差不多在同时代，新大陆的科学家们，比如芝加哥大学的斯科特（E.L.Scott）和洛克菲勒大学的克莱纳（Israel Kleiner），也都利用自制的胰腺粗提液，或多或少地观察到了对血糖的控制作用。
当后人回顾这段科学史的时候，一个水到渠成的推想便是，再给这些人类的英雄们10年时间，哦不，可能5年也就足够了，他们就能够发现和提纯胰岛素，并利用这种蛋白质分子的神奇功效，治疗时刻深受折磨的糖尿病患者们。
可惜历史容不得假设。从佐勒尔到帕莱斯库，从斯科特到克莱纳，终日只知道埋头探索的科学家，像一片不起眼的树叶，被迅速卷入了大时代的洪流。他们的研究，他们的天才努力，就此戛然而止。
1914年7月28日，奥匈帝国因费迪南大公被刺事件向塞尔维亚宣战，第一次世界大战爆发。在这场被丘吉尔成为“骑士精神从此消失”的战争中，人类贪婪和残忍的本性通过机枪、毒气、坦克和被称为绞肉机的大小战役，被无比真实地暴露在阳光下。直到百年后的今天，仍在我们的头顶若隐若现。
几位科学家身不由己被卷入了战争。要么实验室被军方征用于军事用途，要么自己本人也进入了军队。于是发现胰岛素的时间被生生推迟了数年。几年时间在人类历史上只算得一刹那光阴，却不知道有多少糖尿病患者没有等到最后的希望。而发现胰岛素的荣光，也最终驾临远离战火的新大陆。
1922年，加拿大医生班廷宣布，他发现了胰岛素。
2.小人物和他的大时代
1920年11月8日。一位名叫弗雷德里克·班廷（Frederick Grant Banting）的年轻医生走进了加拿大多伦多大学医学院生理学系主任约翰·麦克莱德（John James Richard Macleod）的办公室。
“教授，我有个新点子，也许可以用来提纯胰岛素。就是那种来自胰腺的，能够快速降低血糖的物质。”
一个小人物就此走进那个波澜壮阔的大时代。亲爱的读者们，在下面的故事里，你们将会看到，尽管在大时代的洪流中，人类世界那些最精英的头脑显得如同一片漩涡中的树叶那样无助，但是一个真正的小人物，如果拥有了无比坚定的决心和勇气，也同样有可能挺身而出，成为整个时代的象征。
请原谅我把伟大的弗雷德里克·班廷爵士，胰岛素的发现者，诺贝尔奖金获得者，加拿大的国家英雄和无数糖尿病患者的救星描述为“小人物”。实实在在地说，在1920年那个重要的时间节点，在面对胰岛素的战斗中，他确实是个不折不扣的小人物。
为什么这么说？
让我们先回忆一下在1920年之前，科学家在追寻胰岛素的道路上取得的成就吧：1889年，冯梅林和闵科夫斯基的开创性工作已经明白无误地提示动物胰脏能够产生一种物质（也就是人们假想中的胰岛素）有效地控制血糖；他们的工作同时还建立了第一种糖尿病的动物模型（胰腺摘除的狗）。1901年，尤金·奥培的工作将胰腺的两个功能在解剖学上清晰区分开来：分泌消化酶的腺泡和分泌胰岛素的胰岛。而在“一战”前后，美欧的多个实验室已经初步证明，粗糙的胰腺提取物能够降低血糖。但不幸的是，试图从胰腺粗提物中纯化出真正的胰岛素的工作，尚未取得成功就受到了战争的干扰。
基于这些成就和失败，如果一个年轻人希望向着提纯胰岛素这项伟大事业进军，那么他/她的理想状态应该是这样的：对动物内分泌学和解剖学基础知识有着精深的钻研；熟悉狗的外科手术操作和糖尿病模型；有高超的生物化学功底使得他/她可以进一步纯化出胰岛素分子；同时，他/她也应该熟悉领域内同行们已经取得的进展，并在此基础上构思自己的研究方向。
而此时站在麦克莱德教授办公室里的班廷医生，上面说的这些基本素养他可是一丁点儿也没有！
事实上，没有任何迹象表明，在多伦多以外200千米的小镇伦敦行医的班廷医生，在此前的30年人生中，曾经和胰腺、胰岛素、糖尿病的研究有过任何交集，或表达出任何兴趣。因为生计所迫——他的诊所实在是生意太过清淡——他在诊所附近的大学谋得了一份兼职讲师的工作。而在1920年10月30日晚，此次拜见麦克莱德教授之前仅仅一周，班廷开始准备一堂关于糖尿病的讲义的时候，这个小人物的人生轨迹，才与关系到人类健康的这个重大谜题轰然相撞。
为了备课，班廷研究起了一篇刚刚发表的学术论文。在文章中，来自美国明尼苏达大学的研究者报道说，如果用外科手术结扎胰腺导管，那么本来通过导管向小肠输送消化酶的腺泡细胞就会慢慢萎缩死去；而与此同时，负责调节血糖的胰岛细胞却安然无恙。
