既然不能完全依靠人工去生产胰岛素，那我们能不能借用生物体的力量？要知道，人体合成人胰岛素的本事，可是比科学家的试管高出了不知道多少倍。
面对可能的商业应用，产业界和资本的嗅觉总是要更灵敏。
在瘦素的故事里，我们讲到过重组DNA技术的两位发明者，赫伯特·博尔和斯坦利·科恩。他们两个的科学合作在1973年结出硕果。他们把两种细菌的DNA剪切并连接在一起，人工构造出了一种混合了两种细菌生物学特性的“新”细菌。而到了1976年1月的一天，还在设计着各种好玩的细菌剪切粘合实验的博尔，在办公室里接到了一位陌生人的电话。
电话那头的年轻人自称罗伯特·斯旺森（Robert Swanson），鼎鼎大名的硅谷KPCB基金的合伙人。斯旺森热情地提到了科恩和博尔的“重要发现”，并且谦虚地询问能否约个时间和博尔喝杯咖啡，谈谈重组DNA技术的“可能商业应用”。
原定一刻钟的咖啡时间被延长到了3小时。而那一天结束的时候，博尔和斯旺森，两个30岁左右的年轻人已经迅速谈妥了一个约定：两人决定分头辞职，共同创立一家生物技术公司，探索重组DNA技术的应用前景。
博尔和斯旺森的命运就此改变。而这家名为基因泰克（Genentech）的公司，也标志着重组DNA这项革命性的技术发明，不再仅仅是科学家手里的新鲜玩具，它迅速走出实验室，走向产业化，走进千家万户。
基因泰克公司
这家创立于1976年、总部位于美国加州南旧金山市的公司是医药产业乃至全球创新企业的传奇之一。它的创立完全建立在博尔和科恩的重组DNA技术之上，引领了整个生物技术产业的发展。这家公司在过去的数十年，研究开发出数十种基于重组DNA技术的重组蛋白和单克隆抗体药物，包括结直肠癌药物安维汀（Avastin，通用名贝伐珠单抗/bevacizumab），乳腺癌药物赫赛汀（Herceptin，通用名曲妥珠单抗/trastuzumab），淋巴瘤药物美罗华（Mabthera，通用名利妥昔单抗/rituximab）等。这家公司在2009年被瑞士罗氏公司以460亿美元的价格收购，成为罗氏的子公司。
基因泰克公司总部和基因泰克公司的logo
这家年轻公司的第一个使命就是，利用科恩和博尔的重组DNA技术，让细菌为我们生产人胰岛素！
其实有了桑格对胰岛素氨基酸序列的测定，有了科恩和博尔的重组DNA技术，这项任务实际上并没有看起来那么艰巨：人们已经通过桑格和后来者的工作，完全了解了人类胰岛素完整的氨基酸序列，并顺藤摸瓜地确定了人类胰岛素基因的DNA序列。因此，如果把人类DNA序列完整地合成出来，再利用重组DNA技术把它放到一个细菌质粒里面去，这种细菌应该就能源源不断地合成人类胰岛素。
1978年，开业仅仅两年后，年轻的基因泰克公司宣布生产出了人源胰岛素，其氨基酸序列和生物功能与人类自身合成的胰岛素别无二致。世界上第一个重组DNA药物诞生了。1982年，胰岛素领域的领头羊礼来公司开始以优泌林为商品名销售基因泰克的革命性产品。
1980年，基因泰克在万众欢呼中登陆纳斯达克，作为一家当时仍没有一分钱利润的公司，基因泰克在IPO首日结束时的市值就达到4亿美元，这体现了人们对这家代表着新希望的制药公司的美好期待。而在2009年，瑞士制药巨头罗氏收购基因泰克时，花费达到了460亿美元！基因泰克、博尔和斯旺森，在一个完美无缺的时间节点做出了正确的选择。因此他们的成功也就显得如此的水到渠成。
而优泌林的上市，也预示着胰岛素开始加速进化了。
既然我们可以利用重组DNA技术，将人类胰岛素的DNA序列放入细菌，把细菌变成微型胰岛素工厂，那么我们自然也可以在这个过程中，随心所欲地改变人类胰岛素的DNA和蛋白质序列，甚至制造出性能优于天然胰岛素的全新蛋白质药物来。
也许读者会问，人胰岛素应该是历经进化选择的最优解吧，有什么必要在它上面继续动手动脚呢？这样会不会弄巧成拙呢？
问得没错。人类天然合成的胰岛素，对于人体而言，当然是近乎于完美无缺的存在。毕竟在全球几十亿没有患糖尿病的人群里，天然胰岛素一周七天、全年无休地精密调控着身体里的血糖。再谈人工修改，确实有点画蛇添足的意味。但是，对于糖尿病患者而言，通过注射进入体内的人源胰岛素可就没有那么完美了。
