顺便插句话，立普妥上市之后的优异临床表现和安全性，足以证明“人工合成的”东西并不比所谓“纯天然的”东西差。大家以后看到宣传药品、食品、保健品时出现的“纯天然”“不含人工成分”等字眼，千万要擦亮眼睛啦。
不过，初生的立普妥的命运还是相当曲折。它的东家华纳兰伯特在整个20世纪80—90年代始终都处于风雨飘摇中：关键药物失去专利保护；寄予厚望的新药申请被拒绝；药品因监管漏洞不得不召回；工厂停产接受整改检查。可以毫不夸张地说，整个制药工业界都在等着看华纳兰伯特的笑话，许多人甚至开始打赌，这家制药界的新兵可能很快就要告别医药行当，回归他们做剃须刀片的老本行了。为了应对危机，华纳兰伯特采取了一系列激进的手段控制开支，其中包括对研发部门的大规模裁员和项目裁撤。
说起来也很辛酸，尽管人人都知道制药企业的生命线是新药研发，但是每当发生财政危机，领导层第一个想到要动刀的从来都是不能马上带来收入的研发部门。而罗斯的立普妥也在被考虑裁撤的项目之列。
毕竟在那时，降脂药市场已经被四个强有力的他汀类药物瓜分殆尽：默克的美降脂和舒降之，施贵宝的普拉固以及稍晚上市的第四名、诺华公司（Novartis）的来适可（Lescol，通用名氯伐他汀/fluvastatin）。更不利的消息是，比起这四种药来说，罗斯的立普妥预计的上市时间要晚差不多整整10年。换句话说，等到立普妥上市的时候，美降脂甚至舒降之和普拉固的廉价仿制药都已经呼之欲出了！一个尚未证明自己的、昂贵的原研药，又能有多少生存空间呢？
不甘心自己的心血被放进档案柜束之高阁的罗斯，找到了华纳兰伯特研发部门的负责人罗纳德·克雷斯维尔（Ronald Cresswell）。克雷斯维尔当时正在计划一系列易筋洗髓的大手术以拯救风雨飘摇的公司，罗斯的请求令他如获至宝。
从很多方面来说，克雷斯维尔都称得上是杰出的药物研发领导者。他在华纳兰伯特研发部门任职期间采取的一系列措施，成为立普妥日后取得空前成就的幕后推手。
克雷斯维尔的第一个决定就挽救了立普妥的命运。为了确保公司研发部门的产出，挽救公司每况愈下的营收，他大刀阔斧地砍掉了公司大部分早期的研发项目，专注于那些已经接近开发晚期、并有稳定市场机会的“保守”项目。从某种程度上说，他采取的是一种壮士断腕甚至饮鸩止渴的、用未来机会换取当下生存空间的战略。立普妥作为一种他汀类“后进生”，反而因其较确定的市场预期被克雷斯维尔选中，成为公司困境中求生存的救命稻草。
1992年，华纳兰伯特孤注一掷地上马了立普妥的临床一期试验。结果却让人大感震惊：立普妥在健康人群——24名来自华纳兰伯特的雇员身上，取得了远好于同类药物的降胆固醇效果。10毫克剂量的立普妥即可将低密度脂蛋白水平降低接近40%，这个数字甚至分别超过美降脂和舒降之40毫克和80毫克的水平。
好运开始光临这家绝境中的公司。
在1994年开始的立普妥三期临床试验中，在克雷斯维尔的坚决推动下，华纳兰伯特做了两件足以让美国食品和药品管理局另眼相待的事情。
首先，他们在临床试验中，直接比较了立普妥和已经上市的四种他汀类药物的临床效果。
其次，他们同时安排了利用立普妥治疗家族性高胆固醇血症的试验环节。
克雷斯维尔的思路是，如果和四种他汀类药物的“头对头试验”取得显著效果，那么立普妥上市后，按照美国食品和药品管理局的规定，公司就可以直接向公众和医生宣传“立普妥是迄今为止降血脂效果最好的他汀类药物”，这样的宣传效果可以很大程度上消除立普妥姗姗来迟的不利影响。而如果立普妥可以治疗家族性高胆固醇血症的患者，那么立普妥就成了能够治疗这种危及生命的罕见病的唯一用药（非常奇怪的是，尽管已经上市的四个他汀类分子药物理论上都应该可以用于治疗这种罕见遗传病，但几家大药厂都没有涉及这一领域），立普妥也因此可以得到美国食品和药品管理局的快速通道审查，提前几个月进入市场。
克雷斯维尔成功了。