这个结果让初涉糖尿病话题的班廷无比兴奋。带着点熬夜太晚导致的精神恍惚，班廷在兴奋中留下了一张满是错别字的笔记，笔记中满带着“糖尿病、胰岛结扎、分离内分泌液、糖尿”这样的关键字眼。如果试图还原一下班廷当时的想法，那么他想的也许是这样的：和在看这本书的大家一样，班廷已经（刚刚）知道胰腺有两个功能：腺泡细胞分泌消化酶，胰岛分泌传说中的胰岛素。人们一直搞不定胰岛素，大概是因为腺泡来的消化酶，能破坏胰岛来的胰岛素（实际上班廷不知道，早在大战前欧洲的科学家已经能够提取出有一点降糖功能的胰腺粗提液了）。那么，这篇学术论文里提到的胰腺导管结扎手术，既然能杀死腺泡细胞，那么是不是就可以更好地保留胰岛素了？
带着突然之间找到一个“天才”想法的巨大喜悦，这个懵懂的年轻人在一周后兴冲冲地前往多伦多大学麦克莱德教授的办公室，希望得到这位举世公认的内分泌和代谢领域权威科学家的支持，实现他提纯胰岛素的梦想。
麦克莱德理所当然地拒绝了班廷的要求。
和半生落魄的班廷不同，当年44岁的麦克莱德早已名满天下。他在内分泌学、代谢生物学、生理学等诸多领域建树颇深，是新大陆各大医学院争相延请的学术巨擘。更重要的是，和一周前才刚刚接触糖尿病研究的班廷不同，早在十几年前麦克莱德就已经开始了针对糖尿病的严肃研究，他熟悉这个领域里同行们取得的所有成就和失败。
因此当班廷兴奋不已地抛出那个结扎胰腺导管、帮助提纯胰岛素的主意时，麦克莱德的心中已经在构思措辞，想怎么礼貌地把这个疯疯癫癫的年轻人请出门了。麦克莱德知道，欧洲的同行们在提纯胰岛素这个问题上已经有不错的进展，班廷结扎胰腺导管这个主意，即便不是荒诞不经，至少也是画蛇添足多此一举。
然而班廷没有放弃。
如果说这个小人物身上有什么特质对他的成就有决定性的影响，那应该就是惊人的勇气和坚持。班廷从小就是个确定了奋斗目标就一往无前的人：申请大学时第一年失败，他又坚持一年，终于进入了多伦多大学医学院；毕业前想参军入伍，第一次申请因为视力太差失败，他持续不断地申请，终于如愿以偿；在战场上他永不停歇地救助受伤的战友，曾有一次连续16小时工作不休，最终获得十字勋章……蹙起的眉头、直视前方的眼神、嘴唇带起的坚毅的面部线条……从各种现存的班廷肖像上，我们还是能很容易地看出这个人物身上百折不挠的决心和勇气。
这一次他又把这种劲头用在了麦克莱德身上。终于在几个月的软磨硬泡后，这个老牌的苏格兰绅士忍不住了。恰好麦克莱德在1921年夏天要回苏格兰老家度假休养，大概也是抱着聊胜于无的心态，麦克莱德允许班廷在那个暑假使用他设备精良的实验室尝试一下胰腺导管结扎的主意，顺便管教管教那些实验室里闲着无聊的大学生。
也许那一刻这个老牌绅士心里的想法是，让这个不知天高地厚的年轻人碰碰壁，也许就不会再来烦我了吧！
于是这个一往无前的小人物，终于开始用一己之力改变整个大时代的走向。
1921年5月，班廷开始了他计划中的实验。麦克莱德在起身度假前，将自己管理下的动物中心的钥匙交给了班廷。哦，还有班廷计划中需要的10条狗，以及一个懵懵懂懂的金毛小子查尔斯·贝斯特（Charles Best）做他的助手。
在讲他们的故事之前，还是让我们从科学角度，好好还原一下班廷医生的实验吧。
班廷的想法我们已经讲过，他希望首先结扎狗的胰腺导管，然后静等狗的胰腺腺泡细胞——也就是专司分泌消化酶的细胞——完全死亡之后，再解剖收割狗的胰腺，切烂捣碎浸泡，从中提取粗提液，并期待把粗提液一步步去除杂质浓缩精华，最终从中提纯出那种传说中的胰岛素分子。
且慢，既然这种神秘的胰岛素分子迄今为止还只是个传说，谁也不知道它究竟长什么样子，那在这一通切烂捣碎浸泡提纯的过程中，班廷怎么知道胰岛素还在不在，有没有被这一系列“大厨”的功夫给破坏掉呢？
换句话说，除了杀狗取胰的复杂工艺，班廷还需要一个检验的办法，在一步步提纯的过程中，不断地告诉他溶液里胰岛素的含量是不是在逐步提高，杂质是不是确实在不断减少。然而既然胰岛素到底是个什么东西人们还一无所知，班廷他们唯一能做的，就是把提纯过程中产生的液体一次又一次注射到糖尿病狗身上，看看小狗的血糖浓度是不是会下降，并根据这个来间接判断他们手中的提取物里面到底还有没有胰岛素，胰岛素的量是不是在不断提高。
