糖尿病早已是众人皆知的世界性流行病。根据世界糖尿病联盟（International Diabetes Federation, IDF）的估算，2013年全球糖尿病患者已经逼近4亿人（图4-1）。而在中国，据2013年的官方数据，18岁以上成年人的糖尿病发病率已经高达11.6%，绝对患者数已经突破亿人。甚至有人开玩笑说，地球上最流行性的疾病，除了流行性感冒大概就是糖尿病了！
可是你们真的了解这种疾病么？糖尿病和我们刚刚讲过的脂肪又有什么关系？为什么有些人出生没多久就得了糖尿病，有些人要中年发福之后才会得？而如果假设你是一名医生或者科学家，当一位糖尿病患者走到你面前的时候，你究竟需要什么样的探索和实验，才能确切无疑地告诉他或者她到底得了什么病？又需要什么样的创造和发明，才能帮助他或者她恢复健康？
图4-1 2013年全世界糖尿病患者人数分布
一｜血糖与疾病
大家对糖尿病这个名词大概都不陌生。说得惊悚一点，在你们看这篇文章的时候稍稍停顿一下，心里默默数上七八个熟悉的亲朋好友的名字，那么按照概率，这七八个人当中可能就会有一位糖尿病患者。因为据中国2013年的官方数据，中国18岁以上成年人的糖尿病发病率已经高达11.6%，绝对患者数已经突破亿人。
糖尿病的流行趋势绝非中国独有。按照国际糖尿病联盟的估算，2013年全球糖尿病患者已经接近4亿人，2014年全球有接近500万人死于糖尿病及其并发症。而且根据预测，糖尿病发病率还将持续地快速增长——至2030年，全球发病率甚至还可能翻倍！甚至有人开玩笑说，除了流行性感冒，糖尿病乃是人类社会第二常见的疾病。这话倒并非完全是耸人听闻。要知道，让许多人谈虎色变、每到秋冬季节都心怀惴惴的流行性感冒，每年全球感染率为5%～10%（成人），每年流行都会产生300万～500万例严重病例，带走25万～50万人的生命。单纯比较发病率的话，糖尿病可说是当之无愧的疾病之王；加上病死率的话，流行性感冒在糖尿病面前只能算小巫见大巫了！
在开始写这一章之前我也咨询了一下亲朋好友。发现大家在提到糖尿病时，也都大概知道这种疾病和血糖水平相关，少数人也能提到胰岛素的作用，不过说起为什么过高的血糖水平有害，胰岛素到底又是干什么的，许多朋友并不了然。在故事的开头，还是让笔者花一点笔墨，给读者们稍微展开说说血糖、胰岛素和糖尿病之间的联系吧。
1.血糖减压阀
大家的理解没错，糖尿病确实是一个和血糖——血液中的葡萄糖——水平密切相关的疾病。
葡萄糖可不是一个简单的分子，它的生命史本身就是一部传奇。
葡萄糖是一种由6个碳原子为骨架构成的碳水化合物分子。它可能是整个地球生物圈里，被利用和储藏得最广泛的碳水化合物了。甚至有理论认为，在生命尚未出现的、数十亿年前的太古宙海洋中，已经有金属离子在催化着葡萄糖分子的分解，从而构成了生命原初的化学约束力。（图4-2）
在今天的地球上，仍有巨量的细菌和几十亿年前一样，把葡萄糖当成最主要的能量“载体”。当需要能量维持其生存和新陈代谢时，细菌将每一个葡萄糖分子投入十步严格控制的生化反应，产生两个叫做三磷酸腺苷的能量“货币”。而细菌也会利用太阳能或是环境中的化学能源，源源不断地合成更多的葡萄糖分子，储备起来以备不时之需。
图4-2 葡萄糖的化学结构。化学分子式C6H12O6，相对分子质量180.16，密度1.54克每立方米，熔点146摄氏度，水溶性极高。是地球有机生命共同的能量之源
大家可以看到，这套葡萄糖合成—储存—分解系统的核心在于，环境中起伏不定甚至稍纵即逝的能量，例如寒冷冬天里的一瞥明媚阳光或是海底火山喷出的高浓度含硫热泉，以葡萄糖分子的形式被有效地物质化，极大地延长了能量稳定供应的周期，为有机生命在险恶多变的自然环境中生存下来提供了有力保障。
可能也正因为如此，葡萄糖分子作为能量载体的功能，历经亿万年进化，在几乎所有的地球有机生命中都保留了下来。不仅如此，比细菌更复杂的生物，像动物和植物，对葡萄糖分子的利用更是花样翻新。
一方面，高等生物通过更复杂的化学反应，理论上从每一个葡萄糖分子中最多可以榨取出38个能量货币三磷酸腺苷，这使得葡萄糖分子作为能量载体的效率大大提高了。而另一方面，在这些复杂生物中，单个的葡萄糖分子更是被进一步合成为更加稳定的大分子物质（例如淀粉和糖原），并在特定的细胞里储存起来，为生物体提供更长久、更稳定的能量储存。举例来说，在一个成年人体内的骨骼肌和肝脏里，储存了多达500克的糖原分子可以随时为身体供能；而不少植物更是在特化的根、茎、和种子里大量地储备淀粉，在满足自身存活需要的同时更是（无可奈何地）为人类提供了从烤土豆、绿豆汤到扬州炒饭的各式美食。