1996年春天，立普妥三期临床试验结束，在“头对头”的直接碰撞中证明了自己。试验发现，最低剂量（10毫克/片）立普妥的降胆固醇能力超过了最优秀的竞争对手——默克公司的舒降之。这些实验数据足以让立普妥在竞争激烈的他汀类舞台上占据一席之地。亦如克雷斯维尔所料，1997年年初，立普妥通过美国食品和药品管理局的快速通道审查，获得上市许可。
尽管姗姗来迟，立普妥最终还是带着优等生的光环走上了竞技场。
此时，距离第一个他汀类药物、默克公司的美降脂上市，已有9年时间。留给立普妥的时间不多了。
深感自身市场力量薄弱的华纳兰伯特决定和美国制药巨头辉瑞联手。
辉瑞此时拥有的武器和弱点都非常明确：他们可以利用的是立普妥优于同类的降血脂效果；他们面临的麻烦，则是已经在临床实践中反复证明过自己的四个他汀类对手。
辉瑞采取的市场策略则可以用野蛮而不失狡黠来形容。
一方面，辉瑞笃信“销售代表就等于销量”的野蛮市场规则，强化训练了它旗下一万多名销售代表。在5周的标准化训练课程中，辉瑞要求每位销售代表熟练掌握推销立普妥所需的一切生理学、解剖学、药物化学知识，并且在一次次的模拟训练中让销售代表掌握应对各种类型医生的诀窍。随后，一批批用快餐式的医学课程迅速武装起来的代表们奔赴美国各地，不知疲倦地一次次叩响心脏科医生的办公室大门。根据统计，辉瑞的医药代表们每年平均可以拜访552次医生，而默克的代表们平均仅有379次。就是在这样一次次反复的信息传递和交流互动中，医生和药厂的信任被建立起来，越来越多的医生了解到立普妥在“头对头试验”中的优异表现，开始尝试并习惯将立普妥写入处方。与此同时，在科学评估立普妥的盈利前景后，辉瑞为立普妥定出了一个有足够诚意的价格：其使用成本仅为舒降之的一半左右！
而野蛮扩张的同时，辉瑞也有狡黠的一面。
辉瑞说服监管机构批准了10毫克、20毫克、40毫克乃至80毫克的多种剂量包装的立普妥。而在真实的市场营销中，辉瑞着力推广的，仅仅是其最低剂量、也就是10毫克包装的药片。
最高达80毫克的包装，最低仅10毫克的有效剂量，辉瑞正是利用这一巨大反差创造出了微妙的心理学预期：既然80毫克都被监管机构认为是安全的，那么处方10毫克应该是非常安全的吧？就这样，不需要任何语言，医生们就会建立起对立普妥的信任感，这也会进一步促使他们开出立普妥处方。
通过地毯式营销轰炸、低价推广、心理学技巧的应用，营销巨人辉瑞打出了完美的揭幕战。上市仅仅一年之后的1998年，立普妥在他汀类药物中的市场份额已经达到18%，一举超过老牌对手美降脂、普拉固和来适可，仅仅落后于默克公司的舒降之。而辉瑞公司的股票也在这一年如同坐了火箭一般翻了一番。立普妥的后来者奇迹，从此被写进了全球顶尖商学院的教科书。
2000年，辉瑞干脆一不做二不休，以创纪录的价格强行收购华纳兰伯特，将立普妥的所有权以及它带来的滚滚财源全部收入囊中。明星分子立普妥，也在之后的十余年时间内将辉瑞抬上全球制药企业营收冠军的宝座。
4.再见，小分子药物的荣耀时光
2011年11月30日，美国各大媒体的头条都被一条看起来有些学究气的新闻占领了。新闻的内容很简单：辉瑞公司的他汀类药物立普妥，于当日失去专利保护。
这条看似平淡无奇的新闻所产生的影响相当深远。仅仅一周之后，早已准备就绪的美国仿制药巨头沃森制药（Watson Phamaceuticals）就推出了阿托伐他汀仿制药，其定价只有立普妥的七成。而仅仅半年之后，数家仿制药公司的不断介入，使得阿托伐他汀的使用成本就从原先的每月超过100美元直线跳水至每月10美元。
从1997年到2011年，长达十多年的立普妥神话就此终结。
而影响还在继续。过去十几年，立普妥是辉瑞公司财源滚滚的印钞机。仅以2010年为例，立普妥全球销售额超过一百亿美元，为辉瑞公司贡献了超过16%的营收。因此可想而知的是，尽管辉瑞公司在专利失效的困局中使劲浑身解数维持立普妥的销售，但辉瑞公司的2012年仍以总销售额顿挫9%的结局惨淡收场。辉瑞也因此交出了占据十余年的全球制药公司营收冠军的金交椅。与此相对应，曾经财大气粗的辉瑞在全球开展了波及数万员工的大裁员，同时被迫利用各种手段缩减运营开支。立普妥走下神坛，辉瑞捧着金饭碗的日子也一去不复返了。