看到这里你们应该能勉强描画出班廷要做的实验了吧！首先，可怜的狗狗们将会被分成两组，一组将要被摘除胰腺，改造成气息奄奄的糖尿病狗（回忆一下冯梅林和闵科夫斯基）；一组则要首先结扎胰腺导管，待伤口恢复胰腺腺泡凋亡之后，再杀狗取胰，从中制备粗提液（回忆一下班廷看到的学术论文）。随后，胰腺粗提液将要被注射到糖尿病狗的体内，看是否能够降低这些狗狗的血糖水平。如果不行那么所有实验必须从头再来一遍，如果可以，那么班廷就可以继续用大厨的方法处理这些粗提液，每处理一步就注射给糖尿病狗狗以确定降血糖的功效，周而复始，直到找出真正的胰岛素。
在这整个实验流程里，班廷唯一可能有点熟悉的就是胰腺导管结扎这一步。而就这可怜的一点点“熟悉”，听起来其实也很可疑：他只不过是从那篇明尼苏达大学的学术论文上听说了有这么种手术操作而已！不过幸运的是，他所说服的麦克莱德是其他所有必需技术的大师：麦克莱德本人就精通胰腺摘除和糖尿病狗模型的建立（别忘了他已经研究了十几年的糖尿病）；麦克莱德装备精良的实验室也引进了当时最先进的血糖测定方法；与此同时，麦克莱德自己虽然不擅长蛋白质的提纯（也就是那些切烂捣碎浸泡的活计），他的麾下倒恰好有这么一位人物。年少成名的生物化学专家——詹姆斯·克里普（James Collip），此时正好在多伦多大学访问！
也许冥冥中真有天作之合，在1921年夏天的多伦多，为提纯胰岛素所做的所有准备工作已经就绪。
3.奇迹，神迹
实验开始的时候并不顺利。
不要忘了，在麦克莱德离开之后，尽管班廷和贝斯特最不缺乏的就是勇气和干劲，可是两个人在给狗动手术上却是不折不扣的新手——实际上，最早的胰腺摘除手术还是麦克莱德本人在离开前亲自示范的！因此一点儿也不奇怪，麦克莱德留下的十条小狗没多久就先后死在了手术台上，原因是各种各样的手术事故：失血过多、麻醉过度、术后感染……俩人很快不得不掏腰包从市场上买回更多的狗。以至于到今天，多伦多大学医学院的学生们中间都还流传着，宠物狗在暗夜中神秘消失的传说……
直到夏天快要过去的时候，两个人才取得了成功。一只编号为92（也就是说，已经有91只牺牲的小狗了）的糖尿病牧羊犬，在注射了班廷和贝斯特准备的胰腺提取液之后，又精神焕发地活了回来，一直健康地活到半个月之后！在此后的几十年里，班廷始终把这一刻作为他科学事业的最高峰——他终于如愿以偿地亲眼看到了胰岛素的神奇功效。
然而对于打开上帝视角的你们而言，92号病狗的故事大概就谈不上那么精彩了。我们已经知道，实际上早在几年前，德国医生佐勒尔和罗马尼亚科学家帕莱斯库已经分别独立地发现，胰腺粗提液确实能够降低血糖。换句话说，在大战结束后的遥远新大陆，班廷他们能够重复证明胰腺粗提液的功效固然可喜，然而从科学进步的角度而言，班廷他们其实还没有完成任何值得一提的新突破。
顺便说一句，根据史料记载，班廷一直到获得诺贝尔奖的时候都还不知道佐勒尔和帕莱斯库的工作。也不知道是该赞叹一句初生牛犊，还是该嘲笑一句无知无畏。
恰好这时候麦克莱德度假回来了。作为老牌的糖尿病专家，麦克莱德迅速意识到了班廷工作的意义：尽管从发现时间上并不领先，但是至少班廷和贝斯特确确实实制备出了有血糖控制作用的胰腺粗提液。这样，这个多伦多大学的团队踏踏实实地站在了伟大发现的边缘：有了粗提液，他们就可以继续佐勒尔和帕莱斯库被战争中断的事业，真正开始提纯胰岛素了。
于是，班廷和贝斯特用一个暑假的成功，说服了麦克莱德继续支持他们的研究。
随后他们放弃了从小狗身上动刀提取胰腺粗提液，而是转而到附近的屠宰场收集大量的废弃牛胰腺，这样明显加快了他们的研究进度。而到这个时候他们也开始意识到结扎胰腺导管是一件多此一举的事情——可怜班廷那个深夜产生的“天才”想法，和那么多死在手术台上的小狗！他们发现只需要用酸化酒精浸泡牛胰腺，就能够准备出具备血糖控制功能的胰腺粗提液。而麦克莱德那边的进度似乎更加美妙一点：麦克莱德建议干脆连摘除胰腺制造糖尿病狗的工作也可以省掉，直接在正常的兔子身上检测提取液能否降低血糖。两相结合之下，班廷和贝斯特的实验被简化了许多倍：本来要在两组小狗上分别动刀才能完成的艰难实验，现在只需要跑一趟屠宰场再养几只小兔子就解决了。
而更重要的是克里普的加入。这个科学家长久以来被公众忽略，甚至被刻意刻画成抢功劳的小人。但是他对于胰岛素的真正发现居功至伟。和班廷、贝斯特和麦克莱德都不一样，克里普是正经的生物化学家，所擅长的不是给动物做手术，而是从一管谁也搞不清到底有什么的、浑浊的组织液里真正分离出能救命的那一种纯粹的化学物质。在正式加入胰岛素纯化的工作后，克里普用一种让班廷和贝斯特目瞪口呆的娴熟技艺，很快摸索出了如何尽可能地排除胰腺粗提液中的杂物、制备出相对纯净的胰岛素溶液的方法。（图4-8）