土豆传奇
土豆起源于南美洲，并在明朝末年传入中国。这种特别的茄科植物为了高效储存能量，发育出了极端膨大的地下变态茎，其内容物主要是葡萄糖分子所形成的淀粉：每100克湿重中淀粉含量可达惊人的15克。这种被后人命名为土豆的地下能量仓库，保证了这种植物在南美安第斯山的高寒气候中能够健康成长。而在7000～10000年前，人类的先民们慧眼独具地挑中了这种植物开始培育和栽种，并逐渐将其作为重要的食物来源。到今天，土豆已经成为全球第四大粮食作物，养活了大量人口和难以计数的牲畜。说起来，土豆在人类历史中留下了不可磨灭的印记。开始于1845年的爱尔兰大饥荒，主要就是因为土豆晚疫病导致土豆大规模减产引发的。这场饥荒迫使上百万爱尔兰人移民北美，深刻地改变了爱尔兰和美国的人口结构和历史走向。对于中国来说，土豆的引入间接造就了著名的康乾盛世：中国人口从乾隆年间的1.4亿快速上升到道光年间的4.3亿，其中就有土豆的巨大助力。近年来，土豆主粮化的呼吁又一次进入了中国人的视野。
小小细菌对能量的需求，理解起来并不那么复杂。这么小一个细胞，缺能量了就分解葡萄糖，不缺能量了就储备葡萄糖呗。但是人类的身体由上百万亿个细胞构成，这些细胞的大小、形状、位置和能量需求多种多样，极端复杂，而葡萄糖分子却又主要储备在肌肉和肝脏这两块相对集中和独立的地方。那么一个麻烦的问题就来了：我们身体里的细胞那么多，不同的细胞对能量的需求又总是在变动当中。我们的身体又是如何判断什么时候缺乏能量；又是怎么通知肝脏和肌肉，并从中提取葡萄糖分子以供身体需要呢？
我们身体的应对思路是这样的：他强由他强，清风拂山冈，他横由他横，明月照大江。
想要设计开发出（或者说，由进化发展出）一套信号采集系统，实时监测身体上百万亿细胞的能量需求，然后迅速的产生一对一的反应是不现实的，这套系统即便是能开发出来，可能需要用上的细胞数量不会少于需要被监测的对象，监测本身动用的能量可能还要高过实际需要的能量，这种叠床架屋的思路不是进化所擅长的。
我们身体的对策是，不需要专门照看每个细胞，只要设计一套血糖稳压系统，保证身体血液循环中的葡萄糖水平保持恒定即可。在这套系统的操纵下，身体所有的细胞都可以稳定地从血液中汲取葡萄糖分子作为能量来源。如果能量需求提高，血糖稳压系统可以为血液注入更多葡萄糖，以提供充足的能量供应。如果细胞此时不需要那么多能量，那么这套血糖稳压系统也可以及时停止将更多的葡萄糖输入血液中，甚至回收过剩的葡萄糖分子，防止血液中积累不必要的高浓度糖分子，变得太“甜”了。
我们身体里的这套血糖稳压系统，主要就是两个蛋白质分子的作用：胰岛素（insulin）和胰高血糖素（glucagon）。（图4-3）
两个分子的功能恰好相反。胰岛素的功能是血糖“减压”：当血液中葡萄糖水平过高时，胰腺中的胰岛素合成细胞——贝塔细胞（beta cell）——启动分泌程序，将胰岛素释放入血液。血液中的胰岛素能够指挥我们的身体细胞——主要是肌肉细胞和脂肪细胞，将血液中的葡萄糖分子大量“吸收”进去、合成糖原、再储存起来；同时命令那些能够生产葡萄糖的细胞——主要是肝脏细胞——不要再生产葡萄糖了。双管齐下开“流”节“源”，血液中的葡萄糖水平立刻就会下降。
图4-3 显微镜下的胰腺组织。其中贝塔细胞（红色）和阿尔法细胞（绿色）清晰可见。我们在后文中还会反复提及这两团功能极其重要的细胞。大家可以看到，负责血糖“减压”和“升压”的细胞，彼此非常靠近。事实上它们之间也存在复杂的相互作用，从而实现血糖的精确调节
反过来，胰高血糖素的功能则是血糖“升压”：当血糖水平过低时，胰腺中的阿尔法细胞（alpha cell）能够分泌功能和胰岛素恰好相反的胰高血糖素。它可以开“源”节“流”，向血管中注入更多的葡萄糖分子。