倒不是胰岛素本身有什么不对，实际上重组DNA技术就保证了糖尿病患者所用的人源胰岛素和体内天然合成的胰岛素一模一样。问题是出在对胰岛素水平的调节上。大家可能还记得，我们曾经讲过在一日三餐之间，血糖水平是起起伏伏变化不定的，而胰岛素在其中起到了关键的调节作用。实际上，胰岛素水平灵敏地响应了体内血糖水平的变化，从而能够在饭前饭后协助血糖水平的稳定。在这种灵敏响应的背后，是人体胰岛贝塔细胞对合成、包装和分泌胰岛素的精密调控。可想而知，通过注射器进入血管的胰岛素显然是没有能力精确地追踪和响应血糖水平变化的。因此从某种程度上说，接受胰岛素治疗的糖尿病患者仍然和健康人有着明显的区别。前者仍然需要小心翼翼地调节自身的饮食规律和注射胰岛素的节奏，保证血糖水平能够处于相对合理的范围内。
比如说，常规使用的动物胰岛素在血液中的生命周期差不多都是4～6个小时，这就意味着患者每天需要给自己扎上四五针才能维持基础血糖的稳定。即便是工程改进版的胰岛素，患者也需要每天注射两次。而且这些胰岛素对于餐后短时间血糖飙升的情况都无可奈何：常规胰岛素的起效较为缓慢，作用周期又往往以小时记，如果注射高剂量胰岛素保证了餐后短时间内血糖的稳定，那么食物消化后这么多胰岛素很容易引起低血糖症状，甚至危及生命。
有了重组DNA技术，人们就有资本开始幻想，是否有可能，用这种上帝的活计，为我们制造更多、更新、更好的胰岛素？
有没有可能制造一种作用时间更长的胰岛素，使得糖尿病患者们不再需要每天反复提醒自己注射的时间，可以一针解决一天的问题，甚至可以一针解决几天、几周甚至更长时间的血糖问题？有没有可能制造一种特别短命的胰岛素，一经注射马上起效，起效之后迅速降解，正好用来应对餐后血糖的高峰？有没有可能制造一种自动的机器能够模拟贝塔细胞的功能，顺应血糖水平的变化，灵敏地调节胰岛素的剂量？甚至……有没有可能制造出一种可以当药片吃的胰岛素，让糖尿病患者再也不需要面对扎针的烦恼？
我们的故事，更多的是希望讲述已经发生的历史，连接科学发现与疾病治疗之间的纽带。因此，笔者不想花太多笔墨介绍正在我们周围发生着的、激动人心的进步。只想告诉读者们，这些设想正在缓慢却又坚定不移地成为现实。
比如说，赛诺菲（Sanofi）公司开发的新型胰岛素（商品名是来得时/Lantus，通用名甘精胰岛素/insulin glargine），通过对人源胰岛素进行基因修饰，极大延长了胰岛素的半衰期，使得患者们一天注射一次就可以调节基础血糖。类似的产品还有诺和诺德公司的诺地平（Levemir，通用名地特胰岛素/insulin detemir）。在光谱的另一端，赛诺菲、诺和诺德和礼来公司也通过基因工程的方法改造人类胰岛素，生产出了能够在半小时内起效的快速胰岛素。与此同时，一种全新的给药方式——胰岛素泵也被发明出来。和每日几次的常规注射不同，胰岛素泵始终保持和血管的连通，能够实时测定血糖水平，并根据血糖水平自动调节胰岛素的给药量。从某种意义上，胰岛素泵至少部分地模拟了胰腺贝塔细胞对胰岛素分泌的调节作用。
而就在创作这篇故事的时候，作者也可以想象得到，更多、更新、更好的胰岛素，正在被全世界各地的科学家和工程师们研究和开发着。通过鼻腔吸入式的胰岛素，经过2006—2007年的失败，正准备重头再来。通过皮肤给药的胰岛素、口服的胰岛素……也许就在路上。
如果允许作者做一点点对未来的畅想的话，尽管人类彻底战胜糖尿病的壮举还需要我们的耐心，但是更好的胰岛素，将毫无疑问在不久的将来等待着我们。
三｜雄关漫道真如铁
1.山羊豆和炼金术
看完了胰岛素的百年传奇，大家是不是会有一种印象：胰岛素是治疗糖尿病关键中的关键，而只要能发明出更新、更多、更好的胰岛素，糖尿病问题就迎刃而解了。
可是也许你会有疑问产生。前面的故事明明讲过，糖尿病至少有两种主要类型啊？1型糖尿病是因为缺乏胰岛素导致，那么补充胰岛素天经地义。可是2型糖尿病主要是因为身体细胞失去了对胰岛素的响应。那么再打更多的胰岛素进去，会有用么？
好问题。实际上，我们关于糖尿病的故事还远没有结束。漫漫雄关，还等待着人类英雄们的征服。
在胰岛素被首次发现和应用的20世纪20年代，人们确实天真地认为，有了胰岛素，糖尿病的问题就算还不能被根治，但是已经可以完美控制了。剩下的，无非是技术问题了，也就是我们刚刚讲过的，怎么把胰岛素做得更纯、更方便使用、效果更加可控等。