终于到了1922年1月，一名叫莱昂纳多·汤普森（Leonard Thompson）的重度糖尿病患儿，在多伦多总医院接受了胰岛素针的注射——人类有史以来的第一次胰岛素治疗开始了。一天之后，汤普森的血糖便恢复到正常水平，几天后他就从奄奄一息中恢复了生机和活力。就这样，班廷他们用一种近乎于神谕的方式宣告，糖尿病等于死刑判决的时代，终于一去不复返了。
多少年后，我们故事的当事人还能充满憧憬地回忆着当年激动人心的景象。新大陆各地的糖尿病孩子们被父母争先恐后地送往多伦多。医院没有那么大的病房可以容纳这么多患者，因此就安排了临时帐篷，让骨瘦如柴、奄奄一息的患儿们一个挨一个地躺在长长的帐篷里。这一幕本来会让所有人肝肠寸断，但是此时看去却充满了生命的希望。医生们从帐篷的一头开始给孩子们注射胰岛素针，一个接一个注射下去。而还没等医生们前进多久，接受注射的孩子们就神奇地坐了起来，眼睛里重新恢复了神采！第一个，第二个，第三个……
图4-8 多伦多大学，班廷、贝斯特、麦克莱德和克里普用于提纯胰岛素的实验室
这是不折不扣的奇迹，不，这是神迹！它不是来自看不见摸不着的哪路神仙，它是现代科学的神迹，是班廷、贝斯特、麦克莱德和克里普的神迹。
1922年5月，麦克莱德代表四人研究团队向全世界同行报告，他们提纯出了胰岛素，可以高效安全地治疗糖尿病。
1923年10月，瑞典皇家科学院授予班廷和麦克莱德诺贝尔生理学或医学奖。在诺贝尔奖的历史上，极少出现一项发现被如此迫不及待地加冕科学最高荣誉的情况。也许是因为，人们在黑暗中等待糖尿病克星的出现，实在是等待得太久太久了。
诺贝尔奖争议
诺贝尔奖是举世公认的科学界最高荣誉，而围绕诺贝尔奖的争议也是多如牛毛。班廷和麦克莱德的诺贝尔奖几乎是一经颁发就立刻引起轩然大波：这部分是因为两名获奖者在领奖后都宣称奖金发错了人，对方压根不该得到这个奖。在历史上这样的风波还颇有几次。1962年诺贝尔生理学或医学奖颁给了DNA双螺旋结构的发现，获奖者是沃森（James Watson）、克里克（Francis Crick）和威尔金斯（Marice Wilkins）。很多科学家及科学史家都认为实际获得DNA晶体衍射图的女科学家富兰克林（Rosalind Franklin）更值得获奖（当然，富兰克林已经在1958年去世）。而因为诺贝尔奖有一条“奖金最多三人分享”的规定，究竟这四个人谁不够资格领奖就成了个千古难题。2008年的诺贝尔生理学或医学奖授予了艾滋病病毒的发现者，获奖的是两位法国科学家，但本以为该获奖的美国科学家盖洛（Robert Galo）却失之交臂。要知道，关于艾滋病病毒的发现权到底属于哪个国家，美国和法国政府之间都打了不知道多久的口水仗！科学家也是人，对名誉和利益的追求无可非议。
同样是因为诺奖，多伦多大学这个四人团队的矛盾也就此公开和白热化。不满于诺贝尔奖忽略了他的助手贝斯特的贡献，班廷在获奖当天就宣布将奖金与贝斯特共享，并扬言诺贝尔奖更应该授予自己和贝斯特两人，麦克莱德完全是研究的局外人。与此同时，麦克莱德也宣布将奖金与克里普分享。
胰岛素的四位发现者（从左至右）：班廷、麦克莱德、贝斯特、克里普。不管诺贝尔奖如何颁发，也不管健忘的公众到底能记得多少人的名字，是这四位人类的英雄为我们带来了胰岛素。承认可以迟到，但是绝不应该永远缺席
在近百年后回望，我们清晰地看到四人团队中的每个人都在胰岛素的发现中不可或缺。贝斯特协助班廷开始了胰腺提取液的最初成功制备，并尝试了使用酸化酒精从牛胰腺中大量提取的方法。麦克莱德为整个研究提供了技术和资金支持，同时利用自己的经验为项目提供了难以或缺的指导，包括从胰腺切除手术改为用兔子模型检测血糖。而克里普，更是用他出神入化的生物化学手段，最终拿到了可以安全用于人体的胰岛素样品。
而班廷，这个半路出家的小医生，因为一个事后被证明是多此一举的“天才”想法坚持向胰岛素进军的小人物，也许正是他的勇气和坚持，才把这四位英雄人物凝聚在一起，最终为整个人类，带来了战胜糖尿病的第一线曙光。胰岛素发现者这个称号，他当之无愧。