当然，这套血糖稳压系统比我们上面说的要复杂得多。事实上，身体并不必要、也没有能力把血糖水平始终维持在一个刻板的直线水平上。人体的能量主要来自食物，而我们并非每天24小时一刻不停地、速度恒定地吃一种质地均匀的颗粒状食物。一般而言我们一天就吃三顿饭，三餐之间短则几个钟头、长的话就没谱（依我们工作或者玩网游的状态而定），每顿饭的食物需要为我们提供几个小时的能量。因此可以想象，在每顿饭之前我们感到饥饿的时候，血糖水平是处在一个相对低谷。而饱餐一顿之后，血糖又会有一个急剧飙高的尖峰时刻。举例来说，按照美国糖尿病协会（American Diabetes Association, ADA）的建议，空腹状态下血糖的正常水平在4～5.5毫摩尔/升（70～100毫克/100毫升）附近，餐后的血糖合理水平则应该在7.8毫摩尔/升（约140毫克/100毫升）之下。（图4-4）
图4-4 一天当中的血糖波动。我们可以看到，血糖水平在进餐或者小点心前后会有急剧的波动。进食之后，食物中的葡萄糖进入血液引起血糖飙升，而之后血糖水平迅速下降，这主要归功于胰岛素的“减压”功能
而正因为如此，除了维持血糖在一般状态下的稳定水平之外，胰岛素还肩负着在餐后尖峰时刻力挽狂澜、维持血糖水平不要高得太离谱的艰巨使命。与此同时，我们人类作为杂食甚至还偏好肉食的动物，食物中除了碳水化合物之外还有颇多蛋白质和脂肪等能量分子，这些能量分子的代谢又和葡萄糖之间有复杂和微妙的联系。总而言之，我们身体这套血糖稳压系统，特别是胰岛素这个血糖减压阀，其意义是无论如何强调都不为过的。
这个减压阀的工作原理也没有想象得那么简单。
我们做一个简单的类比吧。大家可能都知道我们日常生活里也有一个常见的减压阀，安装在高压锅上，负责控制锅内的气压。它本质上就是一个沉甸甸的小秤砣，压在高压锅上一根细细的导管上。如果锅内的压力太大，空气冲出导管顶起秤砣，就能够减小锅内气压。高压锅正是靠这个东东，保证锅内压力不要太大的。
小小一个高压锅减压阀，其实也有两个可以独立讨论的功能。首先，减压阀要有一个“感受器”，用来监测锅内压力的变化。这个功能就是由那个铁秤砣实现的。秤砣的重量经过精密的计算，能够保证它在锅内压力超过安全水平的时候被顶起。其次，减压阀还有一个“效应器”，当“感受器”检测到危险信号、秤砣被顶起的时候，能够迅速反应、降低气压。这个功能，毫无疑问就是那根细细的导管实现的。
以小见大，我们身体中的血糖“减压”系统，虽然比区区一个高压锅复杂和精密许多倍，但是其基本的工作原理还是类似的。
首先我们还是需要一个血糖“感受器”，实时监测血液里的葡萄糖水平究竟怎么样了。这部分的功能，其实就是靠调节胰岛素的分泌来实现的。当血糖水平太高时，葡萄糖分子能够借助一个葡萄糖运输蛋白的帮助，跨过细胞膜进入胰腺贝塔细胞内。进入细胞的葡萄糖能够引发一系列的快速化学反应，最终导致胰岛素的大量释放。这套高血糖→胰岛素分泌的系统，恰似高压锅减压阀的铁秤砣，可以非常灵敏地监测到血糖水平的异常升高。
然后我们还需要一个血糖“效应器”，在血糖水平太高的时候打开，起到迅速降低血糖的作用。
这个功能则是靠身体细胞对胰岛素的反应实现的。血液中的胰岛素分子会随着血液循环扩散到全身各个地方，当它们接近那些负责存储葡萄糖的肌肉和脂肪细胞，或那些负责生产葡萄糖的肝脏细胞时，会识别出这些细胞表面的胰岛素受体蛋白，引发这些细胞的响应。肌肉和脂肪细胞立刻会为葡萄糖大开方便之门，吸纳血液中的大量葡萄糖，并转换成糖原储存起来。与此同时，肝脏细胞则会马上给葡萄糖生产线踩刹车，防止更多的葡萄糖被生产出来进入血液。这套胰岛素分泌→血糖下降的系统正恰似高压锅的排气管，可以非常高效地降低过高的血糖水平。
亲爱的读者们，这套系统有没有让你们觉得有点耳熟？我们故事开篇提到的瘦素，是不是也控制了这样一个精妙的负反馈调节系统？脂肪太多→瘦素升高→食欲下降→脂肪减少，血糖太多→胰岛素升高→血糖降低，两个故事的主人公不同，但是都有一样的举重若轻走钢丝的本事。
那么问题就来了，这套看起来如此精密、万无一失的血糖调节系统，又是怎么和糖尿病这种如感冒一样常见的疾病扯上关系的？胰岛素的失败，和瘦素的失败有没有什么相似性呢？
2.糖尿病的两个面目
为了回答上面的问题，咱们必须稍微聊几句糖尿病的来头。
简单来说，糖尿病就是以血糖水平的异常升高为标志的疾病。很多人说，糖尿病是种“富贵病”“现代病”。而糖尿病的发病率攀升，确实也和工业革命、食品工业的发展、人均收入水平的升高相关。但我们必须澄清，糖尿病其实是一种非常古老的疾病。糖尿病的文字记载，甚至可以追溯到人类文明的幼年时期。