同时结束的，可能还有小分子重磅药物的黄金时代。在21世纪第一个10年，包括立普妥在内，数个年销售额超过10亿美元的重磅药物专利陆续过期，各家曾经风光无限的制药公司纷纷跌落“专利悬崖”。立普妥之后，在药物销售额的榜单上，已经没有几个小分子药物的身影，取而代之的是所谓“大分子”药物，即利用重组DNA技术制造的蛋白类药物和单克隆抗体类药物。
专利悬崖
立普妥的“专利悬崖”
当一个小分子药物的专利保护过期后，廉价的仿制药将极大地冲击和分割原研药的销售额。因此专利过期往往会为其原研厂家带来销售额骤降的冲击，犹如跌落悬崖。可以说，一个明星药物给其东家带来多少“一览众山小”的风光，就会给它带来等量的跌落悬崖的失落和痛苦。而从悬崖下爬起，需要更多、更新药物的补充，其过程往往艰难而漫长。图中展示了立普妥专利到期对辉瑞的影响：就在专利过期当年，立普妥销售额腰斩，其对辉瑞总营收的贡献也从巅峰时期的23%下降到7%。不难想象，每家制药公司都会尽其所能推迟专利悬崖到来的时间。比如为了支持儿童药物的开发，很多国家都有规定，如果企业开展了针对儿童疾病的临床试验，那么药物的专利保护期可以有6个月的延长。辉瑞公司也充分利用了这一点，在许多国家争取到了额外的6个月“续命期”。
曾经人们普遍认为，他汀类药物的成功，代表着人类生物医学研究和小分子药物开发的先进模式。实验室的基础研究揭示了疾病的生物学机理、发现了新的药物靶点（例如胆固醇合成调节机制和胆固醇“发动机”蛋白的发现）；利用新的药物靶点，制药公司可以展开大规模的小分子筛选以及后期优化，从而获得候选药物（例如从几千种真菌中筛选得到的美伐他汀）；在积累足够的实验数据后，小分子药物接受大规模临床试验的检验并最终通过审批上市（例如美降脂和舒降之的上市过程）；上市后成功的市场推广（例如立普妥的市场神话）——如此这般看起来符合逻辑的药物开发模式，将会为我们带来一个又一个像立普妥这样的，年销售额突破十亿乃至百亿美元的“重磅炸弹”药物。在为制药公司带来稳定收入的同时，也为普罗大众带去健康的希望。
然而，立普妥远去的背影告诉我们，他汀类药物的空前成功，很可能反而是小分子制药工业界的最后一次盛宴，它们的成功模式难以复制。如果我们当一回事后诸葛亮来冒昧分析评点，他汀类药物的成功至少有两个不可或缺的条件。感谢布洛赫，感谢金帅和棕帅的研究，胆固醇代谢可能是人类迄今为止理解的最为清晰详尽的生命过程，这保证了药物开发者在试图征服高血脂的时候对战场的细节了如指掌。他们知道哪里是敌人的软肋，哪里密布地雷和陷阱。与此同时，全球亿万高血脂患者的健康需求提供了巨大的商业机会。任何一种有良好药效的降脂药，哪怕仅仅是切下这块大蛋糕的一角，就足以让它的开发者赚得钵满盆满。
随着降脂药市场的充分开发，人类医药健康市场上可能再也没有这样研究透彻、市场巨大的待摘果实了。
像阿尔茨海默病、帕金森症、自闭症这样大家耳熟能详的疾病，确实患者人数众多，市场机会巨大。但是这些疾病的基础研究仍处在相当初级的阶段，药物开发者走入的是乌云密布满是陷阱的战场。而反过来，很多发病机制非常清晰的疾病，特别是像戈谢病、血友病这样的罕见遗传病，尽管药物开发的门槛较低，但是由于患者群体过于狭小，往往难以动员起药物开发者充分的热情。
立普妥神话的终结，可能也就预示着制药工业界需要彻底改变自己长久以来的药物开发流程和盈利模式——事实上我们也已经看得到这样的变化。越来越多的药物开发者开始关注那些规模远不如高血脂市场、却仍然存在旺盛需求的疾病领域。工业界与学术界的交流和合作愈加频繁，企图在疾病的基础研究领域首先取得突破，为药物开发打好基础。与此同时，开发困难但仿制容易的小分子药物也在逐渐失去工业界的宠爱，很多人的目光转向了各种大分子蛋白和单克隆抗体药物。
