于是最终埃利斯决定拿自己做实验。他细心地选了一种看起来挺有前途的化合物，给自己来了一针。
之后，埃利斯经历了魔幻般的一天，兴奋、幽默、精神亢奋、睡不着觉、满脑子胡思乱想。那种感觉大概就像是中了大奖吧：首先当然是药物本身的刺激作用，同时埃利斯觉得，自己大概是找到了一种能让人感觉“非常棒”的绝世好药。
于是在很短时间内，这种简称为安非他明（amphetamine/苯丙胺）的药物就成功上市销售并风靡全球。一开始制药公司还小心翼翼把它的药用范围限制在缓解鼻塞和哮喘——也就是麻黄碱原本的适应证范围里。不过很快，对安非他明的需求就刹不住车了：嗜睡症的患者用它来保持清醒，抑郁症的患者用它来改善情绪；甚至还有医生用它来治疗帕金森病！在正统的医学使用范围之外，考试前的学生们用它来保持精力复习功课，卡车司机们用它来在开夜车的时候保持注意力……举一个小例子就能说明那个年头安非他明的流行程度，在第二次世界大战的战场上浴血奋战的士兵们，不管属于同盟国阵营还是轴心国集团，都在广泛使用安非他明药片来保持自己的精气神儿和战斗力。
大家可能已经感觉到，麻黄碱的故事说到这里就开始有点味道不对了。原本用来治疗鼻塞感冒的药物似乎日渐脱离正轨，大有走上兴奋剂和毒品的不归路之势！果然，“二战”结束后上千万的士兵们解甲归田，带回了战争留下的各种各样的创伤，也带回了服用安非他明的风潮。在美国，提起安非他明和它更暴烈的表亲“冰毒”，人们就会想起黑社会、机车党、摇滚乐和反越战的学生大游行。
冰毒
学名甲基苯丙胺或甲基安非他明（methamphetamine），是一种人们耳熟能详的致幻类毒品。这种毒品的来头很大，它是1893年由麻黄碱的提纯者、日本人长井长义以麻黄碱为基础首次合成的。冰毒和麻黄碱的近亲关系也被不法之徒利用过。几年前有一条新闻惊爆了街头巷尾，从某天起老百姓买感冒药居然也要实名限购了，因为毒品贩子居然能用感冒药做原材料制备毒品！这条新闻的主角就是麻黄碱和冰毒。许多感冒药里含有微量的麻黄碱，能够起到缓解鼻塞等感冒症状的作用。毒品贩子就利用了这一点，购买大量的感冒药，从中提取出麻黄碱，再加以化学改造，制造出冰毒来。
感冒药与冰毒
同样是在那段时间里，人们开始慢慢意识到，安非他明会产生严重依赖性和戒断反应，是一种需要严格管制的精神麻醉品。从20世纪60年代开始，世界各国开始收紧对安非他明的使用限制。但直到今天，全世界每天仍有数千万人沉醉于安非他明类药物的快感中，人数还超过了可卡因和鸦片类毒品的拥趸！
在这个从麻黄碱开始的故事里，安非他明的结局显然谈不上积极向上。
但所幸硬币总有它的两面。在安非他明的大流行中，目光敏锐的医生们还观察到了它在精神“效用”之外的一个意外作用：降低体重。在1938年，两位美国医生令人信服地证明，安非他明能够用来减肥：它能强有力地抑制实验狗的食欲，也有效地降低了受试人的体重。在安非他明一步步滑向毒品的无底深渊的时候，这项研究让它的命运峰回路转。
3.绝望中寻找希望
当然研究还需要继续。
科学家和医生们手里有了这么一种化学物质，它有着确凿无疑的临床效用（减肥），但也有着难以避免的副作用（成瘾性）。怎么才能保留前者、去除后者呢？化学家的思路简单粗暴：改改改。简单来说就是，就像化学家们最初根据麻黄碱的结构改造出了安非他明一样，他们的后辈继续利用化学修饰改造安非他明的结构，试图找到一种安非他明的类似物（或者叫衍生物），在尽可能保持其减肥效用的同时，降低其成瘾性。