这样的想法看起来是如此的顺理成章。毕竟，每个开始胰岛素注射治疗的医生，都亲眼目睹了千年医学史上屈指可数的奇迹：那些嘴里冒着酸臭味、骨瘦如柴、奄奄一息地静待死神敲门的患者，在接受胰岛素注射之后几乎是一瞬间就重新拥有了生命力。而那些接受了胰岛素治疗重获新生的患者们，更成为胰岛素的活广告，在全世界兴奋而又充满感激地描述着这种药物的神奇功效。（图4-14）
图4-14 伊丽莎白·休斯（Elizabeth Hughes），胰岛素治疗的最早受益者之一，20世纪20年代胰岛素宣传的海报女孩。休斯出生于1907年，于1919年被诊断为家族性糖尿病，1922年在多伦多接受了胰岛素注射，摆脱了病魔的困扰。她健康地活到了73岁，结婚生子，并以负责建立了美国最高法院历史研究会而闻名。据推算，在她一生中共接受了大约42000次胰岛素注射
医学奇迹让科学家和医生们都有意无意地忽略了一个细节：他们接触和治疗的所谓糖尿病患者，虽然都出现了高血糖、多饮多尿、营养不良甚至酸中毒的症状，但看起来倒像是差别挺大的两类人。一类，是非常年轻（大部分都不到10岁）的患者，同时看起来有点家族遗传的性质。而另外一类患者则看起来完全不同，他们大多已经到了中老年，在这些患者里，有差不多一半人在患病前“中年发福”，大腹便便是这一类患者的标配。
本书的读者们肯定已经明白，他们其实就是完全不同的两类糖尿病患者。前者患的是1型糖尿病，一种自身免疫疾病，病因是自身免疫系统杀死了产生胰岛素的胰岛贝塔细胞，身体失去了合成胰岛素的能力。而后者患的是2型糖尿病，是一种代谢疾病，病因是我们的身体因为某种原因（比如肥胖和缺乏运动）对胰岛素失去了响应，而此时身体合成和分泌胰岛素的本事，并没有受到破坏性的干扰。但是当时的科学家和医生们，在狂喜中忽略了这一点。
有点讽刺意味的是，其实早在公元四五世纪古代印度的医生们就已经意识到了这两种疾病的分野，并且准确地把它们命名为“儿童糖尿病”和“肥胖糖尿病”。但就像古代东方文明的绝大多数天才科学发现一样，他们的这一创见也被深埋在历史的烟尘之中，并没有被现代世界的医生们所注意。后人们继承的是伟大的古希腊的希波克拉底和古罗马的盖伦医生的道统，哪里会注意神秘印度的所谓“医学”呢。
更不用说，不少医生们心里想的大概是：管他黑猫白猫，不对，管他孩子还是老人呢，反正得了糖尿病，打了（胰岛素）针就能好嘛。
但是慢慢地，医生们发现在临床治疗中也开始出问题了。胰岛素注射对于前面那一类患者（大多数是孩子和年轻人）立竿见影，患者只要保持规律注射，几乎可以重返正常人的日常生活方式。而后者却对胰岛素反应缺缺，有时候需要注射大剂量的胰岛素才有效果，有一小部分患者则压根看不到什么效果。即便是那些有效果的患者，如果一旦放开了吃饭喝酒，血糖水平也非常容易剧烈波动，影响胰岛素的药效。
但是，确实也没有更好的治疗方案了。于是医生们就这么将就着，思考着，探索着。
图4-15 哈罗德·西姆沃斯，英国医生，糖尿病现代分类法的奠基人。他的胰岛素敏感度检测实验第一次从现代科学角度严格区分了两类糖尿病：对胰岛素仍旧灵敏响应的1型糖尿病，以及对胰岛素不再响应的2型糖尿病。在1979年，他的分类方法最终成为国际共识
终于到了20世纪30年代，英国医生哈罗德·西姆沃斯（Harold Percival Himsworth）“重新”在现代医学的框架下发现了两种糖尿病的区别。（图4-15）
西姆沃斯医生做了一个简单的实验。
他给糖尿病患者喝一杯浓浓的糖水，同时也注射一针胰岛素，并在随后的一个半小时内不时地检测他们的血糖水平。要知道，一杯糖水下肚，不管是正常人还是糖尿病患者都会出现血糖飙升的情况；而胰岛素注射则会及时地帮助降低血糖。这个实验的意义在于，根据对每个人血糖水平的持续追踪，西姆沃斯医生可以很清楚地看到身体对胰岛素的响应情况：对胰岛素敏感的身体，血糖下降得快，反之则下降得慢。
西姆沃斯在1936年的论文中报道，一部分糖尿病患者的胰岛素响应和健康人别无二致，一针下去血糖可以迅速降低；而另一群糖尿病患者对胰岛素的反应非常微弱。根据这一清晰的差异，西姆沃斯指出，确实存在两类可能从病因到症状都截然不同的糖尿病。而和古代印度医生们的分类依据不同，西姆沃斯的分类基于严格的实验证据而非日常观察，因此为进一步认识两种疾病，并开发出更好的治疗方法提供了出发点。
一个显而易见的推论是，既然2型糖尿病人对胰岛素不敏感，那么胰岛素注射就不是最好的治疗2型糖尿病的方法。反之，如果有办法能够提高这些糖尿病患者的胰岛素敏感性，则可以釜底抽薪地治疗2型糖尿病。
