是啊，两位帅哥科学家，也有更有趣、更重要的科学发现在等着他们呢。
他们几乎是放弃了近在眼前的、直接开发药物的机会，反而把目光投向了一种极其罕见的遗传病。通过对这种极端罕见的疾病的研究，两位科学家用一种甚至可以称得上戏剧化的方式向我们展示了，看起来曲高和寡的实验室研究，一种发病率极低的罕见疾病，是如何摧枯拉朽般在广袤得多的时空尺度上影响普罗大众的生活的。
故事重新回到1973年。就在金帅和棕帅在实验室里没日没夜地培养细胞、监测胆固醇合成速度的时候，一对忧心忡忡的父母带着他们12岁的儿子约翰·戴斯普塔（John Despota），走进了美国芝加哥心脏科医生尼尔·斯通（Neil Stone）的诊所。
约翰从3岁起就被持续的病痛折磨着：皮肤下大大小小的脂肪瘤，不分昼夜的心绞痛，长时间的疲惫无力。在这对绝望的父母来到芝加哥拜访斯通医生之前，他们已经被告知自己的孩子可能最多只有一年的生命了。
在简单的检测和问诊过后，斯通很快确定，自己面前的这个孩子患有一种叫做家族性高胆固醇血症的极端罕见病。斯通医生知道，这种疾病的发病率大约只有百万分之一，患者血液内胆固醇以及低密度脂蛋白的含量有正常人的6倍之高。很多患者从5岁起就必须要面对冠心病和心肌梗死的严重威胁，他们当中的很多人会在成年之前死去。（图3-8）
图3-8 家族性高胆固醇血症患者的双腿，可以看到高高隆起的皮下脂肪瘤。这是一种由于遗传突变导致的人类显性遗传病。在下面的故事里我们会陆续讲到这种疾病的发病机制。纯合的家族性高胆固醇血症发病率仅有百万分之一
心情沉重的斯通医生给小约翰设计了一整套的治疗方案：吃饭必须严格控制脂肪摄入，需要按时服用包括烟碱酸和消胆胺在内的数种药物。然而小约翰的病情并没有得到有效的控制。不得已之下，斯通为小约翰安排了每两周一次的全身血液透析，用机器帮助去除小约翰体内的过量胆固醇。可是，这样的手术虽然勉强能让小约翰保住性命，但是确实是太痛苦、太烦琐、太低效。
可这已经是整个临床医学界对抗这种恶疾的最好办法了。
差不多在这个时候，斯通医生看到了1973年金帅和棕帅发表的学术论文，知道了两位科学家能够在体外培养人的皮肤细胞，并利用这个系统研究胆固醇合成的调节机制。于是他取下了一点儿小约翰的细胞，从芝加哥寄往达拉斯。
这些来自小约翰的细胞，也许能帮助科学家们更好地研究这种折磨小约翰的罕见疾病吧。
对于斯通医生来说，这或许只是勉强安慰自己和小约翰一家的想法。
他没有想到的是，这份来自罕见病患者的无私馈赠，最终帮助人类理解了胆固醇合成的全部秘密。
事实上被金帅和棕帅的研究所鼓舞的医生们不止斯通一人。1973年前后，两位科学家在达拉斯的实验室收到了好几例家族性高胆固醇血症患者的皮肤细胞样品。两位科学家意识到，利用他们建立的独特研究方法，也许揭秘这种痛苦疾病的机会已经降临了。
按照我们已经讲过的研究方法，两位科学家很快把来自患者皮肤的成纤维细胞培养了出来，也监测了这些细胞里胆固醇合成的速度（对，也是通过检测HMG辅酶A还原酶的活性——那个胆固醇合成的“发动机”蛋白）。
把这些数据和正常细胞的数据对比，他们发现了一个很奇怪的现象。
在常规的细胞培养条件下，患者细胞的胆固醇合成速度要远快于正常人的细胞，这也不奇怪，这些患者体内的胆固醇水平确实要高于常人。
而如果这时候去除细胞培养液中的血清成分呢？两位帅哥之前已经知道，这样操作等于去除了胆固醇合成的“刹车”，正常人细胞就会加快胆固醇的合成。而有意思的事情出现了：患者细胞的胆固醇合成速度保持了之前的水平。换句话说，一旦去除刹车，正常人和患者的细胞差不多在按照同样的高速度合成胆固醇，两者之间的差别消失了！
有刹车的时候，患者细胞比正常细胞合成胆固醇的速度快很多；
没刹车的时候，正常细胞合成速度大幅度提高，两者的差别不见了。
只剩下一个显而易见的结论了：患者细胞失去了感知“刹车”的能力。
家族性高胆固醇血症之所以发生，是因为某种未知的遗传突变，使得这些患者的细胞没有能力“感受”到血液中的“刹车”分子，因此会源源不断合成胆固醇。
两位帅哥之前的工作已经证明，血液中的胆固醇——或者更准确地说，是装载胆固醇的低密度脂蛋白——就是胆固醇合成的刹车分子。
那么，人体细胞又到底是怎样“感受”到“刹车”分子的呢？
一个简单并且合乎逻辑的可能性是，低密度脂蛋白也许可以装载着胆固醇直接穿过细胞膜进入人体细胞，提高了细胞内胆固醇的浓度，进而影响胆固醇合成的速度。