很快，一种名叫芬弗拉明（fenfluramine）的化学物质被合成了出来。20世纪70年代，就在美国联邦政府把安非他明正式列入管制药物名单的同时，医生们证明芬弗拉明同样具备了抑制食欲和减肥的功效，却完全没有安非他明臭名昭著的成瘾性。
于是上帝在为安非他明关上大门的时候，为它的亲戚朋友们开了这么一扇小小的窗户。
但这扇窗确实开得很小很小。一方面，芬弗拉明的减肥效果差强人意，远没有安非他明来得那么强劲，而且一旦停药体重反弹很严重；另一方面，虽然没有成瘾的危险了，但是芬弗拉明的其他副作用要比安非他明强上不少，诸如恶心、焦虑、头痛等。于是这种1973年上市的减肥药一直卖得不怎么样。
直到1992年，罗切斯特大学教授迈克尔·温特劳布（Michael Weintraub）证明，如果把芬弗拉明和市场上另外一种同样表现平平的减肥药——芬特明（phentermine）——联合使用的时候，能够产生“1+1远大于2”的神奇效果。在临床实验中，平均体重200磅1的肥胖症患者在接受芬弗拉明—芬特明联合用药后平均瘦身约30磅，减肥效果达到了惊人的15%（作为对比，芬弗拉明单独用药的效果只有区区3%）。兴奋不已的温特劳布给这个药物组合起了一个响亮易记的名字——芬芬（fen-phen一词也就是芬弗拉明和芬特明的缩写）。这个朗朗上口的词儿在之后的几年内响遍美国各地。在胖子们的热情达到最高潮的1996年，全美的医生开出了1800万张芬芬处方！
请先别急着上淘宝下订单。和安非他明的故事一样，芬芬的热潮早已烟消云散。
芬芬的神话被狙击在最高潮。1996—1997年，在全美各地，有数以百计的服药者被发现患上了可能致命的心血管疾病（诸如瓣膜性心脏病和肺高血压）。这些案例让美国食品和药品管理局当机立断，在1997年将芬弗拉明强行退市（芬芬中的另一个成分芬特明倒是逃过一劫）。从麻黄碱和安非他明开始的故事，撞上了写满骷髅标志的警告牌，我们的故事似乎又一次走到尽头了。
减肥药的多舛命运
芬芬的退市成为美国医药历史上的一次重要的公共危机。1996年7月，美国梅奥诊所的医生们报道了24例因服用芬芬导致的瓣膜性心脏病病例。美国食品和药品管理局立刻采取行动，要求全国的医生汇报类似病例。相似病例的总数很快上升到数百人。特别是一位名叫玛丽·林奈（Mary Linnen）的美国年轻女性在服用芬芬后死亡，震撼了全体美国人的神经。美国食品和药品管理局最终于1997年9月勒令芬芬退市。事实上，命运坎坷的减肥药可不止芬芬一种。另外一个著名的案例是1997年上市的食欲抑制药物西布曲明（sibutramine）。它同样因为健康原因在2010年前后被勒令退市。值得一提的是在中国市场上风靡一时的曲美胶囊的主要成分就是西布曲明。
不过和前几次历史转折不同的是，20世纪90年代的科学家和药物开发者们，有了一些可以和上帝讨价还价的资本。
贯穿整个20世纪的生物学革命以前所未有的深度和广度揭示着人类身体里的那些本属于上帝独有的奥秘。我们开始知道，人类的大脑到底是怎么控制食欲、又是怎么失去了对食欲的控制的。各种成功或失败的减肥药物，又是怎么样发挥抑制食欲的功能的。于是在芬芬惨败的时候，科学家们其实已经大致知道，芬弗拉明是通过操纵大脑中一种名为5-羟色胺的神经信号分子发挥食欲控制功效的。5-羟色胺是动物大脑中一种非常重要的神经信使，它在某些神经元里被合成和释放出来，随后在大脑中准确地定位到另外一群神经元表面，通过其表面的受体蛋白质分子调节这些神经元的活动，从而影响人类的许多高级神经活动，诸如情绪、睡眠和性行为。另外，现在市场上大多数抗抑郁药物，也是通过5-羟色胺系统发挥作用的。