班廷这辈子似乎总是和战争和军队有缘。第二次世界大战爆发后他第二次加入军队，参与了一系列军事科学的研究项目，在1941年死于空难。人们相信，当时他正在参与一项极端机密的军事任务。
图4-9 希望火炬（Flame of Hope），位于加拿大安大略省伦敦镇的班廷广场，于1989年7月7日由英国伊丽莎白女王亲手点燃。这束火炬将一直燃烧，直到人类最终发现治愈糖尿病的方法，并由这一方法的发明者亲手熄灭。这束火炬是纪念更是提醒：提醒人们在最终战胜糖尿病和其他人类疾病的道路上，还有很多很多的工作要完成
1989年，在他曾经行医的小镇伦敦，一束名为“希望”的火炬被英国伊丽莎白女王郑重点燃，用来纪念这位小人物的伟大贡献。（图4-9）
这束火炬将一直燃烧在以班廷名字命名的广场，直到另一位班廷式的英雄，为全人类彻底治愈糖尿病。这束火炬，也将照亮所有为人类健康努力工作、上下求索着的英雄们，照亮他们前方的黑暗，照亮他们坚毅的眼神。这种希望，最终将为我们带来更美好的生活、更健康的身体和更多关于自然、关于我们自己的奇迹。
4.胰岛素上市场
胰岛素被发现了，但是它距离真正走向全世界、救治千万患者，还有很长的路要走。
大家不要忘记，即便班廷和贝斯特能够利用酸化酒精浸泡从屠宰场的牛胰脏里提取出可以降低血糖的溶液，即便克里普能够运用他高超的生物化学技巧尽可能地除去溶液中的杂质，他们最终应用在患者身上的，本质上还是一管褐色的、有点浑浊的、看起来挺可疑的不明液体而已。
这些胰岛素发现者们将溶液中的胰岛素含量尽可能地提高、杂质尽可能地减少，但是归根结底，他们并没有真正制备出一种纯洁无瑕、毫无杂质的胰岛素来。
这当然是时代的局限，我们的英雄们没有现代制药工业的各种神兵利器。用粗糙的坛坛罐罐，简单的几步切割、溶解、加热、沉淀这些大厨的功夫，就能从牛内脏里提纯出可以直接注射到患者身体里还不引起严重副作用的药物，已经着实是难为他们了。
但是这也意味着，想要把这些听起来非常粗糙的操作和工艺规范化、扩大化，甚至自动化，将会是非常困难的任务。
首当其冲地就是扩大产能的麻烦。我们已经知道，从1922年年初开始，新大陆各地的糖尿病患者就开始怀着向麦加朝圣的心情向班廷他们所在的多伦多进发了。为了救治越来越多的患者，班廷他们迫切需要几倍几十倍地扩大他们生产出胰岛素注射液的能力。
要知道，胰岛素注射虽然能立竿见影地挽救糖尿病患者于生死之间，但是这种神奇药物的作用并不是一劳永逸的。在20世纪20年代，糖尿病患者每天要接受至少4～5次胰岛素注射才能完全控制症状。而这也意味着，对胰岛素的需求，将注定成为一个巨大的、长期的、全球性的问题。
而实际上，对于蛋白质提纯这种技术活来说，把实验室里精雕细琢出的生产工艺放大到工厂生产的级别，可不仅仅是购买大量的原材料和大号尺寸的坛坛罐罐就可以解决的。大规模生产中，如何保证不同批次动物原料的质量——万一牛们吃了不该吃的饲料呢？如何保证每一步生产工艺的一致性——把成吨的牛胰脏均匀地绞碎就是个令人头大的任务！如何精确控制每一步工艺中的温度、酸碱度和生化条件？即便是扩大生产的任务交给了克里普这位杰出的生物化学家，多伦多也要一直等到1922年年中才勉强生产出足够应付当地患者的胰岛素溶液。
面对不断攀升的全球性需求，科学家们第一次感到束手无策了。
怎么办？
如果说在胰岛素发现前，科学家们面对随时可能死去的糖尿病患者，更多是感觉到责任感和使命感的话，那么在此时，明明已经找到救命良方却无法生产出足够的胰岛素，科学家们的心情大概可以用负罪感来形容了。
充满挫败感的科学家们开始寻求帮助。
其实工业界的嗅觉远比科学家们敏锐。早在1922年年初，当学术界还对多伦多几位科学家的成就半信半疑的时候，在瘦素故事中已经亮相过一次的礼来制药公司，一家总部位于美国中西部城市印第安纳波利斯的制药企业，已经摩拳擦掌准备在这块糖尿病药物的沃土上开掘第一桶金了。乔治·克洛斯（George Clowes），礼来制药的研发主管，早在当年3月份就已经联系过麦克莱德，希望以学术界工业界联手的方式，展开胰岛素溶液的大规模生产。当时清高的麦克莱德拒绝了这一提议。现在，高企的临床需求让麦克莱德改变了主意。
礼来公司