但是这个解释很快被证明是错误的。两位科学家发现，薄薄的细胞膜对于胆固醇分子来说就像是铜墙铁壁，根本无法自由地穿过。这说明胆固醇进入人体细胞一定需要通过某种特别的生物学机制。比如，它可能需要打开并穿过某种细胞膜上的“管道”或“大门”才能进入细胞。
为了更详细地追踪低密度脂蛋白分子到底是如何与人体细胞发生作用的，金帅哥和棕帅哥用放射性同位素标记了低密度脂蛋白，这样他们就可以利用放射性信号来大致追踪低密度脂蛋白的去向了。
他们首先发现，低密度脂蛋白可以与细胞牢牢地结合在一起，从而把放射性信号留在人体细胞的表面。而如果同时加入大量没有放射性的低密度脂蛋白，细胞表面的放射性信号会大大减弱乃至几乎消失。这个实验结果是很好理解的：同时加入的低密度脂蛋白分子，无论是否有放射性，都可以结合在细胞表面。那么当非放射性脂蛋白的数量大大超过放射性脂蛋白的时候，后者就会被淹没在前者的汪洋大海里，从而失去与细胞表面结合的机会。
但是接下来的实验就开始变得有趣了。两位科学家发现，如果两种脂蛋白不是同时加入，而是有先有后的话，结果就不同了。如果先加入放射性的脂蛋白，经过一段时间之后再加入非放射性的脂蛋白，细胞膜上的放射性信号就不会减弱乃至消失，而是会持续地、长时间地存在。
仅仅是细微地改变一下时间顺序，为什么会出现这么大的差别？
大家可能也不难猜到，他们的实验结果清晰地指向了几乎是唯一符合逻辑的解释。
先加入的、带有放射性的低密度脂蛋白分子，应该是通过某种机制被“搬运”到细胞内了！这样它们就避免了与后来加入的大量脂蛋白分子产生竞争，从而可以持续产生放射性信号。而这也是1974年，两位科学家在第二篇重要论文中的猜测。（图3-9）
图3-9 低密度脂蛋白进入细胞的示意图。低密度脂蛋白首先结合到细胞表面，或者更准确地说，是结合到细胞表面的一种特定的蛋白质——低密度脂蛋白受体上。在两者结合之后，细胞膜向内折叠和融合，将低密度脂蛋白分子整个吞到了细胞内。这个过程也被称为“内吞”
装载着胆固醇的低密度脂蛋白结合到细胞表面，再利用某种未知机制进入细胞，从而在细胞内抑制胆固醇合成。
当我们回头重新审视40年前的实验数据，胆固醇合成的刹车系统已经被完整和清晰地勾画出来。
在此之后，这对建立实验室仅仅三年的黄金搭档开始招兵买马，他们不再是“两个人在战斗”了。
接下来的历史就又好像快进了一样：
1976年，两位科学家利用约翰·戴斯普塔的细胞，证明低密度脂蛋白确实可以与细胞表面结合，并被细胞“吞噬”。而小约翰的细胞却失去了结合并吞噬低密度脂蛋白的能力。刹车分子不能进入细胞，胆固醇刹车系统失灵，从而导致了严重的高胆固醇血症。
1978年，两位帅哥与日本科学家远藤章合作，证明了远藤刚刚发现的一种化学物质确实能够有效抑制HMG辅酶A还原酶——胆固醇“发动机”蛋白的活性，从而为这种物质进入临床应用打开了大门。这类后来被命名为“他汀”（statin）的化合物家族成为整个人类历史上最畅销的药物分子。
1979—1982年，他们的学生沃尔夫冈·施耐德（Wolfgang Schneider）成功地分离并纯化出了人体细胞表面、专一结合低密度脂蛋白的物质——低密度脂蛋白受体。这正是两位帅哥的模型里的重要缺环。脂蛋白正是通过结合在细胞表面的低密度脂蛋白受体才得以进入细胞的。
1983年，他们的学生大卫·罗素（David Russell）成功克隆出低密度脂蛋白受体的基因序列。罗素是美国科学院院士，目前仍在达拉斯西南医学中心从事研究工作。
1985年，他们的学生托马斯·苏道夫（Thomas Sudhof）成功鉴定出低密度脂蛋白的基因组序列，并开始尝试理解这个蛋白本身是如何被调控的。苏道夫现任教于斯坦福大学，是美国科学院院士。他因为对神经元突触囊泡释放的研究获得2013年诺贝尔生理学或医学奖。
1985—1989年，他们的学生海伦·霍布斯（Helen Hobbs）利用分子生物学和人类遗传学手段，证明约翰·戴斯普塔所患的家族性高胆固醇血症，正是因为体内低密度脂蛋白受体基因上存在着大量遗传突变。她的工作将困扰小约翰的疾病还原到了基因和分子水平。霍布斯目前仍在达拉斯任教，是美国科学院院士。