1874年，古埃及学家埃伯斯（Georg Ebers）发现了一本写在纸莎草上的古埃及医书，经考证该书创作于公元前1500年前后。埃伯斯如获至宝，并迅速将其翻译出版。这本书从此便以埃伯斯古医书（Ebers Papyrus）之名流传于世。在这本书中，古埃及的医生们记载了一种“多饮多尿”的疾病，甚至还记载了利用谷物、水果和甜酒对此进行治疗的过程。据信，这是迄今为止发现的最早的关于糖尿病的文字记载。（图4-5）
图4-5 埃伯斯古医书，现存最早的医学文献之一。全书共110卷，约20米长。书中记载了大量疾病症状（包括癌症、糖尿病和精神疾病）的描述，以及混合了巫术和草药的各种治疗方案。该书现存于德国莱比锡大学博物馆
而差不多在同时期，古印度的医生们也注意到，有一些患者的尿液会吸引大量的蚂蚁和苍蝇，经过简单的实验，他们发现这些患者的尿液中含糖量很高。在古代中国，最迟在两千年前的东汉时期，人们已经描述记载了糖尿病的症状。隋代的《古今录验方》中也记载了“小便至甜”的观察。甚至药王孙思邈在唐代已经第一次提出糖尿病的运动和饮食疗法，建议少吃面食，多运动，这几乎和当下医生们给糖尿病患者的生活建议不谋而合。
而就像我们熟知的大多数重要科学发现一样，古代世界里关于糖尿病最详尽的报道和探究来自于古希腊人。卡帕多细亚的阿莱泰乌斯，公元2世纪前后的古希腊医生，在书中如此描述糖尿病患者的症状，至今读来如在眼前：
“糖尿病是一种可怕的痛苦疾病……肉身和骨头被不停地融化变成尿液排出。（患者的）生命是短暂的、令人不快的和痛苦的……难以抑制的口渴、大量饮水和排尿、五脏六腑都被烤干了……患者受恶心、烦躁和干渴的折磨……并会在短时间内死去。”
在古代希腊罗马的荣光暗淡之后，先人的智慧被埋藏在中世纪的黑暗中长达千年，直至文艺复兴的到来。阿莱泰乌斯的上述报道在16世纪被重新发现，现代糖尿病的英文名（diabetes mellitus）也在这段时间内被最终确定。糖尿病的这两个词diabetes和mellitus分别代表“多尿”和“甜”。因此糖尿病这个病名，恰如其分地包含了这种疾病主要的两个症状：古埃及医生发现的“多饮多尿”，古印度和古代中国医生发现的“尿甜”。
掰扯了半天历史，主要还是要引出咱们的正题：刚刚和大家分析过的、我们身体里精密的血糖调节系统，是怎么和上面说的这种多尿、糖尿、痛苦而且要命的疾病扯上关系的呢？
为了方便分析，需要请大家再次回忆一下高压锅减压阀的原理：铁秤砣是“感受器”，负责实时监测锅内气压的变化；细细的导管是“效应器”，一旦压力太大，立刻排泄出多余的空气。可以想象，这两个系统哪一个出了故障，都可能会导致锅内压力的异常升高，最终把好端端的高压锅变成随时可能爆炸的空气炸弹。
如果我们的血糖减压系统出了这两个方面的故障，是不是也会导致血糖的异常增高，从而引发糖尿病呢？
先说这个血糖“感受”器。咱们说过，血糖升高→胰岛素分泌，就是我们身体里天然存在的血糖感受器。如果这套系统出了故障，比如说，如果我们胰腺里的贝塔细胞不知因为什么大量死亡，从而极大地破坏了胰岛素的正常合成，那么不管血糖如何飙高，胰岛素就都无法分泌了。换句话说就是不管血糖水平多高，身体都压根检测不到！这样的后果是显而易见的，没有胰岛素，血糖水平无法下降，就会出现高血糖和糖尿病。
再说这个血糖“效应”器。咱们也说过，胰岛素能够打开肌肉和脂肪细胞的葡萄糖通道，吸收血液中的葡萄糖，并变成糖原储藏起来；也可以通知肝脏细胞停止生产更多的葡萄糖。如果这套系统出了故障，比如说如果我们的肌肉、脂肪和肝脏细胞因为某种原因不再听胰岛素的指挥，不管来多少胰岛素分子喊“芝麻开门”，肌肉和脂肪都拒绝吸收葡萄糖，肝脏也拒绝停下葡萄糖的生产线，那么结果还是一样——血糖不可遏止地上升，从而带来糖尿病。
而这两种系统失灵的情况，正好对应了我们熟知的两种糖尿病。
血糖“感受器”失灵的糖尿病就是1型糖尿病。这是一种较为小众的糖尿病，可能仅占到所有糖尿病患者的5%～10%。直到今天，人们仍不完全清楚1型糖尿病的发病机制。我们目前所知的是，1型糖尿病应该是一种自身免疫疾病。也就是说，因为某种未知的因素，人体的免疫细胞——那些本应积极攻击外来危险物质的身体守卫者，突然开始疯狂攻击专门合成胰岛素的贝塔细胞，并将它们一一杀死。大家可能已经从不少影视作品里了解到1型糖尿病患者的日常生活：他们必须极端注意饮食和生活方式，每天几次的血糖监测以及胰岛素注射更是必不可少。不知道大家有没有意识到，电影电视剧里的1型糖尿病患者往往是儿童，而这一点倒是有科学支持的。1型糖尿病往往在患者幼年时期就已经发病，因此一度也被称为“儿童糖尿病”或“青春期糖尿病”。
