着科学研究的深入，更新更有效的高血脂治疗药物也已经呼之欲出。
围绕高血脂这个沉默的杀手，人类在认识自身奥秘和改善自身健康的道路上走出一条漂亮的螺旋上升曲线。
就让我们讲讲这背后的科学故事吧。
2.双面胆固醇
既然在说高血脂，故事的主角当然就是血管里的脂肪了。
首先得澄清一个常见的误解。我们血管里的脂肪分子可不是简简单单的就那么溶解在血液里然后流向全身的。有点生活经验的人都知道油水不相容，高度疏水性的脂肪分子是不能溶解在血液里的。再加上脂肪的密度要明显低于水，因此真要是把脂肪分子简单地加到血液里，流不了多久脂肪就会分层并且漂浮在血液上方，像是一杯开水上漂浮的一层油。因此在人体里，脂肪分子的运输是通过一种叫做“载脂蛋白”（lipoprotein）的交通工具实现的。载脂蛋白就像是血液中运载脂肪的潜水艇。潜水艇的外观是直径几十纳米的小圆球，潜水艇的外壳是蛋白质分子和磷脂分子聚合而成的，而每艘潜水艇的内部可以装载大约几千个脂肪分子。借用这种微型交通工具，脂肪分子可以方便快捷地穿行在身体的各个器官之间。
载脂蛋白——血液里的微型潜水艇
就像它的名字所提示，载脂蛋白就是运载脂肪穿行在血液中的交通工具。载脂蛋白从大到小，可以粗略分为直径上百纳米的乳糜微粒（chylomicron），直径30～80纳米的极低密度脂蛋白（very-low-density lipoproteins, VLDL）、直径25～50纳米的中间密度脂蛋白（intermediate-density lipoproteins, IDL）、直径18～28纳米的低密度脂蛋白（low-density lipoproteins, LDL）和直径5～15纳米的高密度脂蛋白（high-density lipoproteins, HDL）。为什么直径越大密度越低？原因也很简单：直径越大的脂蛋白能装载的脂肪分子越多，而脂肪分子的密度是要小于水的。在这几类脂蛋白里，极低密度脂蛋白主要是用来装载三酰甘油的，它帮助把肝脏合成的三酰甘油运输到脂肪组织存储起来。而低密度脂蛋白与高密度脂蛋白的主要乘客则是另一种脂肪分子胆固醇。值得注意的是，几类脂蛋白之间可以快速地相互转换。比如极低密度脂蛋白在三酰甘油乘客离开之后，就会变成低密度脂蛋白重新回到肝脏，接送新的乘客。而高密度脂蛋白可以在血管里“检漏”从低密度脂蛋白那里掉队的胆固醇乘客。顺便说一句，当我们在讲血液里的脂肪的时候，我们大多数时候说的其实是所有被载脂蛋白所装载的脂肪分子。
载脂蛋白潜水艇的乘客，主要是两种脂肪分子：三酰甘油和胆固醇。在上一章肥胖症的故事里我们已经讲到过三酰甘油，这种长相有点像三叉戟的脂肪分子是人体最重要的能量储备。正常情况下，每位成年人身体里都会储存几千克乃至十几千克的三酰甘油。因此三酰甘油的运输是顺理成章的事情：这种能量分子时而需要被运送到脂肪细胞里存储起来，时而需要离开脂肪细胞、为身体各个器官提供能量。
而这个胆固醇又是干什么的呢？它为什么也要一刻不停地穿行在血管里呢？
载脂蛋白图
这个话题说起来，带着点历史的奇妙转折。
在今天的生活里，胆固醇这个词甚至天然的就带有某种贬义色彩。说到胆固醇，人们普遍关心的话题主要是胆固醇为什么太高、胆固醇高了怎么办、吃什么可以降低胆固醇，换句话说，胆固醇似乎是一种人们希望避免的坏东西。（图3-3）