而芬弗拉明之所以能够抑制食欲，是因为它能够激活一个特殊的5-羟色胺受体蛋白（名为5HT2CR）。忘了芬弗拉明吧，现在有了5HT2CR，我们就可以直接去寻找激活5-羟色胺信号的减肥物质了。
知道了这些信息，失去了芬弗拉明和芬芬就不是减肥药的末日了。化学家们可以在实验室里合成和检验成千上万的新化合物，只要它保证对5HT2CR受体蛋白的激活和对人体的安全性，新的减肥药物就能在芬弗拉明和芬芬的灰烬上凤凰涅槃了。这样的方法可以摆脱对安非他明或者芬弗拉明原始化学结构的依赖，要比在大量的试错中盲目寻找新的药物要省力和直接得多。
2012年，饱受安非他明和芬芬的黑历史折磨的美国食品和药品管理局，终于在极端审慎的反复评估后，历史性地批准了一个全新的减肥药（Belviq，通用名氯卡色林/lorcaserin）。氯卡色林是美国食品和药品管理局自1998年之后批准上市的第一种减肥新药。足见在经历各种减肥药副作用的风波后，美国的监管机构变得何等小心和谨慎。
从化学结构上看（图2-6），氯卡色林与安非他明和芬弗拉明相似程度并不高。但是在人脑的最深处，在控制食欲的那些神经细胞和神经网络里，这几种分子发挥功能的原理是非常接近的：都是通过（直接或者间接地）激活5-羟色胺信号，特别是激活其受体分子5HT2CR，起到抑制食欲的功能。
图2-6 氯卡色林的化学结构
这段从麻黄碱到氯卡色林，历经数十年波折却也谈不上功德圆满的故事，是一个生物学基础研究和药物开发相互支持的绝佳案例。
药物开发和牟利的动力驱使了从麻黄碱到安非他明再到芬弗拉明的药物演化；而芬弗拉明的作用机制提示了5-羟色胺系统在食欲控制中的重要作用，这一基础生物学的发展又反过来帮助我们开发了更新的减肥药物氯卡色林。如今，全世界仍有大量的实验室在深入研究5-羟色胺系统和其他的神经信号系统如何精细调控了我们的胃口。因此沿着历史演进的逻辑，我们可以乐观地想象，未来会有更多的药物能帮助我们更好地控制食欲，控制体重，带着亿万年进化赐给我们的好胃口，更快乐地生活。
4.有点尴尬的减肥胶囊
在一个多世纪的时间里，麻黄碱到氯卡色林的故事起起落落，牵动着全世界胖子们的心弦。相比而言下一个故事的主角就没有那么起眼了。
不光不起眼，甚至说起来还有点尴尬呢。
我们知道，为了减轻体重，除了减少摄入食物的总能量水平（这是氯卡色林的专长）之外，还可以试图减少身体对能量的吸收能力。换句话说，“吃货”们不需要刻意限制自己的好胃口了，我们如果能想出一个办法让吃进肚子的食物不怎么被消化和吸收，应该也能起到减少身体能量摄入、降低体重的效果。
本故事的主角就是这么一种药物。它的名字叫奥利司他（orlistat）。它能够通过抑制我们身体对营养物质的吸收从而起到减肥效果。而它发挥功能的地方是——小肠。