可到底该怎么做到这一点呢？
老实说，给缺乏胰岛素的糖尿病患者注射胰岛素，和让对胰岛素不敏感的患者恢复敏感性，这中间难度的差别可不是一般的大。
拿前者来说，自从1889年冯梅林和闵科夫斯基的工作之后，科学家和医生们的目标是明确而单一的：找到胰岛中分泌的那种能够降低血糖的物质，然后用它来治疗糖尿病。我们曾经提到过，甚至在班廷他们真正找到胰岛素之前，“胰岛素”这个名字已经早早地被起好了。这从侧面说明，尽管任务艰巨，我们至少知道自己要找的是什么。
而后者就不一样了。要知道，当时人们对胰岛素怎么实现降低血糖的功能所知甚少，只知道动物注射了胰岛素之后，血糖确实进入了肌肉和脂肪变成了糖原，肝脏细胞确实也减少了葡萄糖的生产。但是这些细胞怎么知道胰岛素的存在，这种功能又是哪里出了问题，压根一丁点线索都没有。实际上即便到了今天，科学家们还在为“胰岛素抵抗”这种现象想出各种各样的解释，提出各种各样的假说呢。
因此，为2型糖尿病患者对症下药，找出能够帮助他们提高胰岛素敏感性的药物，从一开始就是瞎猫抓死耗子。非要类比的话，和古代术士巫师们的炼金术相差无几。
没有比二甲双胍更能深刻地展现药物开发中的偶然性和“炼金术”特质的药物了。
直到今天，二甲双胍都是全世界治疗2型糖尿病的一线首选药物。
它能够高效抑制肝脏生产葡萄糖，能够显著提高身体对胰岛素的敏感性，从而有效降低血糖。与此同时，长久以来二甲双胍还是唯一一种具有明确心血管保护作用的降糖药——这个纪录在2015年才被打破。全球有超过一亿人日常服用这种药物。而所有试图开发糖尿病新药的公司，都需要证明它们的疗效“不亚于”二甲双胍。
但是与此同时，过去一个世纪中二甲双胍的命运起伏，恰恰成了“炼金术”最贴切的证明。
首先这种药物的来历就非常可疑。在20世纪20年代——也就是胰岛素被发现的年代，美国牧民发现自家牲口吃了一种新引进的牧草以后，会出现肺水肿、低血压，甚至麻痹和死亡的症状。这种来自欧洲名叫“山羊豆”的牧草，很快被美国大多数州列为有害植物防之如大敌。而科学家们在仔细分析这种牧草的化学成分后发现，一种胍类物质（山羊豆碱）是牲畜死亡的罪魁祸首，而这种物质之所以能毒害牲畜是因为——它能非常剧烈地降低血糖。（图4-16）
有意思了。本来造福畜牧业的实用研究，居然找出了也许能治疗糖尿病的药物？
于是理所当然的，山羊豆碱被人们拿来实验其治疗糖尿病的效果（当然是在动物身上），然后理所当然地失败了：拜托，这东西能毒死山羊难道你们不知道么？
不过有了具体的化学物质事情就简单了。有机化学家们开始轮番上阵，通过微调山羊豆碱的化学结构，试图找到一种能保留其药效，去除其毒性的方法来。这也就是二甲双胍（metformin）的来历。换句话说，二甲双胍就是山羊豆碱一个脾气温和的小弟弟。（图4-17）
图4-16 山羊豆（Galega officinalis）。原产中东，后来被引种到欧洲和西亚地区。它早期被当做牧草种植，但很快发现对牲畜有害而被禁止种植。正是从山羊豆中提纯出的山羊豆碱，打开了胍类化合物治疗糖尿病的大门
怎么样，这来历是不是挺像炼金术？真让人怀疑，要是美国的山羊不喜欢吃山羊豆，那二甲双胍的到来是不是要推迟个几十年？
图4-17 两种胍类小分子，山羊豆碱（上）和二甲双胍（下）
然后呢？1922年胰岛素被用于治疗糖尿病，时运不济的二甲双胍于是也就没有然后了！在整整30年里，胰岛素成为了糖尿病治疗的黄金标准。哪怕西姆沃斯医生已经在1936年重新发现了对胰岛素不敏感的2型糖尿病，胰岛素注射仍旧是医生的不二选择。二甲双胍的存在完全被遗忘了！直到1957年，法国人让·斯特恩（Jean Sterne）才因为一个偶然的机会重新想起了二甲双胍。这一次，是因为他看到有一位菲律宾医生报道，用二甲双胍治疗流感时，有不少患者会出现严重低血糖。这位菲律宾医生为什么想到用这种奇怪的方法治疗流感已经难以考证，但是斯特恩医生的第一反应是：这玩意儿难道真的可以给人治疗糖尿病？于是二甲双胍重获生机。而二甲双胍正式进入美国这个全球最大的医药市场，已经是1995年的事情了，此时距离山羊豆碱的发现，已经过去了七十多年！
而最能体现二甲双胍的炼金术色彩的是这样一个事实：直到今天，我们仍然不完全清楚这种药物是如何降低血糖的！这个小分子能够提高机体对胰岛素的敏感度，于是帮助肌肉细胞打开大门吸纳更多的葡萄糖，它也能让肝生产更少的葡萄糖；它甚至可能通过什么未知的途径来降低血糖。关于这个问题的研究，仍旧是糖尿病研究的重要话题之一。