1993—1994年，他们的学生王晓东发现了一种名为胆固醇调节元件结合蛋白（Sterol regulatory element-binding protein, SREBP）的蛋白质，这种分子能够调节低密度脂蛋白受体的合成。SREBP蛋白的发现进一步完善了胆固醇合成的刹车机制。王晓东已经回到中国，建立了著名的北京生命科学研究所。他同时是美国科学院院士和中国科学院外籍院士。
时光匆匆而过。
今天，我们仍然可以在达拉斯西南医学中心的实验楼里，找到两位科学家的联合实验室。实验室里杂乱无章的瓶瓶罐罐，实验室外走过的穿着白大褂的年轻人，似乎也和几十年前别无二致。
而他们实验室外的长廊上，密密麻麻的线条勾勒着胆固醇合成和调节的复杂机制，像历史画卷一般展示着这群科学家向着人类知识前沿的不懈挑战。他们在时光的背影里留下一个又一个伟大的发现，使得现在的我们可以骄傲地宣称，胆固醇和围绕着它的几乎全部奥秘，已经被完整、详细地描绘了出来。
是这样一群人，用自己的青春、智慧和坚持，把隐藏在我们身体里、由造物主在亿万年中精雕细琢而成的秘密呈现给我们，赚足我们的惊叹和崇拜。而这些秘密，也已经在每一天的生活中，帮助我们塑造更好的自己。
二｜众里寻“他”：清扫血脂的攻防战
1.真菌中诞生的降脂药
1974年，整个科学界都在欢庆胆固醇合成调节机制的发现。科学家们用激动的心情追踪着、屏住呼吸等待着金帅和棕帅更进一步的研究突破。在科学家眼里，我们的身体如何调节胆固醇的合成，如何维持胆固醇水平的动态平衡，似乎已经是一个过去式的问题了。科学奥秘的主干已经被揭示，剩下的细节问题早晚也会被解决。科学家们已经可以把伟大的发现写进教科书，然后继续向着未知的科学问题前进了。
与此同时，制药工业界也进入斗志昂扬的新时代。
制药工业界对胆固醇和高血脂的兴趣毫不令人意外。早在20世纪50年代，当胆固醇和心血管疾病之间的关联被揭示之后，制药公司就已经纷纷开始进入这片临床医学的蓝海。遍布全球的上千万高血脂患者、已经出现在地平线上的全球化高血脂趋势、清晰的个人健康和公共卫生风险和随之而来的高支付意愿、几乎不存在的商业竞争……这样的战场是任何一个制药公司梦寐以求的。
然而不得不说，在金帅和棕帅的开拓性工作之前，整个制药工业界和临床医学界的成绩是令人失望的。
1955年，加拿大科学家鲁道夫·阿特丘尔（Rudolf Altschul）在实验中偶然发现维生素B3（又名烟碱酸，nicotinic acid）可以降低人体血液中的胆固醇。从此烟碱酸作为历史上第一个降脂药物在临床上被广泛使用。另外一种使用较为广泛的降脂药物发现于1957年——消胆胺（cholestyramine，国内又名“降脂一号”），通过促进肝脏将胆固醇转化为胆汁排出体外发挥作用。两种药物直到最近都还是不少高血脂患者主要的用药选择。然而不管是烟碱酸还是消胆胺，其降脂效果都远没有达到人们的期待。大家可能都还记得我们的故事里，疾病缠身的小约翰服用了斯通医生开出的烟碱酸和消胆胺之后，仍然需要依赖机器透析才暂时勉强维持了生命。
基础科学研究的伟大意义，在胆固醇和高血脂的故事里体现得淋漓尽致。没有实验室里带有偶然性的灵光一现，很难出现万众欢呼的医学奇迹。
20世纪50年代，胆固醇合成的整条路径已经被布洛赫博士清晰和细致地描绘出来。人们已经知道，我们的肝脏细胞中，超过30种蛋白质高效合作，通过一系列极其复杂和精巧的化学反应，建造出了身体最大的胆固醇制造工厂。我们也已经知道，“发动机”蛋白HMG辅酶A还原酶是这30多步化学反应中最关键的一环，它的活性控制着胆固醇合成速度的快慢。
带着新的知识武器，制药公司又一次开始了寻找降脂药物的世纪战役。
其中最值得回忆的一场战斗，开始于1968年的日本东京。我们的战斗英雄，是大器晚成的微生物发酵工程师，日本人远藤章。（图3-10）
1957年，日本东北大学博士毕业的远藤章加入了久负盛名的日本第一三共制药公司（Daiichi Sankyo）。交给毛头工程师远藤的研究课题是非常典型的应用项目。在葡萄酒工业界，一个长期困扰大家的技术难题，是如何从过滤后的酒浆中去除残存的微小果胶颗粒，让葡萄酒保持完美的纯净口感。公司希望远藤能够在自然界寻找到一种天然存在的果胶酶，可以高效去除果胶、提高葡萄酒的纯净度。
图3-10 远藤章。如今远藤已经年过八旬，血脂偏高的他在接受记者采访时坦承，自己早已开始服用自己研发的他汀类药物以降低血脂、预防心脏病