这家公司创立于1876年，总部位于美国印第安纳州印第安纳波利斯市，如今在世界范围内拥有3万多名雇员，年销售额超过230亿美元。这家公司在20世纪初富有远见地开发和应用了胶囊和糖衣技术，从此走上了商业发展的快车道。这家公司似乎和糖尿病结下了不解之缘。在我们的故事里，礼来和多伦多大学的科学家合作，生产销售了世界上第一支商业化的胰岛素产品，一举奠定了自己在医药界不可动摇的地位。在故事的后来，礼来还参与开发销售了世界上第一支利用重组DNA技术开发的人胰岛素产品。在糖尿病战场上礼来还有其他的努力方向，例如各种小分子药物和口服胰岛素等。
礼来公司总部和礼来公司的logo
1922年5月，就在胰岛素的发现正式公诸于世的时候，多伦多大学与礼来公司达成协议，由科学家们帮助礼来公司开展胰岛素的规模化生产。到这一年秋天，礼来公司的首席化学家乔治·沃尔顿（George Walden）发现了胰岛素溶液酸碱度的最优范围，保证了大批量胰岛素注射液的稳定生产，礼来生产的胰岛素开始源源不断地运往多伦多，让眼睁睁看着自己的患者因为缺少药物而死去的班廷欣喜若狂。到这一年年底，礼来的产量达到了惊人的每周10万单位。每一天清晨，满载着猪和牛胰腺的卡车从芝加哥列队开进礼来公司的工厂，在那里被有条不紊地切割、浸泡、蒸馏和提纯，变成一瓶瓶比金子还宝贵的胰岛素。现代工业和科学的结合，迅速显示了无坚不摧的力量。（图4-10）
图4-10 第一支商业化的牛胰岛素注射液，商品名因苏林/Iletin（Insulin, Lilly）。1923年因苏林的销售额就超过了一百万美元。要知道，在那个年代，在曼哈顿买一处宅子也只需要几千美元
顺便说一句，为了保证胰岛素的顺利商业化生产，几位本来对身外之物颇为抗拒的科学家，还是满心不情不愿地为胰岛素申请了专利并于1923年年初得到批准。随后几位科学家就以每人一美元的象征性价格，将这价值连城的专利转让给了多伦多大学，而多伦多大学随后又以非排他授权的方式允许礼来公司开展胰岛素的大规模生产和销售。几位科学家的高风亮节，保证了糖尿病患者不会因为经济原因不能接受救命的治疗，值得我们长久地怀念和赞美。
与此同时，非排他授权的方式也使得礼来之外更多的制药公司可以参与到胰岛素的生产和销售中，惠泽全世界范围内更多的糖尿病患者。实际上，现今世界最大的胰岛素生产和销售商，丹麦的诺和诺德公司（Novo Nordisk），也是因为这个原因得以在1923年年底就开始在欧洲大陆生产和销售胰岛素。这是后话，这里暂不多说。
因苏林的成功自然实至名归，但是因苏林的背后，还有两个重大麻烦没有解决。
首先是个技术问题。尽管引入了高度自动化的生产线，尽可能地保证了因苏林产品的质量和安全性，但是因苏林始终是一种动物胰脏（一开始是牛，之后礼来又开发了用猪胰脏的技术）的粗糙提取物。从本质上讲，因苏林就是一种成分复杂而且不明的、含有胰岛素的水溶液——当然其纯度远比班廷他们一开始的提取物好得多，这一点就决定了再先进的生产线管理也无法保证每一瓶因苏林的成分都是完全一致的、保证所含有的杂质成分对人体一定没有危害。开句玩笑，来自芝加哥的牛胰脏说不定就比来自克利夫兰的牛胰脏胰岛素含量高、杂质水平低——谁知道呢。尽管胰岛素药物的提纯工艺一直在不断进步，但至少一直到20世纪50年代，人们一直都还弄不清救命的胰岛素到底是一种什么样的蛋白质。
第二则是市场供应问题。我们已经提到，从动物胰脏提纯胰岛素是一件极其低效的活计，每一瓶胰岛素注射液背后都是成吨的动物组织。按照这个比例，即便用上全世界牲畜的胰脏，提纯出来的胰岛素也没法满足全体糖尿病患者的需求。
这两个看起来八竿子打不着的问题，最终用一种听起来怪怪的方法，殊途同归地得到解决。
胰岛素的传奇还在继续。
5.胰岛素拼图
故事，要从20世纪40年代慢慢说起。
1943年，在剑桥大学工作的年轻人弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）从博士后导师那里领受了一个任务：测定一下胰岛素的氨基酸组成。（图4-11）
桑格和他导师的想法很简单：人们已经知道蛋白质是有机生命的重要组件，而各种蛋白质又是由20种氨基酸组成的，那么一个自然而然的想法是，这20种氨基酸的万花筒般的组合，产生了各种功能和性质各异的蛋白质。因此，有必要找一种蛋白质来，看看它到底是由什么样的氨基酸构成的。