是的，人类已经可以发射飞行器访问49亿千米之外的冥王星，看到冥王星送给全人类的心形示意；能在托克马克装置里创造1.5亿摄氏度的高温，制造出一颗微型的太阳；也能在一间大房子里层层叠叠地堆上超过百万亿个晶体管，在计算机里模拟出一个国家未来几天的天气变化；与此同时，我们对自己手中的药片到底如何治病，懵懂无知得像个中世纪的炼金术士！
2.理性制药的新时代
炼金术当然不会是现代科学和医学的终点。
再次回顾二甲双胍的历史，我们可以看到从有毒牧草到一线药物的每一步都有很强的运气成分。能让山羊低血糖休克的山羊豆引出了山羊豆碱的提纯；山羊豆碱的高毒性引出了各种类似物包括二甲双胍的合成。而在被遗忘30年后，又是一位菲律宾医生的偶然发现让二甲双胍重新引起人们的注意，并最终通过严苛的临床试验进入糖尿病的一线治疗。
而直到今天，我们仍然没有完全理解为何二甲双胍能够治疗2型糖尿病。
这样的故事固然引人入胜，却绝不能用来作为药物开发的常规路径。要是山羊没有乱啃这种青草，要是菲律宾医生没有病急乱投医地用二甲双胍治疗流感，那病魔缠身的患者们还得再等多久？科学家和医生们也绝不愿意放弃理性的骄傲，单纯让运气指导他们的工作。
在他们的努力下，现代制药工业开始慢慢拥有更多的“理性”成分。而下面故事的主角，正是这种理性探索的心血结晶。
新故事和二甲双胍的故事有个相似的、充满偶然性的开头。
图4-18 恩斯特·史达林，英国科学家，激素的发现者和激素一词的发明人。一个很有趣的小插曲是，史达林和贝里斯的实验，最初是试图证明俄国科学家巴甫洛夫的一个猜想，即胰腺消化液的分泌完全由神经所控制。不过史达林和贝里斯在实验中发现，切断神经并不能阻止胰腺消化液的分泌。没有就此放弃的他们因此转向分析究竟这背后是何种物质或刺激起作用，从而发现小肠产生了激素调节胰腺分泌
1902年，两位互为连襟的英国科学家威廉·贝里斯（William Maddock Bayliss）和恩斯特·史达林（Ernest Henry Starling）（图4-18）在研究消化系统功能的时候发现，狗的小肠能够分泌一种液体并进入血液循环，而这种液体能促进胰腺消化酶的分泌。他们的工作部分解释了消化系统的工作原理，也就是为什么帮助消化的胰腺分泌液，会恰好在饭后短时间内就进入小肠发挥功能。更重要的是，他们的观察提示了生物体内一种全新的调节机制：一个器官（小肠）能够分泌化学物质，影响相距甚远的其他器官（胰腺）的功能。两位科学家为这类物质起名“激素”（hormone），而1902年也标志着人体内分泌功能研究的起点。
不过至少从这个时候看，我们的故事和糖尿病还没有一丁点的关系。
第一点联系，来自于30年后的1932年。此时人们已经相当清楚胰腺的两个彼此独立的功能：腺泡分泌消化酶、胰岛分泌胰岛素。一个自然而然的想法就是——既然小肠分泌的未知激素能够促进消化酶的分泌，那么是不是也能促进胰岛素分泌，甚至降低血糖呢？
受这个想法的鼓舞，比利时科学家让·巴尔（Jean La Barre）重复了贝里斯和史达林的工作并发现，狗小肠分泌的激素确实具有降低血糖的功能。不仅如此，巴尔还成功地利用生物化学方法把小肠分泌物分成了能促进消化液分泌和能降低血糖的两个组分。但在之后的几年，这类被巴尔命名为“肠泌素”（incretin）的能降低血糖的物质，却被同行发现效果很可疑：把肠泌素注射到糖尿病患者体内，根本看不到什么降低血糖的反应。肠泌素的概念，以及它与糖尿病的可能关联，也因此被人迅速遗忘，而且一忘就是又一个30年。
在20世纪60年代，随着技术的进步，人们得以能够直接检测和定量血液中含量极低的胰岛素分子，从而能够研究胰岛素水平的变化规律。例如，就像咱们故事里讲过的那样，喝一杯糖水后人体血糖水平上升，同时伴随着胰岛素水平的上升。这时候人们发现了一个非常怪异的现象：如果同样一杯糖水不是被喝下去的，而是被直接注射到血液里的，那么人体胰岛素水平上升得就要慢得多、少得多！
这个就太奇怪了。
要知道，口服的葡萄糖要经过口腔、食管、胃，直到进入人的小肠才能被吸收和进入血液循环，这个过程中的被动损耗暂且不提，单就时间而言，无论如何都应该比注射葡萄糖进入血管慢得多。那么按照常理推断，注射葡萄糖对胰岛素的“唤醒”，应该要远远高于口服葡萄糖才对啊。