这项工作远藤完成得干净漂亮。除了让公司大赚了一笔之外，远藤还把相关的科学发现整理成学术论文，发表了出来。从某种意义上说，远藤不太像一个传统的日本工程师，除了埋头苦干克服困难完成任务，他还对更大尺度的科学问题充满了兴趣。
而他的东家第一三共这时候也表现得完全不像一个传统的日本雇主——那种把员工当做没有人格的螺丝钉的日本雇主。
为了表彰远藤的贡献，公司送给他两个完全超越普通日本商人想象力之外的礼物。
第一份礼物是，公司允许远藤前往世界上任何一个基础研究机构进行两年的研究学习，公司负责费用。第二份礼物就更加天外飞仙：公司允许远藤结束海外学习返回公司后，自由选择任意一个研究课题进行探索。别说是家以营利为目标的制药公司，而且还是家一贯古板的日本公司，就是崇尚自由探索的大学和研究所，也很难想象会慷慨地给员工这样自由的研究机会。
受到布洛赫博士伟大研究的感召，远藤选择前往纽约的爱因斯坦医学院研究脂类分子的合成机制。在纽约，远藤第一次亲身感受到现代生活方式的负面作用，特别是高血脂对人类生命健康的威胁。在数十年后，他仍然能够清晰地回忆起，在自己租住的狭小公寓门外，救护车飞驰而过，将突然遭遇心肌梗死和脑卒中的患者争分夺秒地运往医院的场景。对于从小在日本乡间长大、童年经历了日本数次对外战争、直到大学时代才吃饱肚子的远藤来说，这样的画面令他永生难忘。
因此，当他在1968年学习结束回到日本后，他选择的研究题目是——开发一种全新的降脂药。
远藤和他的东家在这时都表现出了惊人的勇气。此时他们表现得才真正像传统的日本工程师和日本公司：设定一个目标以后，披荆斩棘，勇往直前，绝不回头。
远藤的研究方案几乎完全基于布洛赫的经典研究。首先，他从屠宰厂买来大量的兔子肝脏，磨碎离心提纯，在试管里重建起胆固醇合成的研究系统。之后，像布洛赫一样，他用放射性同位素标记胆固醇合成的原料，以此追踪胆固醇合成的路径和速度。最后，他利用这套系统大规模筛选出有可能抑制胆固醇合成的小分子化合物。
如果比较同一时期、太平洋对岸金帅和棕帅的工作，我们可以看出远藤的方案从科学上看是相当笨拙和低效的。达拉斯的两位科学家开发的研究系统，只需要在体外培养人类细胞，然后追踪胆固醇“发动机”蛋白这一种物质的活性，就可以精确反映胆固醇合成的速度。而远藤的方案需要大量的动物组织，烦琐的提纯步骤，以及三十多步复杂的生化反应，才能计算出胆固醇的生产速度！从这个意义上说，远藤确实不算是最高明的科学家。
然而他一定是伟大的工程师和实践者。
就是利用这套看起来极其低效的系统，远藤和他的同事们在1971—1972年间筛选了多达3800种真菌的提取物。和人体一样，真菌的细胞膜也需要胆固醇。因此远藤他们的猜测是，真菌之间如果需要进行生存竞争，那么它们完全可能通过释放小分子化学物质干扰对方的胆固醇合成，从而为自身赢得生存空间。因此，如果大规模的筛选各种真菌和它们的提取物，也许就能从中找出一种有效抑制胆固醇合成的化合物来。从某种意义上，远藤他们是在试图复制青霉素的发现。
来自真菌的药物
1928年，英国科学家亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）意外发现自己的培养皿污染了青霉菌，而培养皿里正在培养的一种细菌居然被这种真菌杀死。这个意外发现没有被弗莱明放过。他猜测这种青绿色的真菌能够释放一种有效杀死细菌的物质，并迅速将自己的研究转向这种被他命名为“青霉素”的化学物质——这种当时还不知道具体成分和结构的神秘物质。当然后来的故事我们都知道了。到20世纪40年代，青霉素开始被大规模的提纯和应用于抗菌治疗。这种神奇的抗生素在“二战”战场上拯救了难以计数的生命，并且将永远地以人类发现的第一种抗生素的身份名垂青史。除了青霉素之外，真菌还为人类贡献了大量的药物，包括同属抗生素的头孢菌素，本章故事的主角他汀类降脂药物、免疫抑制剂环孢素等。
亚历山大·弗莱明
1972年，在经历一整年的失败之后，在第一三共的耐心和投入都接近极限的时候，来自京都一家粮食店的一株桔青霉（Penicillium citrinum）拯救了远藤，也在不久之后开始福泽万千生灵。（图3-11）
图3-11 显微镜下的桔青霉。正是这种生物的分泌物，照亮了人类高血脂患者的健康之路
远藤发现，这种青霉菌的提取物能够非常有效地抑制胆固醇合成。又是一年的努力后，远藤成功纯化出了桔青霉提取物中的活性物质，并把它命名为ML-236B。这种化合物之后被改名为更有科学和药物色彩的美伐他汀（mevastatin）。人类降脂药市场上真正的明星分子他汀类化合物，终于走出了尘世的重重迷雾，进入到人类的视野。