图3-3 胆固醇的化学结构式：既是生命所必需，又是健康的杀手
然而有趣的是，在百年前的欧洲大陆，人们的主流认知居然正好相反。
那个时候，人们已经知道胆固醇是我们身体的重要组成部分，是人体维持良好功能的关键要素之一。于是科学家和医生们建议，保持一定量的胆固醇摄取对身体健康非常重要。如果你是一个素食主义者（注意：植物中胆固醇含量很低），你的家庭医生和亲朋好友可能还会好心地建议你定期服用胆固醇药丸以保证身体健康！
好坏“潜水艇” 李可/绘
在人体里，脂肪分子的运输是通过一种叫做“载脂蛋白”（lipoprotein）的交通工具实现的。载脂蛋白就像是血液中运载脂肪的潜水艇。潜水艇的外观是直径几十纳米的小圆球，潜水艇的外壳是蛋白质分子和磷脂分子聚合而成的，而每艘潜水艇的内部可以装载大约几千个脂肪分子。借用这种微型交通工具，脂肪分子可以方便快捷地穿行在身体的各个器官之间。
血液中的胆固醇分子大多装载在尺寸不同的载脂蛋白“潜水艇”里，而不同尺寸的载脂蛋白又有着不同的生物学功能。有两种载脂蛋白和我们的故事密切相关：尺寸较大的低密度脂蛋白和尺寸较小的高密度脂蛋白。低密度脂蛋白经常被叫作“坏”胆固醇。在正常情况下，低密度脂蛋白负责将维系细胞生命的胆固醇分子运送到身体各个角落。但是低密度脂蛋白会时不时在血管中泄漏出一些胆固醇，这些胆固醇就容易积累在血管壁上形成斑块，甚至引发动脉粥样硬化。相反高密度脂蛋白也被称为“好”胆固醇，它们可以在血管里重新吸收和清理那些胆固醇分子。在临床实践中，低密度脂蛋白的水平与心脑血管疾病的发病呈正相关，而高密度脂蛋白的水平则与这些疾病呈现负相关。
事实上，“胆固醇”（cholesterol）这个名字的来历就从某种程度上反映了这种认知。18世纪中叶，一名法国医生从患者的胆结石中提取和发现了胆固醇这种物质。很快人们意识到胆固醇分子正是胆汁合成的重要原材料——换句话说，胆固醇对消化系统的功能非常重要。而胆固醇这个名词本身就描述了一种对于“胆”（chole-）非常重要的“固醇”（-sterol）类化学物质。后来人们又陆续发现，胆固醇还是各种激素合成的重要原材料——这里面包括几种大名鼎鼎的性激素（孕酮、雌激素和睾酮）。
当生物学研究进入微观时代之后，人们更是发现了胆固醇另一个更为本质的生物学功能。
借助显微镜这一伟大发明，人们从19世纪开始逐渐在微观尺度上了解生命的本质。德国植物学家施莱登（Matthias Schleiden）和动物学家施旺（Theodor Schwann）（图3-4）先后提出，不管是多么复杂的生物体，都是由无数个尺度在微米级别的所谓“细胞”构成的。单个的细胞虽然微小，却具备相对独立的结构和生理功能。革命家恩格斯将细胞学说、能量守恒定律和进化论并称为19世纪自然科学的三个伟大发现。正是因为细胞学说的建立在哲学意义上把复杂难解的生命现象还原到了微米尺度的物理单元——细胞的水平上。
图3-4 德国植物学家施莱登（左）和动物学家施旺（右），细胞学说的集大成者。他们建立的细胞学说真正将神秘的生命还原到了简单的物理现象
从某种程度上说，每个细胞都有着自己独立的生命。致密的细胞核里隐藏着细胞完整的遗传信息，线粒体为细胞的生存提供能量，数不清的蛋白质分子在细胞液里忠实地执行着复杂多样的生理功能，每个细胞都由一层薄薄的膜包裹起来，维持着细胞的独立存在和完整形态。