而“不合常理”的观察结果，往往是美妙发现的前奏。就看当时那位屏住呼吸等待的观察者，是更愿意相信“自古以来”“理当如此”，还是更相信理性的力量了。
亲爱的读者们，你们是哪种人呢？我相信你们中的某些人，这时候已经想到了些什么：口服的葡萄糖能够更强有力地刺激胰岛素的分泌，这说明葡萄糖经过消化道的时候，会因为某种未知的原因刺激胰岛素分泌；反过来，绕开消化道直接进入血管的葡萄糖则没有这个本事。
且慢，这不恰好对上了巴尔医生1932年的观察和猜测么？难道肠泌素是真的？小肠真的可以产生某种神奇的激素，刺激胰岛分泌胰岛素？
于是肠泌素的概念在30年后被如获至宝地重新捡了回来。和巴尔医生的时代不同的是，此时的科学家已经有了更好的研究手段，其中之一就是我们刚刚讲过的桑格蛋白质测序法。很快，两种符合“肠泌素”定义的蛋白质分子被找了出来。它们分别被命名为GIP（gastric insulinotropic peptide/葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽）和GLP-1（glucagon like peptide-1/胰高血糖素样多肽-1）。读者们尽可以忽略两个佶屈聱牙的名称，我们只需知道，GIP和GLP-1两个蛋白质，都是从小肠肠壁细胞分泌并进入血液，都能够刺激胰岛贝塔细胞分泌胰岛素，就足够了。
这两种激素接近完美地解释了口服葡萄糖的古怪后果：葡萄糖进入小肠后能够刺激这两类激素的分泌，从而间接地刺激了胰岛素的分泌和血糖的下降。
兴奋不已的科学家们第一个想到的就是：能不能用GIP和GLP-1治疗2型糖尿病？
毕竟两者和胰岛素一样，都是人体天然合成的蛋白质，安全性应该毋庸置疑。同时，对于2型糖尿病患者而言，如果能够增强胰岛素的分泌，应该能够唤醒已经对胰岛素失去响应的身体细胞，从而起到治疗的效果。
不行。注射GLP-1的临床效用虽然不能说完全没有，但是微乎其微，几乎没有什么临床意义。
但很快人们找到了原因所在——也正是为什么巴尔的实验长久以来无法被重复的原因。GIP/GLP-1在体内存活的时间实在是太短了！它们在体内会迅速地被分解，其半衰期只有惊人的一两分钟，在这么短的时间内，再神奇的药也来不及唤醒胰岛素、降低血糖啊。
肠泌素，和肠泌素治疗糖尿病的希望，是不是就此退出历史舞台了？
没有。恰恰相反，肠泌素能被我们的身体快速降解这一发现，反而为科学家们指明了摆脱炼金术，“理性”开发糖尿病药物的光明道路。
大家不妨暂停阅读，给自己布置一点点思维体操的作业。如果你是药物开发者，该怎么利用这个初看令人沮丧的发现，来“理性”开发糖尿病新药呢？
一方面，肠泌素确实有很好的促进胰岛素分泌、降低血糖的效果。而另一方面，注射肠泌素仅有极短的生命期，难以起到治病救人的作用。
那么看起来，是不是至少有两个办法能解决问题？一个可能性是有意识地修饰和改变GLP-1的结构，让它变得更“皮实”一点，不太容易被身体降解和排出；另一个可能性则是釜底抽薪，干脆找到身体里到底什么东西负责降解GLP-1，把它给抑制了不就行了？
从这两个思路出发，大家也许能开始感受到所谓“理性”制药的含义。在这里，我们不再需要依赖意外的观察和偶然的发现——比如山羊豆能够毒死牲畜，来提示一种潜在药物的存在。我们可以根据对生命现象的认知，主动地、有意识地去创造出我们需要的药物来。
先说说前一个思路吧。目标非常明确：我们已经知道肠泌素能够刺激胰腺分泌更多的胰岛素，我们需要的就是尽可能延长它在体内的半衰期，使其充分发挥功能。按照传统“炼金术”的思路，科学家和药物开发者大概需要在野外到处踅摸奇怪的现象，指望不定哪一天能从某种神秘动物的体内找到一种“恰好”可以在人体内活得久一点的肠泌素吧？事实上人们确实也这么做了！第一种GLP-1类似物药物（艾塞那肽/exenatide）正是从一种有毒的蜥蜴中发现的蛋白质，人们发现它在人体内的半衰期要比人类GLP-1长得多，而功能上又类似人体的GLP-1，于是就移花接木地拿它治疗2型糖尿病。
而利拉鲁肽（liraglutide）——全世界第二个上市的GLP-1类似物，则更好地说明了“理性”制药的特点。和艾塞那肽不同，利拉鲁肽是人类原生GLP-1的衍生物。它也不是来自漫无目的的寻找，而是来自实验室中目的明确的设计。