图4-11 弗雷德里克·桑格。这个内向文静的科学家是20世纪生物学的巨人，“测序”成为他一生事业的主题。除了测定蛋白质结构获得1958年诺贝尔奖，他还发明了测定RNA和DNA序列的方法，并因此在1980年第二次获得诺贝尔奖。1983年，65岁的桑格在事业如日中天时突然决定退休。直到他2013年去世，桑格淡出人们的视线，享受了30年安详静谧的退休生活
而桑格和老师选中牛胰岛素的原因仅仅是，（感谢礼来和诺和诺德）这种蛋白质可以很容易地从附近的药店里买到，又便宜又不会耽误研究的节奏。
即便是在那个年代，生物化学家们想要了解一个蛋白质的氨基酸组成比例，总体而言还是相当容易的。他们可以用各种手段把蛋白质拆分、破碎、分解，最终变成单个氨基酸的模样，之后就可以很方便地根据不同氨基酸的特性测定出蛋白质中每种氨基酸的相对比例了。顺便提一句，拆分破碎蛋白质的一大妙方，就是用动物消化道里的消化酶（还记得我们讲过的减肥手术么？还记得胰腺的另外一个功能么？），因为那些消化酶的主要功能就是将食物中的蛋白质降解成单个氨基酸，方便身体的吸收利用。
也正因为这个原因，如果桑格停留在这一步，历史上会留下一篇详尽描述胰岛素氨基酸构成的学术论文，和一位默默无闻的化学家。
桑格没有。桑格希望能够最终测定胰岛素中所有氨基酸的顺序，而不仅仅是组成比例。
这个想法的背后逻辑是，当时人们已经知道，蛋白质分子不仅仅是一堆氨基酸分子的混合物，而是由一堆氨基酸分子按照一定排列“串”起来的。但是究竟怎么样的排列组合串起了不同的蛋白质，每一种蛋白质的氨基酸排列是否总是一致，不同蛋白质的氨基酸排列到底又有多么不同，却没有现成的答案。桑格认为，如果能真正测定一种蛋白质的氨基酸序列，这些问题都会迎刃而解。
桑格测定胰岛素中氨基酸序列的工作和本文的主旨关系不大，笔者也就不详细展开了。但是桑格使用的方法却精妙至极，让人忍不住做点回顾。简单来说，桑格用的是一种类似拼图的测序方法。每次试验中，桑格都用不同的方法把胰岛素分子随机切断成大小不一的几段，再用一种自己发明的荧光染料，特异地把断片一端的氨基酸染成黄色并确定其身份。这样每次随机打断和染色的过程中，桑格就可以知晓胰岛素中某几个断点处氨基酸的身份。经过成百上千次这样随机的重复，桑格就可以遍历胰岛素任意给定节点的氨基酸。
桑格就是这样很有耐心地拼起了这块由51个碎片组成的拼图的完整模样。
整个拼图过程，耗费了他整整12年的时间。
胰岛素——诺贝尔奖的摇篮
整个科学史上，胰岛素大概是产生诺贝尔奖最多的科学问题了。我们已经讲过的故事里，班廷和麦克莱德因为提纯胰岛素获得了1923年的诺贝尔生理学或医学奖。桑格因为解析了胰岛素完整的氨基酸序列信息获得1958年的诺贝尔化学奖。之后呢，英国科学家多萝西·霍奇金（Dorothy Hodgkin）因为X射线晶体学技术获得了1964年诺贝尔化学奖，而她很快就用这项技术解析了胰岛素蛋白的三维晶体结构。1977年，诺贝尔生理学或医学奖授予了美国科学家罗莎琳·耶罗（Rosalyn Yalow），奖励她所开发的放射免疫分析法。而耶罗的分析方法正是建立在对胰岛素的分析基础上的。而和胰岛素相关的另一个诺贝尔奖就更有趣了：美国科学家、1934年诺贝尔生理学或医学奖得主乔治·迈诺特（George Minot）在1921年得了糖尿病，幸运的他恰好赶上了班廷他们的伟大发现，否则他肯定活不到1934年——也就不可能赶上这个诺贝尔奖了。当然这是个八卦而已，不过我们不难想象，胰岛素拯救了多少人的生命。
桑格测定的猪胰岛素全部氨基酸的排列顺序。每个圆球代表一个氨基酸，圆球中的3个字母指代的是20种氨基酸中的一种
这项工作的科学内涵远远超越糖尿病和胰岛素的故事，成为现代分子生物学的基石之一。通过桑格的工作，人们意识到每种蛋白质都有独一无二的氨基酸序列，而正是这独特的氨基酸排列顺序决定了每一种蛋白质特别的功能和特性。也正是桑格的工作，为人们后来理解遗传的奥秘，即DNA上携带的遗传密码如何决定了蛋白质的构成，奠定了基础。作为一项划时代的技术发明，桑格测序法也帮助全世界的生物学家们测定了成百上千的蛋白质结构。1958年，桑格获得诺贝尔化学奖。
而对于我们故事的主角胰岛素来说，桑格的工作立即提示了一种诱人的可能性：既然知晓了牛胰岛素的全部氨基酸序列，我们是不是可以按图索骥地人工合成出绝对纯净的胰岛素呢？实际上，中国科学家在20世纪屈指可数的重大科学贡献之一，20世纪60年代合成牛胰岛素的壮举，也是受到桑格工作的激励和感染。