说来有趣，尽管科学界早在19世纪就接受了生物体由细胞组成的理论，而这个理论的一个显然推理就是细胞之间一定存在某种结构防止细胞间物质自由的流动，但是这个被称为细胞膜的结构要到近百年后的20世纪中叶才在电子显微镜下第一次被清晰地看到。原因很简单，细胞膜实在是太薄了！一般而言细胞膜的厚度不到10纳米——还不到一根头发丝直径的万分之一，不到一个细胞直径的千分之一。而要到1972年，第一个被广泛接受的细胞膜结构模型——流动镶嵌模型——才呱呱坠地。在这个模型的图景里，单层细胞膜由两层磷脂分子致密排列而成，在细胞膜上镶嵌的各种蛋白质分子严密地控制着每一个微小细胞的大小、形状以及它们与外界的交流。（图3-5）
图3-5 电子显微镜下的磷脂双分子层。可以清晰地看到双层致密、深色的膜结构包裹了一颗囊泡
胆固醇正是细胞膜上最重要的“镶嵌”物质之一，它为细胞膜赋予了活力。正是有了胆固醇，细胞膜才有了充分的流动性，让上面的蛋白质分子可以经常自由地移动位置。也正是借助胆固醇，细胞膜才可以在需要的时候改变形状，随意延展、折叠，吞入或者吐出各种物质。如果没有胆固醇的存在，细胞膜会在一瞬间内固定、僵死、失去生机勃勃的活动性。
因此看起来，“胆固醇是好的”似乎才应该是先验的、无须质疑的说法。倒是如果有人想危言耸听地告诉我们胆固醇是“坏”的，则必须要出示足够的证据才行。而且基于“惊人论断必需惊人证据”的道理，我们需要看到逻辑上完美无缺的证据链，才能相信胆固醇的坏处，才能放心服用医生为我们处方的降胆固醇药物。否则，谁知道他们是不是在哗众取宠，甚至是在骗我们的血汗钱？
这就引出了一个更有普遍意义的问题：当我们听到关于某种物质对健康有害的言论时，该如何判断这句话的正确性？
胆固醇正是帮我们做一次思维训练的绝佳机会。因为它一方面是维持生命功能的必需物质，而同时又确实被主流医学界、科学界和卫生政策制定者们共同认定对人类健康存在巨大威胁。
这里给大家提供点小窍门：对于一种被声称是威胁健康的物质，我们应该积极确认它是否部分满足了如下三方面的证据：流行病学的证据、科学研究的证据以及临床医学的证据。至于类似“我家邻居大妈的弟妹因为吃了×××英年早逝”，或者“80%的精英人士信赖并推荐××”的宣传，大家大可以一笑置之。
所谓流行病学的证据，是指在成千上万人规模的调查中，是否某种食物或某种物质的水平和人体健康呈现出了清晰的相关性。以胆固醇为例，20世纪60年代美国明尼苏达大学的生理学家就做了这样的研究，采集了全球范围内1.5万例血液样本并分析了其中的胆固醇水平。他们的研究发现，血液中胆固醇的含量与心脏病发病率呈现清晰的线性相关。日本小渔村里天天吃海鲜的渔夫体内胆固醇水平较低；而食用大量动物油脂的芬兰猎人体内胆固醇含量较高。两个人群胆固醇水平的差距可以达到两倍，而冠心病发病率则相差有八倍之多！流行病学研究清晰地提示，血液中过高的胆固醇水平可能是冠心病发作的罪魁祸首之一。