大家可能都知道，食物中的营养物质分子，例如淀粉、脂肪、蛋白质，大多数情况下并不能被小肠直接吸收。这其实也解释了为啥吃牛肉不会让你变成牛，吃蔬菜脸不会绿，吃转基因食品不会让你也转基因。比如说，淀粉是由许多个葡萄糖分子连结而成的大块头聚合物，而它在消化吸收过程中会被特定的人体消化机器——例如淀粉酶——切割成单个的葡萄糖分子，再通过小肠肠壁细胞运输进入人体内。蛋白质呢，则是由20种天然氨基酸按照特定顺序连结而成的聚合物，它需要在消化吸收过程中被分解成为单个氨基酸，或两三个氨基酸形成的小化合物，再被运输进入小肠细胞。这些被分解成为基本单元的糖和氨基酸分子进入人体细胞后，再在不同的组织和器官里被重新组装成为完整的生物大分子，成为我们身体的有机组成部分。
而脂肪的命运也差不多：食物中的脂肪分子主要是一种名为三酰甘油的物质。这类物质的化学结构有点像个三叉戟：一个甘油小分子上面拖着三条长长的脂肪酸链。在小肠里，三酰甘油也同样需要首先被脂肪酶切割分解，变成单个的脂肪酸分子和甘油分子，才能进入小肠细胞内。进入人体的脂肪酸和甘油之后可以再被重新组装成三酰甘油，并运往身体各处储藏和使用。
营养物质的吸收利用
在绝大多数情况下，来自食物的营养物质都要经历一个大分子→小分子→大分子的变化过程，才能被人体消化和吸收，成为人体的有机组成部分。
营养物质的吸收利用
因此，如果需要减少身体对能量的吸收，一个显而易见的办法就是破坏掉负责消化营养物质的酶：淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶等。这样一来，食物中的营养物质就不能被消化分解，自然也就不能进入人体了。而奥利司他正是消化系统中脂肪酶的抑制剂。
服用奥利司他阻止了脂肪酶的工作，也就因此阻止了脂肪的分解和吸收。临床试验中，奥利司他能够减少30%左右的脂肪吸收，能让30%～50%的肥胖者减轻5%的体重。效果谈不上惊世骇俗，不过考虑到奥利司他相当不错的安全性，也算是为胖子们提供了一个平易近人的药物选择。1998年，这个药物通过了临床试验的检验，开始在世界各地进入医疗应用，并曾经达到过每年上亿美元的销售额。事实上，在美国和欧洲市场，奥利司他还是唯一一种可以非处方购买的减肥药物。
可是为什么说它有点尴尬呢？
说起来好玩。因为奥利司他能有效阻止脂肪分子的分解，因此服用奥利司他的患者的粪便总是油腻腻的。甚至有时候油腻的大便会无法控制地排出，弄得内裤上屎迹斑斑。因此在不少新闻报道和患者自述里，提起这个让人又爱又恨的减肥药总会有点心情复杂。
不过无论如何，我们很难不感慨这么一种听起来简简单单、甚至有点尴尬的药物背后，需要多少科学研究的支持。我们需要清楚解析人体的整个消化系统，需要知道每种营养物质被消化和吸收的完整路径，也需要知道脂肪分子到底是被什么蛋白质所降解，又是如何被吸收进入小肠。这些背景知识可不是从石头里蹦出来的，一代代科研工作者默默的努力才让我们对自己的身体有了多一点、再多一点的了解。
而即便单看奥利司他本身的具体开发工作也意味深长。
奥利司他的工作原理其实并不难理解。和三酰甘油分子一样，奥利司他也有一条长长的脂肪链尾巴（图2-7）。因此从某种程度上，奥利司他可以“迷惑”肠道里的脂肪酶，让它们误以为奥利司他其实就是天然的脂肪分子，从而结合上来准备一段一段切断分解。但是和脂肪分子不同的是，人工合成的奥利司他却完全不能够被脂肪酶切割，所以就像《射雕英雄传》中周伯通给鲨鱼嘴巴里顶的那根木棍一样，脂肪酶就只能大张着嘴巴再也下不了口。这样一来，脂肪酶就没有办法脱身去分解切割其他的天然脂肪分子了。
图2-7 奥利司他的化学结构。注意它长长的碳氢尾巴