人工合成牛胰岛素
1965年，历经几年的集体攻关，中国科学家成功地用单个氨基酸为原材料，在实验室中合成出了结构和功能都和天然牛胰岛素别无二致的蛋白质。这项工作的科学意义，以及是不是该拿新中国第一个诺贝尔奖，在这里就不展开叙述了。笔者要说的是，首先，这项工作毫无异议地证明，人们确实可以在实验室条件下“生产”出和天然人胰岛素完全等价的蛋白质来。但是这项工作的进展本身也深刻显示了，试图用人工方法来比肩亿万年进化造就的生物机器是多么的无力。在实验室环境中全人工合成一个蛋白质是一件效率极低的事情，每一次将一个新的氨基酸分子连上去，其产出率都只有千分之几，这就意味着合成一个仅有51个氨基酸的蛋白质，总产出率将会低至一个需要用放大镜才能看清的数字。即便是在之后的多年里，人工合成蛋白质的效率有了长足的进步，但是相比生物体产生胰岛素的效率仍有天壤之别。因此在实用意义上，靠人工合成的“笨”办法制造人胰岛素，是条不可能的路。如今常见的人胰岛素药物产品，走的是一条完全不同的技术路线。
不过在真实的历史上，人工合成的动物胰岛素从未大规模地进入临床。一方面是因为在20世纪60—70年代，人们已经可以利用先进的生物化学方法，从牛胰腺粗提液中提纯出成分单一、杂质可以忽略不计的高纯度动物胰岛素，因此对完全人工合成动物胰岛素的需求就没有那么迫切了。
而另一方面，这也是因为桑格的工作无意间指出了另一条更为光明的道路，最终带来了人胰岛素的大规模临床应用。
人的胰岛素？
别急。用人的胰岛素，不是说要像活熊取胆那样把人变成活着的胰岛素工厂，更不是要从死人身上窃取胰腺，科学家们没有那么冷血。
或者说更重要的，他们没有那么缺乏想象力。
科学家从桑格的工作中得到的启发是，也许可以在工厂里大规模地生产人胰岛素，从而从根本上取代动物胰岛素的使用。
读者们在看到之前的故事的时候就可能会有疑虑：动物的胰岛素，怎么可以随随便便拿来治疗人的糖尿病？动物的胰岛素和人的胰岛素难道可以随意替换吗？
是也不是。拿牛的胰岛素来说吧，它的氨基酸序列和人胰岛素高度相似，仅有不到10%的氨基酸有所不同（51个氨基酸有3个不同）。因此，在临床上它确实能起到治疗人类糖尿病的功效。但是，在人体中牛胰岛素确实效用要略差一些；同时，这些许的差别能够被人体灵敏的免疫系统识别，从而引发一定程度的免疫反应，这是牛胰岛素难以避免的副作用。（图4-12）
图4-12 不同动物的胰岛素。在这张图里，每个构成胰岛素的氨基酸分子都用一个圆圈（和圆圈内的特定三字母编码）表示。我们可以看到，牛胰岛素与人胰岛素有三个氨基酸的差别（绿色），而猪胰岛素相对更接近人，仅有一个氨基酸的差别（红色）
而桑格工作的启示在于，既然我们可以测定牛胰岛素的氨基酸序列，我们自然也可以测定人胰岛素的氨基酸序列。那么我们是不是就可以完全抛弃不完美的动物胰岛素，直接在工厂里生产人胰岛素蛋白，并用于治疗糖尿病了？
历史快进到1982年，优泌林（Humulin）（图4-13），第一支人胰岛素药物上市销售。这支利用重组DNA技术制造的革命性药物，将胰岛素的临床应用推进到前所未有的高度，也标志着制药工业一个崭新历史阶段的到来。优泌林的出现不仅仅意味着动物胰岛素产品的巅峰已过，开始慢慢退出市场；同时，它的到来还标志着生物技术产业的诞生，以及医药行业的历史性变革。
优泌林是怎么来的呢？它的到来和桑格的拼图有关系么？
图4-13 优泌林，历史上第一支重组人胰岛素产品，也是世界上第一个由重组DNA技术制造的药物
6.胰岛素进化史
前面我们已经讲到，相比牛或者猪的胰岛素，使用人类胰岛素治疗糖尿病有诸多显而易见的好处：完全模拟了患者体内的天然胰岛素；避免了动物胰岛素可能的副作用（当然，严格讨论起来，动物胰岛素的临床效用和安全性还是非常令人满意的，所谓副作用某种程度上是“理论上”的）；生产不需要依赖动物内脏的供应，等等。不管从临床应用、生产还是商业因素考虑，人胰岛素都是不折不扣的“终极”胰岛素。
但是如何生产出“人”的胰岛素，特别是大量的、质量稳定的、安全可靠的人胰岛素呢？毕竟，科学家和医生们，不可能从活人（或者死人）身上打主意。这样的想法不仅仅是邪恶，实际上也太没有创造力了！
这时候进入历史的，是一个在我们的故事中多次出现、似曾相识的情节。又一次意识到人力有限的科学家们，转而开始寻求大自然的力量。