然而，流行病学研究的致命弱点是只能体现两件事之间的相关性，而相关性不一定代表因果性。举一个简单的例子吧。如果我们在中国城镇居民中做个着装和疾病的大规模调查，我们估计会看到，经常穿西装和衬衫的男性比穿圆领衫上班的男性心脑血管疾病的发病率高。但是我们能不能直接得出“穿西装会导致心脑血管疾病”的观点，甚至开始着手提倡“简约着装、关爱健康”的脑残口号呢？不能。因为这两件相关事件之间不见得存在因果关系。比如更有可能的解释是，并非穿西装就会导致心血管疾病，而是在穿西装上班的人群中，有很大比例从事的是高强度案头工作。这些人工作压力大、多油腻饮食、缺乏睡眠和运动，而这些不良生活习惯才是导致心脑血管疾病的祸首。
相关性和因果性的区别
总是同时出现的两件事物，不见得存在必然的因果关联。比如我们可以大胆宣称，冰激凌销售量与鲨鱼攻击人的数量高度相关，都是夏天几个月最高，冬天最低，甚至两者升高降低的节奏都差不多。那么我们能不能说两者有因果关系，冰激凌销售导致了鲨鱼吃人，或者鲨鱼吃人刺激了冰激凌销售呢？显然不能。一个更大的可能性是，每当夏天到来时，吃冰激凌和下海游泳的人都会同步增加，而下海游泳的人多了鲨鱼袭击数量自然随之上升；冰激凌销售和鲨鱼攻击人类都是“夏天到来”这件事引发的。区分相关性和因果性是自然科学研究永恒的主题之一。
相关性和因果性的区别
因此我们还需要来自第二方面的证据：科学研究证据。在严格控制的实验室条件下，这种食品或物质是不是能够在实验动物身上诱导疾病？
就拿胆固醇来说，20世纪初，俄罗斯科学家、后来的苏联医学科学院院长尼古拉·安可切夫就通过科学研究证明了胆固醇和动脉硬化之间的因果关系。他持续喂食大量的胆固醇给兔子吃，发现兔子很快就会出现严重的动脉硬化，而这种温顺的食草动物在正常情况下一生都不会发生动脉硬化。而后人们又进一步证明，导致动脉粥样硬化的血管斑块中富含胆固醇。科学实验的结果就此将胆固醇和动脉粥样硬化的病变紧紧联系在了一起。在此后的数十年里，科学实验更是几乎完美地揭示了胆固醇分子如何堆积在血管壁、如何导致血管斑块和动脉硬化，如何继续引发各种心脑血管疾病的过程。
有了流行病学和科学实验的证据，大多数情况下我们可以放心地说某种物质到底会不会对人类健康构成威胁了。但是这里面仍然有一个小小的逻辑漏洞：基于实验动物的结论也许并不能随便推广到人类里。比如就胆固醇而言，也许它能在兔子体内引发动脉硬化是因为兔子从不吃肉、对胆固醇分外敏感；而在数百万年前就已经开了荤的人类也许对此有足够的免疫力？
来自临床医学的证据能够最终回答我们的困惑。还是以胆固醇为例吧：1987年美国默克公司的一种名叫美降脂（Mevacor，通用名洛伐他汀/lovastatin）的药物通过美国食品和药品管理局的审核上市销售。而默克公司的研究者们和临床医生一起密切关注了美降脂及其类似药物对于人类健康的影响。在1994年发布的一项报告中，他们发现血液中胆固醇水平的下降确实会显著降低心脏病发作的概率。在这项大规模临床试验中，服用降脂药成功地将患者血液中的胆固醇水平降低了35%；而与之相伴的是，患者死于心脏病的风险降低了42%。在此之后的二十多年里，在全球范围内又开展了数十项内容相似的临床试验，一次又一次证明了美降脂及其类似药物能够有效控制血液胆固醇水平，以及降低胆固醇水平能够大幅降低患心脏病的风险。
有了来自以上三方面的证据，我们才可以相信“血液中过量胆固醇威胁人类健康”这样的论断，才需要严肃对待体检报告单上关于胆固醇的检测结果和警示信息，才能够放心地听从医生的处方和用药指导、积极地控制胆固醇的水平。