立普妥退场了，而我们高血脂的故事还在继续。新的希望，已经出现在地平线上。
三｜老疾病的新战线
1.“小众”疾病有大用
我们本章故事的主角当然是高血脂。但是细心的读者可能已经发现，当我们说到高血脂的时候，其实分别指代了两种非常不同的疾病。
一种当然是我们日常所见的高血脂——那种脱胎于不健康的现代生活方式（特别是不健康的饮食和运动习惯）的代谢疾病。理论上也许所有人都有机会被这种病缠上，只要他/她血液中总胆固醇和低密度脂蛋白的含量超过了某条警戒线。另一种则是相对更加“小众”的、由于遗传因素导致的疾病——家族性高胆固醇血症。在我们曾经讲到的约翰·戴斯普塔体内，一个特殊的基因——低密度脂蛋白受体基因——出现遗传突变，无法为身体的胆固醇工厂踩刹车。
这种“小众”的高血脂，对于正在阅读这本书的你们来说，真的有任何意义和关联么？
而我必须首先声明，大众和小众疾病在高血脂的故事里反复出现，同时成为故事的主角，是有着深刻的科学原因的。
让我们先多聊几句这些“小众”的疾病吧。
在现代医学的词典里，能够清楚命名和定义的疾病有成千上万种。我们或许可以按照病因，把它们粗略地画在一条连续的谱线上。光谱的中央地带分布着绝大多数的疾病种类，它们是由先天遗传因素和环境因素共同导致的。
光谱的一端是完全由外源因素引起的疾病，代表是病原微生物引发的疾病，诸如人类免疫缺陷病毒引起的艾滋病、结核分歧杆菌引起的肺结核等。在日常生活中经常困扰我们的感冒发烧，绝大多数也是由细菌或病毒感染引起的。
而光谱的另一端则是完全由内源因素引起的疾病，也就是我们要说的遗传病了。我们知道，我们每个人高矮胖瘦、头发和皮肤的颜色等性状，很大程度上是由我们从父亲母亲那里分别继承来的两套DNA遗传物质所控制的。高中生物课本上的例子大家可能还记得，比如单眼皮还是双眼皮、血型是什么、卷舌与否这些性状都是遗传因素决定的。如果人类基因组上某个或者某几个特定基因，因为某种原因出现了DNA遗传密码的改变，很可能就会导致人体某种生理功能的异常。这样的疾病就被称为遗传病。
与约翰·戴斯普塔的情形类似，有许多遗传病是单个基因遗传突变导致的。血友病是一个广为人知的单基因遗传病：在血友病患者体内，编码和生产凝血因子的基因存在遗传缺陷，导致一旦出血就会血流不止。戈谢病也是一个相似的例子：它是由于人体中负责编码和生产葡萄糖脑苷脂酶的基因产生突变导致的。在这些患者体内，葡萄糖脑苷脂大量累积在各种器官内部无法降解，从而出现了包括生长迟缓、肝脾大、语言和意识障碍在内的许多症状。根据目前的估计，单基因遗传病有超过一万种，它们的发病机制、发病率和严重程度千差万别。比如说，我们在瘦素故事里讲到过先天性瘦素缺陷症，这种疾病发病率极低，迄今为止全世界范围内报道的患者数量也仅有几十人。而血友病和戈谢病的发病率就要高得多，可能达到数万分之一。当然无论如何，相比起那些动辄威胁亿万人健康的“大众”疾病来说，任何一种遗传病的患者群体总是小众的、孤独的、容易被忽略的。
罕见病和孤儿药
绝大多数的遗传病发病率都很低，可以笼统地归入“罕见病”这一范畴。可想而知的是，由于发病率低，关注度小，很多遗传病的发病机制都没有经过详细的研究。而同时又因为市场空间小，追逐利润的公司往往没有多大兴趣为这些患者开发药物，少数存在的药物（这些药物因其稀少被称为“孤儿药”）也往往有着极其高昂的定价。罕见病患者无疑是不幸的：在身患疾病的同时，他们往往还得不到社会足够的关注、医疗保障体系足够的支持、科学家和药物开发者足够的热情。为了鼓励针对罕见病的基础研究和药物开发，很多国家出台了相关法律。例如美国早在1983年就通过了所谓“孤儿药法案”，为开发孤儿药的公司提供审批快速通道、税收减免、更长的专利保护、研究补贴等。欧盟和日本也随后通过了相似的法律。在我们的故事里，立普妥正是利用了这一点获得了快速审评和优先上市的机会。与此同时，公共和商业保险公司也逐渐覆盖了更多的孤儿药物，让更多的患者能够接受昂贵的药物治疗。与此同时，大量的非政府组织也利用各自的方式唤醒大众和国家机构对罕见病患者的关注。前一阵子全球流行的“冰桶挑战”，正是为了支持“渐冻人症”而发起的。这种疾病学名叫做脊髓侧索硬化症，发病率仅为十万分之一。著名物理学家斯蒂芬·霍金（Stephen Hawking）也身患此症。