1976—1977年，远藤将美伐他汀的相关实验结果整理发表。他汀类化合物走出第一三共的技术秘密文档，开始被公司以外的科学家所知晓。
特别是大洋彼岸的金帅和棕帅。
跨越太平洋的合作迅速被建立起来。远藤慷慨地寄给两位帅哥大量的美伐他汀供他们开展学术研究，他本人也于1977年顺道访问了两位科学家在达拉斯的实验室。1978年，双方合作证明，美伐他汀在人类细胞的培养体系里，确实可以高效抑制胆固醇“发动机”蛋白——HMG辅酶A还原酶的活性，圆满解释了这个神奇分子起效的机制。他们的合作研究第一次将他汀类化合物的来源、结构和作用机制广泛传播给全世界的科学家和制药工程师们。因为金帅和棕帅的巨大影响力，远藤的发现直到这个时候才真正被行业内的人们所熟悉和欣赏。
同年，远藤的美伐他汀第一次进入临床应用。大阪大学医学院的山本亨将美伐他汀用于治疗家族性高胆固醇血症的患者。在6个月之内，5名患者体内的胆固醇水平下降超过30%，而副作用可以忽略不计，他汀类药物的首演进行得无比完美。尽管之后第一三共因为种种原因终止了美伐他汀的药物开发，而远藤也在失望之余远走东京农工大学任教，但是所有人都看到了他汀类分子的巨大临床意义。很快，全球制药巨头们的研发管道迅速转向了他汀类药物。
1979年，美国默克公司的科学家和远藤分别独立地从另一种真菌中提纯了第二个他汀类分子——洛伐他汀（lovastatin）。
1982年，洛伐他汀进入美国临床试验。
1987年，洛伐他汀通过美国食品和药品管理局批准，正式进入市场，商品名为美降脂（Mevacor）。除了家族性高胆固醇血症，美降脂也可以用于治疗一般人群的高血脂。
1994年，默克公司宣布，在一项超过4000人参与的临床试验中（Scandinavian Simvastatin Survival Group，4S），他汀类药物（特别是美降脂的兄弟舒降之）有效地将高血脂患者的心脏病发病率降低了42%。
萦绕在每一个能够吃饱肚子的人心头的阴霾，终于开始渐渐消散。高血脂、高胆固醇、动脉硬化、冠心病、脑卒中，这些本来听起来异常可怕的名词，尽管仍将陪伴人类很多年，但是我们至少可以宣布，它们的尖齿利爪已经被人类智慧所降服。
两家默克公司
当我们在中文里提到“默克”公司的时候，要注意实际上一共有两家“默克”，德国默克和美国默克。默克公司原本是纯正的德国血统，于1668年成立于德国的达姆施达特。但是在第一次世界大战期间，默克的美国分公司被美国政府没收，从此作为一家独立公司开始运营。于是今天的世界上实际上有两家名字相同，但商业上其实毫无关系的默克公司：“德国默克”和“美国默克”。为了以示区分，两家公司划分了默克商标的全球使用权。美国默克在北美地区会使用“默克”，而在北美之外会使用另一个名字“默沙东”（Merck Sharp&Dohme, MSD）。而德国默克享有默克商标在全球除北美地区以外的使用权，而在北美地区，它也有另一个名字“伊曼纽尔·默克”（Emanuel Merck Darmstadt, EMD）。我们故事里，美降脂和舒降之的发明者是美国默克。而它的兄弟德国默克在医药市场上同样是硕果累累。例如著名糖尿病药物格华止（Glucophage）就是出自德国默克门下。
美国默克公司的logo（上）和德国默克公司的logo（下）
还记得我们故事里那个重病缠身的小约翰·戴斯普塔吗？当年被医生断言仅有一年生命的他终于活了下来。25岁的时候结婚，和妻子一起养育了三个可爱的儿子，在2013年的冬天离世。这额外获得的40年生命背后，除了约翰自己的顽强生命力，当然还有他汀类药物的默默支持。
来自日本制药公司第一三共的工程师远藤章，与来自美国达拉斯西南医学中心的两位帅哥科学家，亲手为我们接生下了他汀类药物。他们的智慧和坚持，已经铭刻在人类孜孜以求改善自身的历史上，直到人类灭亡，都永远不会被磨灭。
2.新药开发：带着枷锁跳舞
1987年，默克的美降脂通过美国食品和药品管理局批准，正式进入美国市场。
1988年，新生美降脂的市场表现就超出了所有市场分析家的预期。上市第一年销售额突破2.6亿美元，这一数字超过了之前历史上在美国上市的所有新药。这一数字也意味着仅在上市当年，美国即有数十万人开始常规服用美降脂。要知道，当时全美国仅有约100万人接受常规降脂治疗（包括前面讲的传统药物烟碱酸和消胆胺）。全新的美降脂被患者、医生和市场接受的速度快得令人瞠目结舌。