而借用胆固醇做例子，我们也可以看到一个简单的科学声明背后，需要何等严密的逻辑和事实支持！以后当你们在报纸上、电视上、微信朋友圈里看到诸如“吃××会导致癌症”“以下几种食物千万别碰”的信息时，可以问问自己，做出这样论断的人有没有提供充分的信息支持自己的结论。是否有证据显示食用这些食物的人群确实更容易发生疾病？是否有研究揭示这些食物究竟如何影响人体健康？是否有数据表明如果确实不吃这些食物，人们罹患某种疾病的概率会下降？或者，这种看起来危言耸听的言论，其实只不过是基于张家大妈李家小弟的个人观察和道听途说？
3.胆固醇工厂的刹车板
好，现在我们已经确信，血管里太多的胆固醇分子不是个好消息。而这无疑让我们更加迫切地希望了解胆固醇在我们身体里的生命史：它是怎么进入我们身体的？它是怎样被存储和运输的？它是如何被身体加以利用的？它又是如何被破坏和离开我们身体的？
在20世纪40—50年代，大量的生物学家（特别是生物化学家）开始进入这个充满问题的领域。
很快人们知道，我们身体中的胆固醇分子有一小部分需要从食物中获得，其余则可以由身体自行合成制造。严格来说，人体几乎所有细胞都有生产胆固醇的能力——考虑到胆固醇对于所有细胞的生存都至关重要，这一点也并不奇怪——而肝脏是最重要的胆固醇生产工厂。从数字上看，我们身体每天大约会从食物中获取300～500毫克的胆固醇，同时自身合成1克的胆固醇。血液中的胆固醇浓度被小心翼翼地维持在较为稳定和合理的水平——大约就是每100毫升血液中有150～200毫克胆固醇分子。如果血液中胆固醇水平持续升高，肝脏合成胆固醇的速度就会迅速下降，以避免过多的胆固醇涌入血管。
鸡蛋，吃还是不吃？
从故事里大家已经看到，胆固醇并不需要完全从食物中摄取，我们的身体很大程度上（大约70%）可以自我制造胆固醇。如果从食物中摄取了足够量的胆固醇，那么我们身体就会相应地减少胆固醇的生产，以避免出现太多的胆固醇。长久以来，营养学家一直建议人们严格控制饮食中胆固醇的摄入量。例如在美国农业部发布的年度膳食指南中，自1977年起就建议成年人每天不要摄入超过300毫克的胆固醇；对有心脏病风险的人群而言，胆固醇摄入的建议量更是低至每天200毫克。而一枚鸡蛋中胆固醇的含量差不多正是300毫克。换句话说，营养学家在过去几十年一直在警告我们：鸡蛋最多一天一个，如果已经有心脑血管问题，那干脆就少碰鸡蛋。但是2015年美国农业部的膳食指南突然取消了这条鸡蛋“禁令”。他们的理由是，流行病学研究并没有证据支持胆固醇摄入量和血液内胆固醇水平的相关关系。鸡蛋吃得多，并不一定血液胆固醇就高。这里面的道理倒是很容易设想：既然血液中的胆固醇水平更多是由自身合成胆固醇的快慢决定的，那就没有太多理由过分担忧食物中的胆固醇了。当然，不管有没有官方“禁令”，每个人的健康还需要自己的关注和负责。吃不吃鸡蛋、吃多少鸡蛋的决定，还是留给你们自己吧。
显而易见，胆固醇研究首先要解决的核心问题就是：人体是如何合成胆固醇的？