既然如此，我们这些幸运的“大多数”，为什么还要关心这些“小众”的疾病？
当然，每个人的生命都是平等的，罕见疾病的患者也需要、并且应当得到关注和支持。可是我想说的是，即便是暂时抛开伦理和道德层面的考量，人们关注“小众”疾病，还有着更深刻的科学原因。
还是回到约翰·德斯普塔的例子吧。是的，约翰罹患的是一种非常罕见的高血脂遗传病。我们已经讲过，这种疾病的发病是由于患者体内的低密度脂蛋白受体出现遗传缺陷所引起的。这种罕见遗传疾病的发病原因，和绝大多数高血脂患者都完全不同。
但是别忘了，在我们的故事里，来自小约翰的细胞是一份珍贵的馈赠，它帮助达拉斯的两位帅哥科学家真正理解了人体细胞中胆固醇工厂的刹车机制，为他汀类药物的闪亮登场铺平了道路。
这背后的道理说白了很简单。大众的疾病往往原因纷繁复杂，中间既有许多环境因素的诱发，也有大量遗传因素的贡献，任何单一因素的贡献都可能小到忽略不计。而患者的年龄、性别、种族、饮食习惯、疾病史各种变量又纠缠其间，会让我们很难抽丝剥茧地从中找出最关键的疾病驱动因素并对症下药。而“小众”遗传病往往患病原因非常单一而清晰——约翰的病仅仅是一个基因突变的结果。那么科学家和医生就可以在相对纯粹的系统里深入研究疾病的发病机制、研究基因与疾病的关系、研究潜在的药物治疗方法。而从“小众”疾病的研究中获得的信息，往往又可以推广到更大众的疾病领域去。
在高血脂的故事里，这样的小众反哺大众的情形一再出现。约翰·戴斯普塔帮助我们理解了胆固醇的刹车。而接下来的故事里，一位完美女人又帮助我们发明了新一代的降脂药物！我们必须充满感激地说，遗传病患者都是折翼的天使，但他们却帮助更多的人获得了重返健康的机会。
2.PCSK9基因
让我们从2003年开始，重新讲述我们的高血脂故事。
就在人们以为，在接近半个世纪的探索后，胆固醇合成调控的全部秘密已经大白于天下的时候，来自法国尼克尔病童医院的科学家们在这一年发现了一类全新的人类家族性高胆固醇血症。
在此之前人们已经发现了两种基因突变能够导致家族性高胆固醇血症。一种就是我们已经讲到过的约翰·戴斯普塔体内的基因突变：位于患者细胞表面的低密度脂蛋白受体发生突变，从而失去了结合和响应低密度脂蛋白的能力。而第二种基因突变则发生在低密度脂蛋白自身。遗传学家们发现，如果低密度脂蛋白的组成单元——载脂蛋白B（ApoB, apolipoprotein B）发生突变，也同样能够引起类似的疾病。从道理上说，两种遗传突变的结果是类似的：在患者体内，胆固醇的生产失去了刹车，导致肝脏永不停息地大量制造胆固醇、血液中胆固醇含量异常升高。
20世纪晚期，遍布全球的内分泌科和心脏科医生接诊和治疗了成百上千的家族性高胆固醇血症的患者。这些患者体内，两个基因中至少有一个存在遗传突变，无一例外。
但是这一次，事情起了变化。
尼克尔病童医院的凯瑟琳·布瓦罗（Catherine Boileau）和她的同事们发现，在一个庞大的法国家族里，连续三代都有人出现了典型的高胆固醇血症的症状。简单来说，一个患病的爷爷，把疾病遗传给了自己的两个儿子和三个女儿，还有一个孙子。但布瓦罗很快确认，这个大家庭里面并没有出现上述两个已知基因的任何遗传缺陷。
很明显，这个家族中潜伏着一类全新的疾病。如果找到他们患病背后的遗传因素，也许能帮助我们进一步理解甚至治疗这种疾病。于是，布瓦罗和她的同事们决定利用连锁分析的技术，寻找这个家族疾病的真凶。