为了确保这个新药物被迅速接受，默克在全美展开了全新意义上的、超重量级的宣传攻势。
一方面，它与政府机构和各种非营利性学术机构展开合作，在公众中展开了针对胆固醇的教育工作，核心信息其实只有一条——“低密度脂蛋白太多了不好，容易患心脏病”。另一方面，它与第三方医学检验机构开展合作，为大量潜在患者提供方便便宜的血脂检测。当然与此同时，默克也没有放过传统的营销手段。默克的销售代表们在全美各地组织了几千场医生见面会，动用各种科学实验和临床数据反复向医生们传递美降脂神奇的减脂功能。
面对一个尚未被充分开拓的市场，一种全新的治疗药物，默克的市场工作做得路线清晰。首先，它在全社会唤起对高血脂的认识和注意，以扩大对美降脂的潜在需求；同时，它希望将血脂检测变成一种类似于身高体重那样的常规检查，帮助人们迅速发现自身血脂水平的异常；最后，它借助宣传攻势，使人们在产生用药需求的时候，下意识地选择美降脂。
三管齐下，又坐拥第一个他汀类降脂药的赫赫声名，美降脂的日子是不是会过得高枕无忧呢？
医药市场的竞争远没有这么简单。
一个听起来有点不可思议的事实是，早在美降脂尚未上市的20世纪80年代中期，默克公司已经开始着手开发另一种降脂药物——后来于1992年初在美国上市、商品名为舒降之（Zocor）的辛伐他汀（simvastatin）片。（图3-12）
图3-12 默克公司的两个降脂药兄弟：美降脂（洛伐他汀，左）和舒降之（辛伐他汀，右）。大家可以看到，两者的化学结构其实非常类似，仅有一个甲基的细微区别
这又是为什么？美降脂本身都尚未批准上市，默克为什么就开始着急开发功能和结构都非常类似的药物？它难道不怕两个兄弟药物之间产生竞争么？即便是更新换代异常激烈的电子消费品行当，我们也没看见苹果公司的iPhone 5刚上市就开始强推iPhone 6吧？
默克的举动当然不是无的放矢。它连续开发美降脂和舒降之的行动，深刻反映了现代小分子制药工业的残酷之处。
毫不夸张地说，现代制药工业，特别是以小分子药物为主的化学制药工业，是传统行业中对破坏性创新要求最高的。这里面有三个重要因素在起作用。首先，小分子药物的核心成分一目了然，可以用一个简单的化学结构式清晰描绘。竞争对手可以轻易地从一家公司的专利申请书上看到并模仿制造。说得更直白一点，竞争对手从市场上买回一盒药片，用现代的分析方法也可以轻而易举地获取药片的核心组分。因此，药厂想要尽量避免竞争对手的出现，实现自身研发投入的最大回报，只能通过专利保护这一条途径。一旦原研药物（brand name drug）专利过期，数不清的药厂可以没有延迟地开始制造成分及疗效几乎毫无差别的所谓仿制药（generic drug）。而因为省去了药物研发和临床试验的巨额投入，仿制药企业可以用极低的生产成本和销售价来轻而易举地打败原研药开发公司。
举个例子吧，美降脂的专利于2001年专利保护过期；而就在那一年，美降脂在美国的销售额巨幅下挫。原研药美降脂的市场占有率从原本理所当然的100%降到不足0.5%——在市场上每销售出1000片洛伐他汀，美降脂仅占其中不到5片，其余995片的市场空间都被各家仿制药企业所攫取！对于任何一家药物研发企业而言，从药物上市的第一天起，一个倒计时钟就已经在嘀嘀嗒嗒地预告着这个药物的死亡周期。不断推出更新、更好、更安全的药物是一家药物研发企业的生命线。像可口可乐那样依靠绝不外传的秘密配方统治市场的例子，在制药工业界是绝对不可能重现的。
小分子药物的专利保护
一般而言，公司总是有充分的动机保护自己开发的产品，独占市场机会，排除竞争对手的出现。为了做到这一点有两个常见办法：申请专利和保留技术秘密。但是鉴于制药工业的特殊性，保持小分子药物的技术秘密是不可能的：监管机构强制要求企业公开小分子药物有效成分的化学结构；同时，竞争对手也很容易从上市药品中检测出药物的化学结构。因此，专利保护成为制药公司保护自身利益唯一的救命稻草。在大多数国家，药物的专利保护期是20年。在这20年里，其他制药公司不允许生产和销售同一种药物，从而保证了药物开发企业的市场独占地位和市场回报。在原研药独占市场的时间里，制药企业就可以通过高定价获得丰厚利润，也间接支持了其他药物开发环节的巨额成本。不过值得注意的是，一般而言药物公司会在药物开发过程的初期就申请专利，而整个药物开发过程经常会长达十几年——因此计算下来，每个新药能够独占市场享受丰厚回报的时间其实并不长。