血糖“效应器”失灵的糖尿病就是2型糖尿病——一种更加主流的糖尿病。简单来说，虽然患者体内胰腺贝塔细胞产生胰岛素的机制总体而言还在运转，但是肌肉、脂肪和肝脏细胞却失去了对胰岛素的响应。这背后的机制，老实说其实我们到现在了解得也并不十分清楚，但是这里不妨带领大家展开一下想象。
胰岛素促进糖原合成和压制葡萄糖生产是一个复杂的过程：胰岛素要找到人体细胞表面的胰岛素受体蛋白，激活一系列的细胞内化学反应，从而让细胞打开大门吸收更多的葡萄糖，或者停止合成更多葡萄糖。这里面任何一个步骤的失调都有可能带来胰岛素功能的失效：细胞表面的胰岛素受体是不是太少啦？细胞上的葡萄糖大门怎么叫都叫不开？细胞内合成糖原的生产线受到干扰？葡萄糖生产踩不住刹车？特别要提醒大家值得注意的是，和1型糖尿病不同，2型糖尿病的发病与身体的整体代谢状况有明显的流行病学联系。超重和肥胖、缺乏运动、高血压和高血脂，都是2型糖尿病的重要风险因素。
“吃货”的疾病
看到这里，相信很多读者开始慢慢意识到这本书里好多种疾病的潜在关联了。我们的故事里讲到了两种肥胖症：一种极其罕见的、由于瘦素基因遗传突变导致的先天性瘦素缺陷症；和一种更加常见的、由于饮食和运动失调导致的肥胖症。我们的故事里也讲到了两种高血脂：由几种遗传突变（例如低密度脂蛋白受体突变）导致的家族性高胆固醇血症；和更加常见的、由于饮食和运动失调导致的高血脂。在这里，我们又一次讲到了糖尿病的两种面目：一种较为罕见的、由于免疫机能失调引发的1型糖尿病；另一种更加常见的、由于饮食和运动失调导致的2型糖尿病……是的，你没有理解错！现代的生活方式，特别是饮食结构的变化（高糖、高脂、高热量等）和运动的缺乏，是这一系列代谢疾病全球泛滥最主要的幕后黑手。就像我们在故事里反复讲到的那样，在漫长的进化史里，人类和人类的祖先总是处在食物匮乏的危险环境里。多吃、少动、节约能量以备不时之需，是保障我们的物种成功延续到今天的法宝。而这个法宝在现代社会中却成了多余乃至有害的东西，它让我们难以抵抗无处不在的美食诱惑，它让我们总是难以坚持必要的运动。从这个角度说，每一个现代人类都是天生的“吃货”，而肥胖、高血脂、糖尿病，在很大程度上就是“吃货”的疾病。可以想象，现代人类和这些“吃货”疾病的战争还将无休止地持续下去。克服我们的“吃货”本能，就像谚语所述“迈开腿、管住嘴”，值得我们每个人铭记在心。
说到现在，相信读者们已经开始理解葡萄糖到底有什么用，胰岛素怎么稳定血糖，而精巧的血糖稳压阀系统又是怎么和糖尿病扯上关联的。我们接下来的问题是：血糖高了为什么就是一件坏事？高血糖是怎么导致古希腊医生阿莱泰乌斯描述的口渴、多尿、消瘦乃至死亡的后果的呢？
高血糖导致消瘦和死亡是容易理解的。高血糖本身就意味着身体失去了吸收储存血液中的葡萄糖分子以备不时之需的能力。换句话说，我们从饮食中获取的碳水化合物除了极少部分被立刻利用起来维持生存，绝大多数都通过血液循环（之后进入尿液）白白浪费掉了。从这个角度想的话，其实糖尿病与慢性营养不良和绝食无异。
同时，营养不良有一个更加可怕的副作用。我们说过，葡萄糖是人体细胞最主要的能量分子。这一点对于大脑来说更是如此。身体的其他细胞偶尔还可以从蛋白质和脂肪中获取紧急能量，但大脑的功能几乎完全依赖葡萄糖的稳定供应。人体在极端缺乏葡萄糖供应的时候，会不得已启动程序，消耗体内的脂肪合成酮体为大脑紧急提供能量。而酮体合成的过程会导致血液酸化，从而引起一种严重的急性疾病：酮症酸中毒。重症糖尿病患者往往口气有一股浓重的酸臭味，其原因也正是酸中毒。
如果得不到有效治疗，绝大多数糖尿病患者面对的，就是这样的慢性死刑判决！他们的亲朋好友，不得不在绝望和无助中，慢慢看着生命力从他们的身体中抽丝剥茧一般离去，慢慢等待他们的消瘦和死亡。（图4-6）
糖尿病患者的多饮多尿和干渴症状，解释起来要稍微麻烦一点，然而我们的故事后文还要提到这个，因此在这里就先多句嘴。