它到底是怎么来的呢？
长话短说，利拉鲁肽的设计充分利用了科学界对肠泌素蛋白的最新研究成果。
人们知道，GLP-1是一个由30个氨基酸组成的蛋白质，它之所以有着短得惊人的半衰期，是因为它在体内很容易被蛋白酶切割，并随即进入肾脏并被排泄。因此，想要延长GLP-1的半衰期，关键是防止它被蛋白酶切割。与此同时，人们通过对胰岛素的多年摸索，已经发现如果在蛋白质分子上连上一段长长的脂肪链，就有可能抵抗蛋白酶的进攻，延缓蛋白质被切割降解的速度。事实上一部分长效胰岛素就是根据这个思路制造出来的。
结合这两条，科学家们就可以尝试对天然GLP-1进行改造，特别是在30个氨基酸的基础上增加脂肪链，以期制造出能存活得更久的GLP-1类似物了。
就是这样，2000年，丹麦诺和诺德公司的科学家们第一次报道了利拉鲁肽的合成和基本特性。在之后的十年中，利拉鲁肽经受了严苛的临床检验，并最终于2009年和2010年在欧洲和美国上市（2011年在中国上市）。
诺和诺德公司
我们故事里出现过的制药公司几乎都来自美国、瑞士和德国。这并不是偶然的，这三个国家代表着世界制药工业界的最高水准。在全球最大的25家药厂中有超过半数来自这三个国家。但是诺和诺德公司是个很独特的例外——这家成立于1923年的公司位于北欧小国丹麦，是这个小国国民的骄傲之一。诺和诺德从建立那天起就和糖尿病有千丝万缕的联系。就在1922年，一对丹麦夫妻到美国访问期间听说了班廷他们已经纯化出了胰岛素，他们迅速前往多伦多，从多伦多大学那里拿到了生产和销售胰岛素的权利（我们说过，礼来公司和多伦多大学签订的是非排他性的协议）。两人返回丹麦后成立了诺德公司（Nordisk），开始生产销售胰岛素。而诺和公司（Novo）则是他们的雇员辞职后另行创办的新公司。两家公司在1989年重新合并，这就是今天诺和诺德公司名称的由来。在糖尿病药物开发历史上，诺和诺德公司居功至伟。除了在欧洲大陆率先生产和销售最早的胰岛素产品之外，这家公司还开发了第一个单一成分胰岛素、第一个长效的GLP-1类似物药物（利拉鲁肽）。
诺和诺德公司
笔者不是临床医生，也无意评价任何一个糖尿病药物的具体临床表现。笔者想展示给大家的，是一个摆脱了“炼金术”色彩的药物开发的故事。在这个故事里，药物开发者们在一开始就设定好了清楚的目标，通过理性的实验设计和临床验证，最终推出一种革命性的新药。
而读者们不应该忽略的是，许多代科学家们对人体奥秘的探索，一步步奠定了理性制药的基础。一百年来，来自实验室的发现，证明了激素的存在，提示和最终发现了神奇的肠泌素，揭示了GLP-1促进胰岛素分泌的原因，发现了GLP-1被迅速降解的秘密……这些人类最聪明头脑的智慧结晶，最终使得利拉鲁肽的到来显得如此水到渠成。
在试图改造GLP-1、让它变得更皮实和经久耐用的同时，人们还在尝试另一种“釜底抽薪”的制药思路。既然GLP-1在体内半衰期极短，很容易被蛋白酶切割和降解，那么何不找出罪魁祸首是哪种蛋白酶，干脆将它破坏或者抑制掉？
这个思路说难不难，说简单却也没有那么简单。
说它不难，是因为早在1993年，人们已经知道了GLP-1是如何被降解的。德国基尔大学的科学家们发现，GLP-1能在试管里被一种名叫二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）的蛋白酶切掉一端的两个氨基酸，从而失去活性。这一发现也很快被动物体内的实验所证实。因此从理论上来说，只要能找到一个办法，破坏掉DPP-4蛋白酶的活性，就能够延长GLP-1在体内的作用时间，从而达到治疗2型糖尿病的目的。
事实上，从DPP-4对GLP-1的切割功能被发现的那一天开始，各路学术界和工业界的神仙就开始了针对DPP-4的攻坚战。
而说它不容易，是因为想要定点破坏掉身体中一个蛋白质的活性，并不是件一蹴而就的便宜事。这里面至少隐藏着两个需要克服的技术问题：第一，你怎么找到一个破坏其活性的办法？第二，你怎么能保证这个方法只破坏掉你感兴趣的蛋白质，而不会对身体里其他各种各样的重要蛋白质造成威胁？这两个问题一关系到药物的药效，二关系到药物的副作用，缺一则难成大器。
解决前一个药效问题有几个“理性”程度不等的思路。比如说，一个办法是所谓的“高通量筛选”，简单来说就是把DPP-4蛋白酶放在试管里，然后把成千上万，甚至上百万的各种小分子化合物一个一个丢进去，看看哪一种能有效抑制其活性，找出后修饰一下直接当药吃。在前面的故事里讲到过的减肥药奥利司他、降脂药他汀类，其实都是用这样的暴力方法找出来的。