但是如果时光倒转，让我们重走一次奥利司他的发现历程，事情就没有想象中那么顺理成章了。即便我们就是打定主意要“设计”一种模拟脂肪分子的药物，可以尝试的化学结构也有成千上万啊。我们怎么知道其中哪一种又高效、又稳定、又安全呢？
当时的药物开发者们的思路不是根据脂肪酶的特性去“设计”药物，而是从大量的候选分子中“筛选”药物。
1987年，瑞士罗氏制药的科学家们希望能找到一个强效抑制脂肪酶的药物，这种药物，就像我们介绍的那样，有可能能够降低脂肪的消化吸收，从而治疗肥胖症。他们首先筛选了来自全世界各地的微生物（细菌、真菌、放线菌），发现了有两种放线菌的分泌物能够非常有效地抑制脂肪酶的活性。他们再接再厉，把这两种放线菌养了成百上千升，将培养液收集起来以后一步步地分离纯化，在实验记录中，罗氏公司的科学家们从41千克的放线菌菌丝中，最终纯化出1.77克尼泊司他汀（lipstatin）小分子，这是奥利司他的最初来源。
肥胖的苦恼李可/绘
……不少新闻报道和患者自述里，提起这个让人又爱又恨的减肥药总会有点心情复杂。不过无论如何，我们很难不感慨这么一种听起来简简单单、甚至有点尴尬的药物背后，需要多少科学研究的支持。我们需要清楚解析人体的整个消化系统，需要知道每种营养物质被消化和吸收的完整路径，也需要知道脂肪分子到底是被什么蛋白质所降解，又是如何被吸收进入小肠。这些背景知识可不是从石头里蹦出来的，一代代科研工作者默默地努力才让我们对自己的身体有了多一点、再多一点的了解。
所以这种有点儿“尴尬”的减肥药，背后的科学可一点也不尴尬。从大方面说，它的开发原则是基于能量守恒定律，试图通过减少身体对能量的吸收实现减肥效果；从局部说，它的开发基于人类对消化系统的功能、特别是脂肪酶的功能的深刻理解。没有脂肪酶的发现，药物开发者们想要找到一种能够抑制脂肪吸收的药物就成了空中楼阁。
罗氏公司
这家成立于1896年、总部位于瑞士巴塞尔的公司在制药和临床诊断领域均具有无可撼动的业界领先地位。2014年全公司有接近十万名雇员，总销售额达到480亿美元。严格说起来，奥利司他仅仅是这家巨无霸公司的牛刀小试而已。罗氏公司的明星药物包括治疗乳腺癌和结直肠癌的希罗达（Xeloda，通用名卡培他滨/capecitabine）、治疗乳腺癌的赫赛汀（Heceptin，通用名曲妥珠单抗/trastuzumab）、治疗流感的达菲（Tamiflu，通用名奥司他韦/oseltamivir）等。
罗氏公司总部和罗氏公司的logo
尼泊司他汀有相当不错的脂肪酶抑制能力。科学家们随后纯化出这个分子并解析了它的化学结构，这才立刻注意到它的长尾巴结构，并意识到它很可能是通过结合脂肪酶发挥抑制功能的。
但是有一个问题限制了尼泊司他汀的药用价值：这个分子在提纯后很容易分解，这样就没办法做成药片或者胶囊销售到世界各地了。好在罗氏的科学家们再接再厉，通过对尼泊司他汀化学结构的简单修改得到了效用类似、但是稳定得多的奥利司他。
所以这种有点儿“尴尬”的减肥药，背后的科学可一点也不尴尬。从大方面说，它的开发原则是基于能量守恒定律，试图通过减少身体对能量的吸收实现减肥效果；从局部说，它的开发基于人类对消化系统的功能、特别是脂肪酶的功能的深刻理解。没有脂肪酶的发现，药物开发者们想要找到一种能够抑制脂肪吸收的药物就成了空中楼阁。