血液中多余的葡萄糖，最终通过尿液排出了体外（这也是患者的尿液里糖分很高的原因）。尿液其实来自血液：当血液流经肾脏的时候经过肾脏的反复吸收产生了富集废物的尿液。在这个过程中，我们的身体很注意节约用水：产生的尿液中的水分会尽可能地被重新吸收利用，只排出高度浓缩的尿液。但是如果尿液中葡萄糖含量太高，尿液浓缩的功能就大受影响，因此大量宝贵的水分就因此随尿液排出体外。随之而来的后果就是，糖尿病患者如果没有经过有效治疗，就会在不断地大量饮水、大量排尿的干渴循环中痛苦挣扎。
除了这些糖尿病的直接后果之外，如果血糖水平得不到严格控制，高浓度的葡萄糖还会导致更多、更可怕的并发症。
图4-6 1型糖尿病患者的照片。年仅11岁的她此时骨瘦如柴，正在静静等候死神来敲门。不过值得庆幸的是，这张照片摄于1922年，一个属于糖尿病患者的奇迹年。就在那一年，胰岛素被用于治疗糖尿病。照片里的这个孩子最终得救了
比如糖尿病肾病（发病原因大家可以通过上文的介绍自己思考），因为血糖过高引起的眼部并发症甚至失明，因为长期末梢血管流动性变化带来的糖尿病足病等。这些糖尿病并发症会带来长期的健康威胁和高昂的社会医疗成本，值得引起我们的最高警惕和注意。
好了，看到这里，大家可以合上书本，一起回忆一下关于糖尿病的知识了：
葡萄糖是地球生命最重要的能量分子；
葡萄糖流经血液，为身体的所有细胞提供能量；
胰岛素作为血糖减压阀，精密监控着血液中的葡萄糖水平；
胰岛素系统的功能可以类比高压锅减压阀，血糖升高导致胰岛素分泌，而胰岛素促进血糖的降低。
如果血糖减压阀的感受器或是效应器失灵，会导致血糖飙升和糖尿病。
糖尿病除了多饮多尿、消瘦死亡的直接后果，还有一系列很严重的并发症，因此，我们需要高度关注这种疾病的预防、管控和治疗。
可是，怎么治呢？
事实上，从糖尿病被古代世界的医生们发现和记录开始，到20世纪初胰岛素被发现和用于治疗糖尿病，在长达三千多年的历史上，人类对糖尿病始终束手无策。人类和糖尿病纠葛千年的历史，在绝大多数篇章里，血泪斑斑地写满了人类的痛苦、绝望和失败。
人类认识自我、改善自我的道路，从来都走得这样百转千回。
就让我们从胰岛素开始，讲讲在过去的百年里，人类的英雄们是怎么样把一个几乎等同于死刑判决的疾病，变成如今可以有效管控的慢性疾病的吧。
二｜胰岛素传奇
1.糖尿病和胰岛素
为了说清楚糖尿病的治疗，我们必须首先搞清楚一个问题：糖尿病患者到底是哪里生了病，和胰岛素又有什么关系？
在之前的故事里，我们已经从上帝视角俯瞰了一下血糖稳压系统的工作原理，理解了胰岛素在其中的作用，以及为什么这套系统失灵会导致糖尿病。
但是如果我们站在一个凡人的视角，特别是一位兢兢业业的古代医生的视角，想要厘清糖尿病患者到底是身体哪里生了病，其实是一件非常困难的事情。
从我引述的文字记录中大家可以看到，糖尿病在古代医生的笔下是一种理所当然的全身性、系统性的疾病。口渴、多饮多尿、精神烦躁、疲惫无力、消瘦死亡……这些对症状的描述即便是今天看起来也很难简单地把这种疾病归结到某一个特别的器官、特定的物质或者具体的成因上去。因此也难怪古代的医生们往往会把这种疾病归结为玄之又玄的某种形而上的解释，神怪、气血、阴阳、五行不一而足。
就拿咱们中国的传统医学来说吧。成书于春秋战国时期的经典医书《素问》里就讨论过糖尿病的成因：“……必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故气上溢，转为消渴。”虽说我们的先人早在两千年前已经正确意识到饮食结构（“甘美”“多肥”对应了高脂高糖的饮食）对于糖尿病的诱发作用，但是说到病因的解释，简单一句虚无缥缈的“气上溢”却未免令人不知所云，而为什么气上溢就会导致糖尿病更是语焉不详。差不多同年代的《灵枢》书中也讨论了消渴症的所谓内因“五脏皆柔弱者，善病消瘅”。然而我们也同样不明白如何定义身体器官的“柔弱”，而柔弱的五脏又是怎么导致糖尿病的。
即便是用现代科学的标准来审查，想要老老实实地回答糖尿病到底是身体哪里出了问题导致的，其实也并不容易。
读者们也许会问，这有什么不容易的？找几个糖尿病患者来仔细做做检查，或者对糖尿病患者的尸体做做详尽的解剖分析，总能看出来哪里出了问题吧？
这个听起来简单的技术性反问，其实倒无意间指出了现代科学研究的一个重要方法论：如何区分相关性和因果性。