出生于德国、为逃避纳粹反犹主义迫害而被迫移民美国的犹太科学家康拉德·布洛赫（Konrad Bloch）（图3-6），几乎以一己之力在20世纪50年代揭示了胆固醇合成的整套机制：这是一套整合了三十多个生物化学反应的复杂系统。这些生化反应像流水线一样有序组合在每一个肝脏细胞里，构成了人体最大的胆固醇加工工厂。
图3-6 康拉德·布洛赫。因其对胆固醇合成的深入研究获得1964年的诺贝尔生理学或医学奖。在1964年诺贝尔奖颁奖典礼上，颁奖致辞中这么评价布洛赫的发现：“您的发现可能为我们提供了对抗一种人类痼疾——心血管疾病——的有力武器。您的成就使得我们展望未来的时候可以期待，有一天人类不仅仅能够改善我们的生活条件，还可以改善我们自身。”而这，可能也正是所有追逐生命本质秘密的人们的最高理想
然而一个奇怪却合乎逻辑的事实是，了解了胆固醇合成的奥秘，并没有让我们水到渠成地理解人类为何罹患高血脂和动脉硬化，更不用说预防和治疗心血管疾病了。
我们或许可以拿车祸现场做个简单的类比。一辆高速奔驰的轿车在高速公路上横冲直撞造成了严重交通事故，幸免于难的司机却坚称他并非疏忽大意或者酒后驾车，而是车子突然失去了控制。第一时间赶到现场的交警和技术人员想要真正了解汽车失控的原因，仅仅知道发动机的工作原理显然是不够的。因为调节车速，也就是发动机工作效率的是油门和刹车。汽车失控，出问题的大概不是发动机本身，而很可能是油门和刹车这两个部件。
胆固醇工厂的油门和刹车又是什么呢？是否同样是因为油门和刹车的故障，才导致血液中的胆固醇水平异常升高，从而诱发出一系列的心脑血管疾病的呢？
1972年，两个刚刚在美国得州大学达拉斯健康科学中心建立实验室的年轻人，决心用自己的智慧和勇气解决胆固醇合成的调节机制问题。
这两位三十出头的年轻人是来自南卡罗来纳州的裁缝之子约瑟夫·高尔斯坦（Joseph Goldstein）和来自纽约的销售员之子麦克·布朗（Michael Brown）（图3-7）。因为他们的姓氏中恰好嵌进了两种颜色（Gold-金色；Brown-棕色），不少中国科学家会亲切地称呼他们“金老头”和“棕老头”。而在我们的故事里他们还风华正茂，就让我们称呼他们金帅和棕帅吧。
图3-7 1975年的高尔斯坦（右）和布朗（左）。两位科学家的合作开始于20世纪70年代并一直持续到今天。在几十年的时间里，两位科学家和他们的同事们完美揭示了胆固醇合成的调节机理——也就是胆固醇工厂的油门和刹车
两位帅哥从建立实验室的那天起，就把理解胆固醇工厂的刹车和油门作为奋斗目标。
是不是会有人嘲笑他们年少轻狂不自量力？
然而就在短短两年时间内，金帅和棕帅发表了两篇里程碑式的学术论文，宣告他们发现了胆固醇合成的刹车板，而他们的发现更是在之后的三十多年里拯救了上千万人的生命。这段故事里成功来得如此迅捷，我们甚至都来不及煞费苦心地编织那种百折不挠屡败屡战的正统科学“佳话”。
他们做了什么？他们怎么做到的？
让我们首先再一次回顾一下布洛赫的伟大工作。为了研究胆固醇合成的秘密，他想办法买来了大量富含胆固醇的鲨鱼肝脏。鲨鱼肝脏的细胞里永不停息地进行着大规模的胆固醇生产。因此我们可以设想，如果把鲨鱼肝脏小心翼翼的剪碎、匀浆、离心沉淀，就可以从中找到胆固醇合成所有的原材料和中间产物。基于这个现象，布洛赫创造性地利用放射性同位素标记了胆固醇合成的最初原料（醋酸），再通过追踪放射性信号的复杂流向，他就能够观察到胆固醇工厂流水线上发生的每一次变化。