在瘦素的故事里我们已经讲到了连锁分析的精彩案例。杰弗瑞·弗里德曼正是通过小鼠连锁分析的方法，在八年努力后找到瘦素基因的。简单来说，根据基因的连锁与交换定律，两个基因在DNA链条上的物理距离越近，两者发生交换的概率就越低，因此在子孙后代身体内两者“连锁”在一起的概率就越大。因此如果我们知道两个基因之间紧密连锁，就可以判断它们必然紧密相邻。这时候如果我们已经知道其中一个基因的具体位置，就可以顺藤摸瓜找到另一个基因的位置了。
为了完成连锁分析，弗里德曼让肥鼠反复杂交繁殖，在它成百上千的老鼠子孙中分析基因连锁的概率。显然，布瓦罗不可能把人当成老鼠来杂交繁殖。但幸运的是，她发现的这个法国家族子孙繁盛，爷爷奶奶一共养育了9个子女和20个孙子孙女。这些天然的“杂交后代”已经足够让她做一番遗传学分析了！于是到了2003年，布瓦罗和她的团队终于正式报道了一个名为PCSK9（前蛋白转换酶枯草溶菌素9/proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）的基因。他们声称，正是PCSK9基因序列中的遗传突变导致了这种基因的功能异常增强，产生了一种全新的家族性高胆固醇血症。
人类遗传学的魅力在这里展露无遗。如果说大多数生物学家需要在实验室里模拟、假设、研究复杂的生物学过程，那么人类遗传学家完全不需要模拟和假设。人类遗传学家的研究对象就是人体本身，他们的实验室是整个人类社会，他们的工具就是几十亿地球人生生不息地繁衍！
一种全新的“小众”高血脂病，一个全新的高血脂致病基因PCSK9。
一石激起千层浪。
说来也巧，就在布瓦罗找到PCSK9基因的前后，达拉斯两位帅哥科学家（这时候也许称呼他们为两位帅老头科学家更合适了）的学生们一直在进行着一项工程浩大的研究项目。医学博士出身的海伦·霍布斯（Helen Hobbs）与生物学博士出身的乔纳森·科恩（Jonathan Cohen）合作，希望用一套全新的研究方法重复两位老师的巨大成功。（图3-13）
世纪之交，万众瞩目的人类基因组计划启动实施。当时的许多政界领袖和科学家都把基因组计划当成是和曼哈顿工程（原子弹计划）、阿波罗工程（登月计划）比肩的伟大工程。通过对人类46条染色体、30多亿个DNA碱基对的识别和解读，人类也许能够在微观尺度上彻底理解自己。当然，如果用批判的眼光回头审视，我们会发现，知道了人类基因组的全部编码序列，其实距离理解每一个碱基、每一个基因到底发挥了什么样的作用仍然相去万里。但是我想谁都不会否认，人类基因组序列的清晰描绘从很大程度上改变了我们理解自身的方式，也极大促进了临床医学的进步。用美国总统奥巴马的话说，当年花在基因组计划上的每一块钱，在今天已经带给我们一百四十块钱的超额回报。
图3-13 达拉斯的另一对科学搭档：海伦·霍布斯（前）和乔纳森·科恩（后）。他们的合作研究为新一代降脂药物打开了大门
霍布斯和科恩的研究深深地植根于人类基因组计划。他们开展了一项覆盖三千多人的大规模研究。对每一个接受检查的人，他们都收集了一整套生理指标：身高体重、血压、体脂含量、血脂含量、低密度脂蛋白含量等——当然，还有每个人的DNA。他们两人的假设是这样的：这么一个庞大的群体中遗传多样性是非常高的。里头一定存在各种各样稀奇古怪的遗传突变，影响了个体的生理指标——其中当然也包括血脂水平的变化。那么如果从中首先找出那些血脂出现异常变化的个体，再分析其基因组信息，也许就能找出许许多多影响血脂水平的新基因和新机制。
在布瓦罗报道PCSK9基因的时候，霍布斯和科恩刚刚结束他们的样本收集工作。他们敏锐地意识到，重大发现的机会来了。
霍布斯和科恩马上重新查阅了厚厚的档案袋，把里面所有低密度脂蛋白显著低于常人的“异常健康”样本都重新翻了出来。既然PCSK9基因功能增强会导致高血脂，那么这些异常健康的低血脂人群体内PCSK9基因应该功能减弱才对。
他们的实际发现要比这个预测更有说服力。
霍布斯和科恩发现了一位完美女人——他们某位研究对象的小女儿、一位身体健康的黑人女性。这个完美女人的体内，由于遗传突变，PCSK9蛋白的水平低到可以忽略不计，低密度脂蛋白水平更是低到普通人的十分之一！