而从技术层面讲呢，这么个不起眼的减肥药，代表的几乎是小分子制药行业的行业标准和最高水平！为了开发某种药物，首先找到我们希望人为激活或抑制的特定蛋白质分子（又叫做“靶点”，这里的靶点就是脂肪酶）；之后再尽可能地试验成千上万的候选小分子化合物，从中找到能够有效激活或抑制靶点蛋白的小分子（尼泊司他汀）；最后再结合我们对药物分子的稳定性、可溶性、安全性等特点的需求，通过化学手段进一步修改分子结构，直至得到在人体中安全有效的药物（奥利司他）。这一套流程直到今天仍然在世界各地的药物公司中昼夜不停地运转着，继续为我们带来新的药物，对抗从感冒到癌症的许多疾病。
5.燃烧吧，棕色脂肪！
好了，上面的两个故事，一个针对的是食物摄入，一个针对的是营养的吸收，严格来说都是通过减少能量的摄入来实现减肥的。不过请别忘了，我们还有一个减肥的可能思路没有好好探索呢：增强新陈代谢中的消耗。
顺便说一句，这也是我觉得最有前途的一个减肥药物的发展方向。
前面我们讲到的所有减肥药物，再加上严格的节食和运动，能让患者有3%～5%的减重就已经是挺了不得了。这个难以令人满意的数字背后的原因还是在于，吃东西、大量地吃、吃好吃的东西乃是“吃货”们根深蒂固的本能行为。单纯在能量摄入这个角度做文章，很难靠一两种药物彻底压制这种根深蒂固的“吃货”本能，很容易就让人进入“不吃”→“饥饿”→“大量进食”死循环模式，那么肥胖症患者最怕听到的词儿“体重反弹”，也就难以避免。
而“增加新陈代谢中的能量消耗”，听起来似乎就不太会有这么一种“硬约束”了。我们可以参考一下体力活动中的能量消耗，一个高强度训练的运动员每天消耗的能量数倍乃至十数倍于一个每天长时间伏案工作的人。以此类推，人体的基础新陈代谢活动如果可以显著增强，那么减肥效果应该是立竿见影的。
不过必须实现澄清，新陈代谢活动所消耗的能量，主要是用来维持体温，促进血液循环、帮助组织生长和修复、实现各种细胞的基本功能，例如合成新的蛋白质、降解坏掉的蛋白、运输各种营养和能量分子等。这里面的大多数过程都时时刻刻被无比精确地调节着，稍微偏离正轨都是要出大乱子的。比如要是猛一下子提高了体温，破坏了大脑温度控制中枢的正常功能，那么可能后果就是难以抑制的高烧；要是不小心促进了细胞分裂，可能后果就是疯狂的细胞增殖和癌症；不小心加速了血液循环，那我们的小心脏能不能承受得了也是个问题。
所以如果真的希望通过促进新陈代谢活动消耗多余的能量，我们也不能找这些受精密调控、有着重要生理功能的地方入手。不过所幸，人体里似乎还是有种东西是相对安全的：它看起来唯一的功能就是进行高强度的新陈代谢、消耗能量。
这种东西叫做棕色脂肪。
棕色脂肪是相对我们上文中反复涉及的白色脂肪而言的。白色脂肪组织就是我们常说的“肥肉”。一个健康的成年人大约有十几千克的白色脂肪组织。它们最主要的功能就是储存大量的脂肪分子，为身体储备紧急状态下所需的能量。当然在瘦素的故事里，大家也能看到，白色脂肪并不仅仅是惰性的、无用的甚至是有害的赘肉，它能够通过分泌包括瘦素在内的各种信号分子，积极地参与身体的代谢中去。
而相比白色脂肪细胞，棕色脂肪细胞无论从发育来源、细胞形态还是生理功能上都有本质的差异。它的内部大量囤积了一种叫做线粒体的细胞机器。这种细胞机器带有大量的铁离子，从而让棕色脂肪呈现出深棕的色泽。既然名字里还是有脂肪二字，这些棕色脂肪细胞里当然也有富含脂肪分子的脂滴（只不过要小一些、多一些）。但是特别有趣的是，和白色脂肪的功能恰恰相反，棕色脂肪的功能不是存储脂肪，而是燃烧和消耗脂肪！（图2-8）