那么以此类推，如果想找到胆固醇发动机的油门和刹车，金帅和棕帅他们大可以借鉴布洛赫的工作系统。他们可以在这个体外构造的胆固醇合成工厂里自由添加或者去除某种物质，试验其对胆固醇合成速率的影响。一切都是现成的，只需要他们多尝试几种物质、几种组合、几种可能性而已。
然而金帅和棕帅没有这么做。他们放弃了这种看起来有点笨、却可以确保成功的方法，巧妙地利用了一个很容易被忽略的发现。
我们前头已经讲过，尽管肝脏是胆固醇主要的合成工厂，但事实上除了肝脏之外，人体的绝大多数细胞都能够合成胆固醇——当然是在一种异常低效的条件下。金帅和棕帅敏锐地抓住了这个发现。从实验一开始，他们干脆就彻底放弃了布洛赫的体系和他所使用的大量肝脏组织，从一种来自人类皮肤的细胞（学名叫做成纤维细胞）开始了他们的科学探索。
为什么放弃布洛赫的成熟系统？他们这么做有一个巨大的好处：人体成纤维细胞在适当的条件下，可以稳定地在培养皿里一代代地分裂繁殖，供人们培养和研究。利用这种细胞，两位帅哥就可以完全抛开对动物模型和动物组织的依赖，直接去研究人体细胞是如何合成胆固醇、又是如何调节胆固醇合成速度的。
于是在他们建立实验室仅仅一年之后的1973年，两位帅哥就首先确认，培养皿里的人体细胞确实能够合成胆固醇。与此同时，金帅和棕帅从这些细胞的提取物中观测到了一种叫做HMG辅酶A还原酶（HMG-CoA reductase）的蛋白质，而这种蛋白质——得益于布洛赫的研究——正是胆固醇合成过程中最重要的一种催化物质。我们干脆就叫他“发动机”蛋白好了。这样一来事情就简单多了，不需要收集鲨鱼肝脏，也不需要复杂的同位素追踪，只需要一盘人体皮肤细胞，再监测“发动机”蛋白活性的变化，金帅和棕帅就可以研究人体胆固醇的合成速度是如何被调节的了！
两个年轻人首先尝试的，就是把血液——准确地说是去除了红细胞和白细胞的血清——加到培养皿里看看会发生什么。他们发现血清能够强有力地抑制胆固醇的合成。如果把培养液中的血清成分彻底去除，胆固醇合成的速度——以及“发动机”蛋白的活性——会提高十倍以上；反过来，如果再把血清加回到培养皿里，胆固醇合成速度很快会回到很低的水平。这个结果立刻提示了一种非常重要的可能性：血清里应该就有一种胆固醇合成的“刹车”物质。找到这种物质，胆固醇合成的调节机制就呼之欲出了。
这种刹车分子是什么呢？
会不会……就是血液里的胆固醇呢？
胆固醇为胆固醇刹车？
你们还别笑，自己给自己刹车这个简单到底的想法，其实是有很深刻的道理在里面。我们已经说过，人体合成胆固醇的速度是受到严格控制的，目的就是为了把血液中胆固醇的水平维持在一个狭窄的范围里。换句话说，如果血液里胆固醇太多，那么胆固醇工厂必须要第一时间被“通知”到，从而踩下刹车减缓生产速度。按照这个负反馈调节的逻辑，胆固醇自己简直就是得天独厚的“刹车”分子候选人。都不需要借助第三方的传话，多余的胆固醇产品自己去通知制造胆固醇的工厂，不是最省时省力的办法吗？
好坏胆固醇