于是从布瓦罗到霍布斯和科恩，PCSK9基因和血脂水平的关联被强有力地建立起来：PCSK9基因功能增强导致高血脂，而PCSK9基因的遗传缺陷导致低血脂。
而可能更重要的是，这位完美女人的存在本身就证明，如果能够设计一种药物，专一性地去除人体内的PCSK9蛋白，就可以高效治疗高血脂而不需要担心副作用。别忘了，这位完美女人从出生那天起体内就没有任何PCSK9蛋白，但这丝毫不影响她拥有健康的身体。事实上，她本人还是一名专职健身教练！
3.全新降脂药
短短数年里，大西洋两岸的两个独立研究项目机缘巧合地碰撞在一起，将PCSK9从一个鲜有人问津的无聊基因，变成了治疗高血脂的新希望。
事实上，PCSK9的好运气还不止于此。关于它的第三条线索也逐渐浮出水面了。
2003年，就在布瓦罗的团队报道PCSK9基因的那一年，美国纽约洛克菲勒大学的简·布莱斯勒（Jan Breslow）实验室也在一项小鼠研究中偶然发现了这个基因的身影。他们发现，如果给小鼠大量喂食胆固醇，小鼠肝脏中的许多基因的活动性出现了明显地下降，其中也包括PCSK9——这个当时布莱斯勒一无所知的基因。而在看到布瓦罗的论文之后，布莱斯勒实验室的研究立刻全力指向这个神秘的基因。在短短几个月时间内，他们证明了PCSK9蛋白的功能，居然就是降解老鼠肝脏的低密度脂蛋白受体。
别忘了，约翰·戴斯普塔的故事告诉我们，低密度脂蛋白受体是胆固醇刹车板的重要组件。正是因为缺了低密度脂蛋白受体，约翰才罹患了家族性高血脂。因此，布莱斯勒实验室完美解释了布瓦罗、霍布斯和科恩的发现。为什么PCSK9的增强会导致高血脂，而其缺陷会导致低血脂？正是因为这种蛋白会强有力地抑制低密度脂蛋白受体，它是胆固醇刹车板的刹车板！
相比人们对胆固醇合成及其调控机制的研究，人们对PCSK9的理解快得惊人。
同样，相比他汀类药物，人类利用PCSK9治病救人的速度也快得惊人。
制药公司的目标很明确，在他汀类药物纷纷失去专利保护、降脂药市场陷入一片混战的情形下，他们需要更新、更好、更有说服力的新药来重新抢占市场制高点。
制药公司的方法也很简单：既然PCSK9如此重要，那就想办法抑制PCSK9的活性吧。
仿照他汀类药物，一个常规的思路就是寻找天然的或者是人工合成的小分子化合物，与PCSK9蛋白结合并抑制其活性——实际上到今天，立普妥的东家辉瑞还在考虑这个可能性。然而这个思路并没有取得太好的进展。也许一个原因是，我们人体中类似PCSK9的蛋白质太多了！设计一个小小的化合物，让它和PCSK9蛋白特异结合、却不影响其他类似蛋白质的功能非常困难。
这也是整个小分子制药面临的一大技术挑战。对于许多人类疾病来说，可以用于药物开发的目标蛋白或多或少总是有一些的。如果能够成功地激发或者抑制这些目标蛋白，就可以有效地治疗疾病。但是，想要找到或者设计出一个结构简单的小分子化合物，让它在广袤无垠的细胞海洋中目不斜视地拒绝其他一切蛋白的诱惑，百折不挠地找到这些散落各处的目标蛋白，然后如胶似漆地与之结合，不离不弃，难度是非常大的。也正是这个原因，在现实的药物开发中，许多已经在实验室的培养皿里被证明可以有效识别并影响目标蛋白的化合物，一旦进入动物和人体试验，就会出现这样那样的问题并导致最终的失败：化合物无法顺利在体内溶解进入循环、化合物被无情地降解排泄、化合物找不到要进入的细胞甚至找到了也无法进入、化合物与无关蛋白大量结合带来的副作用……事实上，在典型的小分子药物开发流程中，平均250个进入动物实验的小分子化合物，只有1个会顺利通过临床试验的检验进入市场。
于是这一次，制药巨头们不约而同地选择了另外一条道路：利用单克隆抗体技术，抑制PCSK9的活性。