而第二个因素的出现更加强化了制药公司对创新的渴望。
药品，特别是小分子处方药，是一类几乎毫无消费者忠诚度和用户黏性可言的商品。在本书的读者里，可能会有人是大众汽车的忠实拥趸，会有人是肯德基、麦当劳的忠诚吃客，也一定会有各色化妆品、包包、手表、服装品牌的粉丝。但是我想大概不会有人只愿意吃某家公司的药片，别家不要吧！而大多数药品的真正支付方，不管是政府还是保险公司，在选择药物时对药物品牌的关注更是可以小到忽略不计。一旦有疗效和安全性相当、同时价格低廉的替代选项，花大价钱开发原研药的企业往往马上被弃之如弊履。因此，一家药厂如果没有新药源源不断出现，是绝不可能仅靠市场宣传和品牌形象就可以维持盈利能力的。
于是默克管理层决定，在美降脂尚未问世的时候，就开始着手开发新一代他汀类药物，以应对药物短暂生命周期的挑战。
同时流传的另一个消息更让默克的领导层感觉到了巨大压力——美国另一家制药业巨头施贵宝（Bristol-Myers Squibb）也开始和日本的第一三共合作开发全新的他汀类药物。
尽管白白错失开发出第一个他汀类药物的黄金机会，第一三共还是很快借助远藤章在他汀类药物开发上积累的丰富经验，在1979年合成了新的降脂药物普伐他汀（pravastatin）。第一三共还和美国施贵宝一同开展了大规模的临床试验，直接检验普伐他汀能否有效降低高血脂患者发生心脏病的概率，目标直指美降脂的软肋——尽管在降低血脂上成效明显，但是默克公司尚缺乏美降脂是否能够有效降低心脏病的直接临床数据。
在这里，现代制药工业的第三个残酷之处就清晰浮现出来。
在著名的反应停事件之后，包括美国食品和药品管理局在内的各国医药监管机构，对上市药品的要求日益严格和保守。一般来说，制药公司必须提交全面的临床前数据，以获得在人体进行药物临床试验的资格。这部分数据往往多达数千页，内容涵盖药物的物理化学性质、在各种实验动物体内的代谢和动力学数据、药物生产的详细流程和技术指标，等等。而在进入人体试验后，药物要接受更加严苛的临床监管和分析。临床试验往往可以长达数年、包含数百到数千例病患。这其中哪怕是偶然出现的个例严重不良反应，也有可能使该药物的试验和上市被无限期终止。而即便是通过了严苛的评估最终获得上市资格的药物，在其市场宣传、医生处方、上市后疗效观察等方面也都受到持续严格的限制和监管。
反应停事件
反应停（Contergan，通用名沙利度胺/thalidomide）于1957年在德国上市，用于缓解孕妇的晨吐现象。但临床使用中陆续发现，服用反应停会导致胎儿严重的肢体发育障碍。到1961年下市为止，反应停在欧洲大陆共导致超过2000例婴儿死亡，超过10000例婴儿发育障碍。而美国食品和药品管理局的审查员弗朗西斯·科尔西（Frances Kelsey）以缺乏临床数据为由坚决拒绝了反应停在美国的上市申请，保护了一代美国宝宝的健康——美国仅有17例海豚胎宝宝降生。反应停事件成为药品监管历史上里程碑式的事件。在此之后，美国食品和药品管理局获得了空前的赞誉和权力。而各国药品监管机构也逐渐提高了对药品上市的监管力度。
肯尼迪总统为科尔西授奖
这些管制措施无疑是正当的。鉴于药品使用的专业性和特殊性，患者很难全面了解任何一种药物的全部特性和所有使用记录，患者对药物的选择因此很容易受到来自宣传媒介和医生的影响。与此同时，与一般商品不同，药品因其对公共卫生的显然意义，还具备了某些公共品的属性。因此从某种程度上，政府监管机构将药品的开发、销售、选择权从买卖双方手中剥夺了出来，牢牢掌握到了自己手中。
然而，严厉的监管又与对创新的巨大需求形成了尖锐的矛盾。药物公司不得不在冒险和安全的夹缝中艰难生存，就像表演戴着脚镣的芭蕾舞。
以美降脂为例，在默克公司进行的临床试验中，仅仅分析了药物是否能够有效降低胆固醇水平。而这种药物对心脏病的预防效果，则仅有间接的逻辑证据——因为高胆固醇水平会导致心脏病发病率升高，因此降低胆固醇水平应该可以缓解和预防心脏病。但是在严格的监管政策下，默克公司是不能宣传没有经过直接验证的临床效果的。它只能宣传美降脂确实能够降低血脂水平，也允许宣传高血脂带来的潜在健康危险，但是决不允许明白无误地宣称服用美降脂可以预防或者治疗心脏病！