图2-8 电子显微镜下的棕色脂肪细胞。细胞内那个很大的圆形结构是细胞核（N），那些较小的、内部均一的结构是小脂滴（L），而数量众多的、内部呈现片层结构的圆球就是线粒体（M）。可以看得出，棕色脂肪细胞几乎都被线粒体占据了。线粒体是我们身体细胞的能量工厂，能够通过生化反应产生能量分子三磷酸腺苷，从而为细胞内的各种新陈代谢活动供能，与此同时也会产生部分无法再利用的热量。然而在棕色脂肪细胞中，线粒体活动不产生三磷酸腺苷，所有的能量都全力以赴地用来生产热量——这个原本的线粒体工厂的副产品
早在20世纪初，科学家们就已经在各种各样的哺乳动物体内发现了这种深颜色的脂肪组织，并且证明了这种组织的功能就是为身体产热：在寒冷的环境里，棕色脂肪细胞疯狂工作，将大量的脂肪分子投入线粒体中的化学反应炉，燃烧脂肪产生热量。但人类身体里是否存在棕色脂肪，以及这些组织对人体有什么用处，一直以来我们却不太清楚。直到1972年，爱尔兰科学家朱丽叶·西顿（Juliet Heaton）才利用人类尸体标本，仔细观察了人类棕色脂肪的分布和数量。她展示了强有力的证据说明，人类尸体中也存在着类似的棕色脂肪。她特别注意到，新生婴儿体内广泛分布着棕色脂肪组织，其功能可能是为体温调节功能尚不完善的婴儿供暖，这大概是传说中婴儿不怕冷的科学依据——爸爸妈妈们确实不需要给宝宝们裹太多的衣服，他们都是自带产热功能的！（图2-9）
图2-9 婴儿体内棕色脂肪组织的分布
到了2009年，三个实验室同时发表论文，利用新型成像技术——PET-CT（正电子发射计算机断层扫描）——在健康的成年人体内实时检测到了棕色脂肪的活动。活着的成年人身体里是否存在棕色脂肪的问题才就此一锤定音。（图2-10）
图2-10 PET-CT成像下，成年人体内的棕色脂肪。左图为16摄氏度的环境温度，右图为25摄氏度的环境温度。可以看出，低温显著激活了棕色脂肪
可千万不要小看了成年人体内区区几十克棕色脂肪。全力以赴工作的时候，每千克棕色脂肪的燃烧功率高达500瓦，可以和家里用的微波炉相媲美。根据计算，成年人体内这么区区50克棕色脂肪如果保持高效工作，一年可以消耗掉多达4千克的白色脂肪！
人体棕色脂肪被最终确认之后，大量的研究立刻如火如荼地开展起来。人们试图从各个角度理解棕色脂肪，希望知道它们是怎么产生的，怎么死亡消失的，是如何被寒冷的气温所激活的，是怎么产热的，又是如何消耗脂肪的……这些研究的路径千差万别，但目的却相当单纯：找到一个办法增加或者激活人体中的棕色脂肪，让棕色脂肪帮助我们燃烧更多的能量，消耗身体里多余的赘肉。
那么怎么才能让“棕色脂肪”知道它得开始工作，要开始燃烧了呢？我们可以从外界刺激开始研究。早在棕色脂肪被发现之初，人们就意识到寒冷的环境能够快速启动棕色脂肪的产热功能。几年前，日本和澳大利亚的科学家们甚至拿活人做了实验，发现把人关在寒冷的房间里，每天几个钟头，确实可以有效地激活棕色脂肪的活动。
这背后的机制是什么呢？要知道，包括人在内的哺乳动物都是恒温动物。只要动物不被冻死或者冷得快要冻死，体温总是恒定在一个范围内，是很难被环境温度所改变的。那么深藏在动物身体“里面”的棕色脂肪组织，又是怎么知道现在“外面”很寒冷呢？