大家可能都听说过抗体这个词。它是人体内天然存在的一类蛋白质，这类蛋白质的结构（图3-14）千变万化，拥有无穷无尽的可塑性和创造力。正是依靠这种创造力，抗体能够肩负起为人体抵御外来病原入侵的重任。不管什么样的危险物质进入人体，人体里都能找出一种抗体分子来，恰巧像锁和钥匙一样精确地识别这种危险物质，并引发身体的免疫反应与之对抗。而各种狡猾的病原微生物，也正是通过高频率的遗传突变不停地改造自己，以逃脱人体免疫系统的识别和攻击。
图3-14 一个抗体蛋白质的三维结构模型。抗体比典型的小分子药物（例如上文展示过的他汀类药物）大了许多（分子量要大上数百倍）、也复杂了许多。在人体内，抗体蛋白利用“Y”形的两条侧链结合并识别各种各样的外来危险物质。侧链蛋白质的构成千变万化，赋予了抗体蛋白高度的多样性和特异性。单克隆抗体药物正是利用抗体的这个特点，人工设计制造出能够定点识别某种疾病相关蛋白的抗体分子来
单克隆抗体药物正是利用了抗体分子精确识别和对抗的能力。它其实就是一种人工筛选和制造的抗体分子。这种人工抗体分子进入人体之后，同样可以精确而高效地识别和攻击一种目标蛋白，从而发挥治疗疾病的功能。
抛开技术细节不谈，单克隆抗体药物至少有两个小分子药物难以比拟的优势。在技术上，由于单克隆抗体蛋白分子本身来源于人体，而且具备极高的特异性，它们比小分子药物更容易被人体接受利用，也更能避免副作用。而从商业上来说，尽管和小分子药物一样、单克隆抗体药物也存在专利失效的问题，但是单克隆抗体药物本质上是一个尺寸和复杂程度都远超小分子药物的巨大蛋白质，生产单克隆抗体对一家公司乃至一个国家的生物技术能力有极高的要求，市场壁垒森严。而且，这些对工艺和质量控制的潜在要求也无形中塑造了药物使用者的黏性和忠诚度，客观上阻止了仿制药厂家利用低成本优势抢占市场。
单克隆抗体药物
如果说小分子药物的生产车间像一个化学实验室，那么单克隆抗体药物的生产车间就像一个发酵工厂了。和小分子药物不同，单克隆抗体药物本身是体型巨大的蛋白质，人类目前尚无成熟的技术手段在实验室人工合成，因此需要借助细胞自身的力量。单克隆抗体的生产可以简单如此描述：首先将需要被抑制的目标蛋白（比如PCSK9蛋白）注射到动物体内，动物的免疫反应随之被引发，大量的B型淋巴细胞被刺激产生，它们可以合成和分泌精确识别PCSK9蛋白的抗体。之后，这种B淋巴细胞被取出，小心翼翼地与试管里的癌细胞融合在一起。这种融合后的细胞兼具癌细胞不停分裂增殖和B细胞生产抗体的能力，从而能够源源不断地为我们生产PCSK9抗体。当然，在实际情况里单克隆抗体的生产要远比这个复杂得多，对一家公司乃至一个国家的生物工程能力要求极高。
疗效和安全性可控，商业上有竞争优势，于是在短短数年间，敏锐而奋进的制药巨头们蜂拥进入了这片充满希望的田野。2015年夏天，两个PCSK9单克隆抗体药物获得了美国食品和药品管理局的批准上市。这时候距离布瓦罗的团队报道PCSK9基因，才过了12年。要知道，从1959年人们发现胆固醇“发动机”蛋白——HMG辅酶A还原酶，到第一个能够抑制这种“发动机”蛋白的药物美降脂于1987年上市，人们等待了足足28年！
看到这个，不知道我们该庆幸PCSK9惊人的好运气和单克隆抗体药物的美好前景，还是该再一次为刚刚离去的小分子化合物黄金时代，致以深切的敬意和感激，还有同情。
然而毋庸置疑的是，在PCSK9的故事里，科学发现又一次带给我们改善自身健康的全新希望。不管是布瓦罗和饱经病魔摧残的法国高血脂家族，还是霍布斯、科恩和他们开展的三千多人的达拉斯人口普查，又或是布莱斯勒实验室在小鼠模型上进行的PCSK9的最初研究，在科学家还埋头于自己的科学探索的时候，普罗大众很难一下子理解，自己的血汗钱有没有被科学家们花费得物有所值。
是啊，不就是影响几十口人的罕见遗传病，不就是几千个人的血脂调查，不就是几只小老鼠身上的生物学研究么？比起救助穷孩子们上学、帮流浪汉们填饱肚子、建几座金碧辉煌的大厦、主办一场普天同庆的体育盛会，到底有什么样的实际意义？我又为什么要为此打开腰包呢？
希望高血脂的故事，能给您一个满意的回答。