就拿上面这个读者的建议来说吧。假如我们真的按照他/她的建议去做了，动用了最先进的医疗设备，对活着的糖尿病患者和去世患者的尸体进行了从里到外的全面检查，发现患者的不少器官都出了问题：患者的胰腺似乎有部分细胞死亡、患者的脂肪组织极度萎缩、患者的眼球晶状体充满云雾状的沉积、患者的足部生了糜烂。那么，我们是不是就能说，这些组织的病变是糖尿病的病因呢？
不能。我们可以很容易地设想，我们观察到的这些现象，可能有些确实是糖尿病的“原因”，有些甚至可能是糖尿病的“结果”。更有甚者，这里面有些现象可能和糖尿病一点关系都没有，仅仅是恰好和糖尿病一起出现而已。就像在日常生活中如果我们看到一个人领了奖金之后呼朋引伴大吃一顿，结果餐桌上不小心丢了手机，回家以后又因为暴饮暴食腹泻不止。我们可以很容易地用日常经验判断，这几个事件中，腹泻是大吃一顿的结果，而发奖金是大吃一顿的原因。至于腹泻和丢手机两者并没有因果关系，仅仅是因为同是出门大吃一顿的后果而“恰巧”同时出现罢了。
然而具体到科学发现或者疾病研究，我们就没有那么多“日常经验”可以借鉴，想要明白无误地在非常复杂的糖尿病病程中准确地抽象出原因、结果或无关事件，难度还真的不是一般的大。说到底，即便我们怀疑胰腺缺陷、脂肪萎缩或者脚底糜烂是糖尿病的原因，我们也不能找一个健康的大活人当场开胸剖腹，人为地破坏掉他/她的胰腺、脂肪或者脚底板，来验证我们的猜测吧？
现在读者们应该可以理解了，仅仅是想要回答关于糖尿病的第一个问题：这种病到底是哪里出了毛病，都不是件简单的事情！
关于糖尿病病因的第一线曙光出现在1889年。
两位斯特拉斯堡大学的科学家正在试图深入探索动物消化系统的功能。此时，位于胃和小肠之间的一个小小器官吸引了他们的注意。
这个器官就是胰腺。这是个早在古希腊时期就被人们发现并命名的器官——但是长久以来人们都不知道它到底是做什么用的。人体的胰腺细细长长的，仅有三四厘米长，看起来就是软软的一团血肉。斯特拉斯堡大学的约瑟夫·冯梅林（Joseph von Mering）和奥斯卡·闵科夫斯基（Oskar Minkowski）因而有了一个简单的猜想：既然胰腺的位置恰好在两个重要的消化器官（胃和小肠）之间，而且又有导管与小肠连通，那么，胰腺的功能可能也是和消化有关。比如，它也许是为消化系统提供一些必要的消化液吧。（图4-7）
而与传统医学中那些气啊血啊这类让人摸不着头脑的概念不同，两位科学家的假说是很容易验证的。
他们随后找来几条狗，在它们身上开膛破肚动手术取出了胰腺。如果他们俩的假说正确，那么几只可怜的小狗醒来之后的胃口一定不会太好，因为它们少了一个重要的消化器官嘛。
曙光就是这样意外降临的。当小狗醒来并逐渐恢复之后，还没等两位科学家开始做实验验证它们的胃口和消化功能，饲养员大妈就匆匆忙忙跑来，告诉了他们一个意料之外的不幸消息。几只小狗看起来出了点问题：本来训练得好好的它们开始肆无忌惮地随地撒尿，搞得狗舍里臭气熏天，她打扫都打扫不过来。更有甚者，当时正值盛夏，满地的狗尿吸引来了成群结队的苍蝇怎么赶都赶不走，嗡嗡嗡的弄得实验室连个插足的地方都没有。
图4-7 胰腺示意图。可以看到，胰腺的位置紧贴在胃和小肠这两个重要的消化器官之间，并依靠胰腺导管与小肠连通。因此也难怪冯梅林和闵科夫斯基的最初猜测是胰腺与消化功能相关。现在我们知道，胰腺有两个完全相互独立的功能：胰腺腺泡合成消化所需的消化酶，并通过胰腺导管进入小肠；而胰岛合成胰岛素与胰高血糖素，利用毛细血管直接进入循环系统
“这狗一定是被你们动手术给搞坏了！”她愤愤不平地嚷着。
且慢，且慢……正要安抚饲养员大妈的闵科夫斯基突然顿住了。
亲爱的读者们，你们想到什么了么？你们是不是还记得，早在之前上千年，古印度的医生们已经记载了糖尿病患者的尿液能够吸引蚂蚁和苍蝇，还带着淡淡的甜味？是不是还记得中国医书里“小便至甜”的记录？
闵科夫斯基敏锐地抓住了两者看似八竿子打不着的微弱联系。难道一个旨在研究消化功能的研究，竟然不经意间搞出了糖尿病这个大新闻？
闵科夫斯基家族