我们在前文已经介绍过，血液中的胆固醇分子大多装载在尺寸不同的载脂蛋白“潜水艇”里，而不同尺寸的载脂蛋白又有着不同的生物学功能。有两种载脂蛋白和我们的故事密切相关：尺寸较大的低密度脂蛋白和尺寸较小的高密度脂蛋白。低密度脂蛋白经常被叫作“坏”胆固醇。在正常情况下，低密度脂蛋白负责将维系细胞生命的胆固醇分子运送到身体各个角落。但是低密度脂蛋白会时不时在血管中泄漏出一些胆固醇，这些胆固醇就容易积累在血管壁上形成斑块，甚至引发动脉粥样硬化。相反高密度脂蛋白也被称为“好”胆固醇，它们可以在血管里重新吸收和清理那些胆固醇分子。在临床实践中，低密度脂蛋白的水平与心脑血管疾病的发病呈正相关，而高密度脂蛋白的水平则与这些疾病呈现负相关。
于是自然而然地，金帅和棕帅立刻开始验证这个简单的想法。别忘了我们已经讲过，血液里的胆固醇分子是以大小不同的各种脂蛋白形式存在的。因此两位帅哥就准备了不同种类的脂蛋白颗粒，把它们依次加入人类细胞的培养液中，随后通过胆固醇“发动机”蛋白的活性，密切监测胆固醇合成的速率变化。他们很快发现，如果在培养皿里加入低密度脂蛋白（也就是我们常说的“坏”胆固醇），就能够强有力抑制胆固醇合成。而其他种类的脂蛋白，包括高密度脂蛋白（常说的“好”胆固醇），都没有什么作用；而一旦脱离了脂蛋白载体，单纯的胆固醇分子同样无法起到影响胆固醇合成的作用。
于是，在一系列简单而精巧的试验之后，关于胆固醇合成的刹车机制就呼之欲出了！血液中负责运输胆固醇的一种载脂蛋白——低密度脂蛋白——能够有效抑制胆固醇的合成。如果我们血液中胆固醇的水平过高，低密度脂蛋白水平也就会随之升高；而低密度脂蛋白会通过某种此时还未知的机制，抑制细胞继续合成胆固醇，从而帮助胆固醇水平回归正常。
在生命现象的层面，胆固醇自己为自己刹车，毫无疑问是一种简洁而精确的调节机制。
而在征服疾病的漫漫征途上，金帅和棕帅的工作，为人们完全掌握胆固醇合成的刹车机制，理解这种精妙的调节机制为何会失控，甚至设计药物让它回到正轨，提供了坚实的基础。不需要大量的动物组织，不需要烦琐的生化分析，只需要一点点人类细胞，人类科学家就可以直截了当地观测胆固醇合成的速度。
而这套系统，很快就要发挥出巨大的威力了。
1973年的夏天，对于终日笼罩在心脏病和脑卒中阴影下的高血脂患者们来说，是段值得铭记的好时光。让他们重返健康的第一线曙光，已经出现在美国得州辽阔平坦的地平线上。
4.罕见病患者的无私馈赠
建立了一套简单的人体细胞研究系统，发现了简洁精妙的胆固醇合成的刹车机制，已经可以算是功成名就的金帅和棕帅，接下来还要做什么？
如果从治疗疾病的角度出发，一个直截了当的研究思路可以是这样的：两位科学家可以在他们的系统里进行大规模的药物筛选，寻找那些能够显著抑制胆固醇合成“发动机”蛋白的小分子化合物。这很可能会帮助我们发现无数高血脂患者们期待已久的神奇药物。而这样的发现也几乎肯定会让他们俩在名垂青史的同时腰缠万贯，成为知识转化为财富的最佳代言人。
不过两位帅哥却没有走这条显而易见的成功之路。
古希腊的智者、米利都的泰勒斯被后世称为科学之父。他因为对科学和哲学的全心追求，生活过的相当拮据。传说当地有位商人因此嘲笑他，你研究的东西有什么用处呢，它们甚至都不能让你吃饱肚子！泰勒斯是这样回应的：他在来年利用自己的天文学知识成功预测了橄榄丰收，并借机大赚一笔。赚了钱之后的泰勒斯立刻放弃了赚钱的买卖，重新回到自己的思考和研究。我们知道，他其实是在用行动回答这位商人的疑问：我们不是没有能力赚钱，只是我们有更有趣、更重要的事情要做，而已。