而今天作者要展示给大家的，是相对来说最“理性”的一种办法，叫做“基于结构的药物设计”。这个方法的逻辑是这样的：对于任何一种蛋白质来说，它能起到的催化功能都是和这种酶自身的三维立体结构相对应的。打个比方，一种酶和它的作用底物有点像钥匙和锁的关系。酶分子就像一把锁，只有特定性状的作用底物（也就是钥匙）才能插得进去并且转动锁发挥功能。（图4-19）
图4-19 解释酶分子功能的“锁与钥匙”模型。我们知道，锁和钥匙需要配对才能开锁。相似地，一个酶分子（绿色）和锁一样，也具备某种特殊的三维构象，只能特异地识别某种分子（紫色），两者精确结合才能激活酶的功能
酶分子之匙李可/绘
药物开发有点像锁匠的游戏。如果我们能仔细描画出DPP-4蛋白酶这把锁的细微结构，就能够制造出一把坚固无比不会被掰断的钥匙来。这样一来，这把钥匙就能够牢牢地占据锁孔不再离开，其他的钥匙，包括GLP-1，也就找不到机会开锁，或者说被掰断了。这样的话，DPP-4蛋白酶的活性就被抑制，而GLP-1的生命周期也就延长了。
有了锁的图案，药物开发者们就开始玩锁匠的游戏了：对照口袋的大小、深浅和形状，把不同的小分子往里面搁看哪个更适合当钥匙。要知道，这一切工作可以在电脑上虚拟完成，因此可以以迅雷不及掩耳的速度尝试几十万上百万的小分子图片。也正是用这个思路，一家美国公司的科学家们设计出了一种结构上全新的糖尿病药物，并于2010年于日本上市，通用名阿格列汀。
因此，按照这个理解，药物开发就有点像锁匠的游戏。如果我们能仔细描画出DPP-4蛋白酶这把锁的细微结构，就能够制造出一把坚固无比不会被掰断的钥匙来。这样一来，这把钥匙就能够牢牢地占据锁孔不再离开，其他的钥匙，包括GLP-1，也就找不到机会开锁，或者说被掰断了。这样的话，DPP-4蛋白酶的活性就被抑制，而GLP-1的生命周期也就延长了。
2003—2004年，数篇学术论文集中报道了DPP-4蛋白酶的三维晶体结构，从而让人们第一次清楚地看到了DPP-4这把锁的细节。人们发现，DPP-4蛋白相对光滑的表面有一个小小的口袋状的凹陷，这个口袋很深，可以恰到好处地把GLP-1的尾巴装进去，然后再咔嚓一声切掉。
有了锁的图案，药物开发者们就开始玩锁匠的游戏了：对照口袋的大小、深浅和形状，把不同的小分子往里面搁看哪个更适合当钥匙。要知道，这一切工作可以在电脑上虚拟完成，因此可以以迅雷不及掩耳的速度尝试几十万上百万的小分子图片。也正是用这个思路，一家美国公司的科学家们设计出了一种结构上全新的糖尿病药物，并于2010年于日本上市，通用名阿格列汀（/alogliptin）。
好了，故事就讲到这里。大家可以看到，糖尿病药物的发展，折射出现代药物开发的多张面孔。胰岛素的发现受到150年前胰腺切除导致糖尿病的偶然观察所启发，并最终于20世纪20年代被发现和应用于临床。其后蛋白质测序以及重组DNA技术的兴起，又把胰岛素的临床应用推进到新的高度，人们开始有意识地通过重组DNA技术改造胰岛素，以期实现对血糖的灵活和长期控制。
在1型和2型糖尿病的区分被明确之后，人们在胰岛素的辉煌中没有忘记持续寻找专注于2型糖尿病治疗的药物。二甲双胍的发现来自于对有毒牧草的偶然研究，从发现到临床走过了半个多世纪的漫长岁月。而其他种类的糖尿病药物，特别是我们刚刚讲到的利拉鲁肽和阿格列汀，其发现建立在人们对肠泌素生理功能的长期研究的基础上，从而显得更加理性、更有目的性，也能够更快地推进到临床应用之中。
而这显然不是一切的结束。
尽管有着上百年不懈地研究，有着种类繁多的药物选择，我们还不得不承认，糖尿病仍然是一种可以控制和管理，但却无法治愈的慢性顽疾。尽管有药物的帮助，糖尿病患者的生活仍然需要接受严格控制，而慢性糖尿病引发的各种并发症（例如我们讲到过的糖尿病肾病和糖尿病眼底疾病）至今仍然是我们难以攻克的堡垒。
雄关漫道真如铁，而今迈步从头越。
然而我们有理由乐观，因为也就是在此时此刻，同样有许许多多人类的英雄们在努力工作。他们的目标，也许是一种治疗疾病的灵丹妙药，也许是对一种疾病的更深理解，也有可能是一颗对客观世界纯粹的好奇心。但是他们的工作，将帮助我们走向人类健康的新地平线。