闵科夫斯基家族出了几位重量级的大科学家。我们故事的主人公奥斯卡是俄国科学家，现代糖尿病研究的揭幕者。他和合作者冯梅林在1889年的偶然发现，建立了胰腺功能和糖尿病之间的因果关系，为最终纯化胰岛素提供了出发点。奥斯卡的弟弟赫尔曼·闵科夫斯基（Hermann Minkowski）是爱因斯坦的老师，他最重要的贡献是在非欧几何框架内提出了四维空间的概念（所谓闵科夫斯基时空），为广义相对论提供了数学基础。奥斯卡的儿子鲁道夫·闵科夫斯基（Rudolph Minkowski）是著名天文学家，月球上的闵科夫斯基环形山是以他的名字命名的。
奥斯卡·闵科夫斯基
两位科学家迅速调整了研究的方向。他们开始仔细地审查胰腺摘除手术和小狗尿液含糖量的关系。在1889年年底，他们联名发表了一篇论文，第一次在现代科学意义上建立了胰腺和（狗的）糖尿病之间的关系。他们宣称，摘除胰腺的小狗会很快开始出现血糖升高、多尿和糖尿的糖尿病典型症状，直到数周后死去。其症状和病程都与人类糖尿病非常类似。根据这一现象，他们猜测，人体胰腺当中应该存在某种未知的、可以降低血糖水平的物质；而这种物质随胰腺摘除手术消失，正是糖尿病的病因。
在黑暗中挣扎了3000年后，因为一个偶然的机会，相关性一瞬间转化为因果性。人类终于开始对糖尿病的秘密睁开了眼睛。
科学发现的历程，有时候真让人惊叹造物的神奇，又让人感慨余生的有限。
糖尿病的图景在进一步变得明朗。1901年，美国医生尤金·奥培（Eugene Lindsay Opie）在接受医学训练时偶然发现，糖尿病患者的胰腺确实如冯梅林和闵科夫斯基预言的那样出现了病变，但是并非整个胰腺都出了问题。奥培在糖尿病患者的尸体解剖中发现，这些患者仅仅是胰腺中央部位的胰岛——显微镜下看起来密集成团的小个头细胞——出现了明显的形态变化和萎缩。
这一发现非常重要。人们当时已经知道，胰腺是由两个截然不同的结构组成的：参与消化的胰腺腺泡细胞和功能未知的胰岛。因此，尤金·奥培关于胰岛与糖尿病的发现，非常清晰地区划开了胰腺的两个截然不同的功能，让科学家和医生们从一开始就把目光聚焦到了正确的部位上去。
甚至，在科学家们真的找到这种神秘的血糖调节分子之前很久，心急的人们已经给它起好了名字：胰岛素（即从胰岛中来的物质）！
科学家们接下来要干的事情就顺理成章了。
既然已经知道胰岛中能够合成分泌某种神秘物质——名字都已经起好了叫胰岛素——这种物质能够降低血糖，那么把这种物质找出来，做成药物给糖尿病患者用，不就可以降低血糖，治疗糖尿病了么？
哦，有一个小小的技术问题。
动物的胰腺提取液，本身是种浑浊不堪带着异味和血丝的液体。里面即便有这种神秘物质存在，也是混在一大堆无用甚至有毒有害的杂质里的。真要想做药，先要把胰岛素从里面提纯出来才行。当时西方世界的科学家们，可不相信吃什么补什么这种逻辑。
一场提纯胰岛素的科学竞赛，由此拉开帷幕。
百年之后，当我们回顾科学技术史，仍然会觉得20世纪初是如此的令人神往。
1901年，马可尼的电报飞越大西洋，新旧大陆之间从此天堑变通途，地球村的预言开始从物理上实现。在欧美两块大陆上，赶新潮的富人们开始在闹市里操纵着他们的新玩具——一种名叫汽车的东西，而这种冒着黑烟嘎嘎作响的怪物将在之后的整整一百年中成为地球工业文明的象征。巴黎和伦敦的沙龙里，不管是阔太太还是专栏作家，都在津津乐道地讨论着一种叫做“X射线”的古怪玩意儿，听说这种看不见摸不着的东西能够穿透人体，在胶片上留下全身骨骼的阴影。而这个古怪玩意儿将很快在实验室里和第一次世界大战战场上同时大放异彩。在远离喧嚣的瑞士伯尔尼，专利局的同僚们早已习惯了那个工作时总是心不在焉想事情的年轻审查员。这个年轻人将在1905年用几篇划时代的论文重建整个物理学大厦和人们习以为常的一整套世界观。他的名字叫做阿尔伯特·爱因斯坦（Albert Einstein）。
而我们可敬的生物学家也在试图跟上这历史的节奏。20世纪的最初几年里，新旧大陆的科学家们展开了寻找胰岛素的竞赛。
德国医生乔治·佐勒尔（George Ludwig Zuelzer）把大量牛胰腺磨碎浸泡，简单去除不溶于水的沉淀之后，得到了一些非常粗糙的提取液。在1906年，他甚至冒险把这种来历不明的液体注射给一位快要死去的糖尿病患者，并且“似乎”看到了一点点治疗效果，然而随着他的液体用完、患者死去，一直到最后佐勒尔也难以确认这些液体是不是真的有救命的奇效。而最接近成功的尝试来自1916年，罗马尼亚生物学家尼克拉·帕莱斯库（Nicolae Constatin Paulescu）将他自己制备的胰腺提取液注射给糖尿病狗，明白无误地观察到了血糖水平的下降。