因此，当默克领导层得知第一三共和施贵宝已经得到了新一代的他汀分子，并且已经展开了直接检验心脏病预防情况的临床试验后，他们知道美降脂的好日子就要过去了。第一三共和施贵宝的普伐他汀一旦通过审批上市，两家公司就可以直截了当地面对医生和公众宣传“普伐他汀可以有效预防心脏病”。单这一招，就可以打得美降脂毫无还手之力。默克兢兢业业在公众中建立的“低密度脂蛋白=心脏病”的认知，等于是为后来者做了嫁衣裳。
默克不仅用心良苦，还有先见之明。他们必须趁热打铁，趁美降脂的热潮稍微平息时，推出有清晰临床益处的新一代降脂药物。这样，借助在高血脂领域的强大宣传攻势、美降脂的良好形象、新药更长的专利保护期，默克才有可能在与施贵宝和第一三共的白刃战中占得先机。
1991年，默克公司的新药舒降之终于迎头赶上，与第一三共/施贵宝的普拉固（Pravachol，通用名普伐他汀）前后脚在美国获批上市。在上市前的临床试验中，舒降之和普拉固都取得了理想的结果，终于使两家公司可以广泛宣传其预防心脏病的疗效。而借力默克公司先期的市场推广，舒降之更是刷新了由它的哥哥美降脂创造的第一年度销售额纪录，上市当年的销售额达到惊人的7亿美元。
在这之后，几乎所有的大型制药公司都开始涉足这片充满商机的领域。截至目前，美国市场共有接近十种他汀类药物在销售和应用。全美国有超过三千万人日常服用他汀类药物，总销售额达到惊人的每年170亿美元。其中的领跑者，辉瑞公司的立普妥（Lipitor，通用名阿托伐他汀/atovastatin）则成为了整个人类历史上最成功的药物。在其2011年专利过期前，全球总销售额达到1250亿美元！
3.立普妥神话
在大众心中，美国辉瑞公司最有名的产品大概就是俗名“伟哥”的那颗“蓝色小药丸”——男性勃起障碍药物万艾可（Viagra，通用名西地那非/sildenafil）了。因为伟哥强大的新闻性和神秘感，辉瑞这家公司的品牌形象很大程度上与“伟哥”联系在了一起。这样的误解不光中国人有，即便是在辉瑞的老家美国，一般大众也会在提到辉瑞（Pfizer）的时候下意识地想到这个革命性的药物。
说起来有趣，辉瑞的万艾可最早其实是一种高血压和缺血性心脏病候选药物。然而在一期临床试验中，医生发现万艾可对心血管指标的改善微乎其微，反而意外地发现其对男性勃起障碍有明显的改善作用。1998年上市的万艾可成为世界上第一个口服治疗男性勃起障碍的药物，在市场宣传和临床应用方面都取得了空前的成功。2008年，“伟哥”的峰值销售额接近20亿美元。“伟哥”的例子也生动说明了现代药物开发的困难和偶然性。
辉瑞公司
辉瑞响当当的金字招牌绝非“伟哥”一个药物所能支撑。这家成立于1849年、总部位于美国纽约市的制药巨头，拥有近十万名雇员和每年超过500亿美元的营业收入。它的旗下拥有覆盖普通药物、特殊药物、营养保健、动物医疗等领域的上百个医药产品。其中，既有我们这里要说的立普妥，也有妈妈们耳熟能详的惠氏奶粉，更有宠物家长们熟悉的灭虫药“大宠爱”和各种动物宝宝的疫苗。值得一提的是，辉瑞公司是医药市场并购的行家里手。2000年1118亿美元并购华纳兰伯特、2009年680亿美元并购惠氏（Wyeth）都创下了当时的纪录。近年来，行业中也屡屡传来辉瑞手拿上千亿美金，求购各大制药企业的新闻。像鼎鼎大名的阿斯利康公司（Astra Zeneca）、葛兰素史克公司（Glaxo Smith Kline）、艾尔建公司（Allergan）都曾经是媒体爆炒的辉瑞猎物。
辉瑞公司总部和辉瑞公司的logo
不过在降脂药领域，辉瑞倒确实是不折不扣的后来者。就连造就奇迹的立普妥，最早也压根不是辉瑞公司自己的产品。
立普妥诞生于1985年的美国密歇根州安娜堡市。它的发明人布鲁斯·罗斯（Bruce Roth），是一家如今连名字都已经湮没无闻的药厂——华纳兰伯特制药公司（Warner-Lambert）的雇员。值得一提的是，与出现在立普妥之前的他汀类化合物——远藤发现的美伐他汀和默克上市的洛伐他汀——不同，它不是来源于天然存在的真菌提取物。它是根据几种天然他汀分子的结构和功能，在实验室里人工设计和合成的他汀类分子。它的创造者罗斯也因为在合成立普妥过程中采取的多个创造性方法，获得了化学界颁发的多个奖项，包括美国化学会2008年颁发的“化学英雄”奖。