很快大家发现，在显微镜下的棕色脂肪组织切片上总是连着一些神经细胞的末梢，后来大家知道这些神经末梢属于身体的交感神经系统。这样一来问题就基本清楚了，当环境温度下降时，位于皮肤深层的感觉神经首先感觉到了寒冷，之后利用神经信号将这一信息传导给了大脑深处位于下丘脑的温度调节中枢，从而让大脑“感觉”到了寒冷。之后，这一中枢再继续将温度信息传递给了交感神经系统，从而间接地把体感温度“通知”了棕色脂肪：外面冰天雪地的，你可以开始工作供暖了。
这些信息提示我们，如果我们能够发明一种药物，模拟交感神经系统的“通知”信号，就能够直接激活棕色脂肪，这样一来人就不需要忍受严寒也可以燃烧脂肪了。而更妙的是，交感神经系统的“通知”信号其实人们早就知道了——就是两种小分子化学物质：肾上腺素和去甲肾上腺素。与此相对应的，在棕色脂肪细胞的表面富集着一种特殊的肾上腺素受体蛋白（简称β3-AR）。因此理论上说，只要能发明一种药物，特异性地激活这种特殊的肾上腺素受体蛋白，应该就能够模拟寒冷“信号”，让人体燃烧脂肪了。
2015年1月，美国哈佛医学院的科学家们证明，一种名为米拉贝隆（mirabegron）的药物能够显著激活健康人体内棕色脂肪的活动。服用米拉贝隆之后，每个健康男性每天平均多消耗了两百多卡的能量。这其实是一个不错的开端，预示着未来也许我们可以设计更好的药物，更有效、更安全地激活我们身体里的棕色脂肪，提高身体的新陈代谢活动，从而燃烧脂肪，降低体重。
当然，科学家们挑了米拉贝隆这个药来做实验可不是单纯的误打误撞。米拉贝隆其实是2012年上市的一种药物，用于治疗膀胱过度活动症（也就是俗称的尿频和尿失禁）。更重要的是，它本身就是一个肾上腺素受体β3-AR的特异性激活剂！
老药新用
米拉贝隆治疗肥胖症的研究，是老药新用的又一个精彩案例。在医学史上，有许多经典药物被不断地发掘出全新的临床用途。比如上市超过百年的阿司匹林，原初用途是止痛退烧。但在临床使用中逐渐发现其也有很好的抑制血小板凝集、预防血栓和心肌梗死的效用。特别是在20世纪70—80年代，人们逐渐开始理解阿司匹林是通过抑制前列腺素生成，实现止痛退烧和预防血栓的双重功能的。因此在20世纪末，阿司匹林的这一全新用途正式进入了药品说明书和各国的临床指南。沙利度胺（thalidomide）是另一个老药新用的经典案例。这种药物在20世纪50年代曾作为抗妊娠反应药物在欧洲和日本广泛使用，其副作用导致孕妇流产率和畸形胎儿数量大幅上升（畸形婴儿往往上肢短小，被称为海豹肢），从而很快被勒令退市。但是近年来发现沙利度胺对红斑狼疮和某些癌症有很好的治疗效果，这种曾经千夫所指的药物又一次焕发了新生命。值得指出的是，老药新用的基础往往是人们对于疾病发病机制和药物作用机制的更深理解，当然很多时候也需要一点点好运气。
说起来有趣，名叫β3-AR的肾上腺素受体除了在棕色脂肪细胞里大量存在之外，也富集在控制膀胱活动的肌肉里，并且参与调节了膀胱的收缩和舒张。换句话说，控制棕色脂肪燃烧和调节膀胱活动的“信号”恰巧是同一个。这个巧合被好眼光的科学家们移花接木到肥胖症的治疗里来了。米拉贝隆本身也许并不能直接被用来当做肥胖症药物（我们必须考虑到它调节排尿活动的“副”作用）。但是米拉贝隆的“意外”疗效，至少说明通过肾上腺素系统来模拟寒冷“信号”，促进棕色脂肪的燃烧，从而提高人体的新陈代谢活动，是一种值得探索的减肥新途径。
那么其他途径呢？我们能不能用药物模拟棕色脂肪细胞的诞生环境，让机体生成更多的棕色脂肪细胞？我们能不能促进白色脂肪向棕色脂肪转变？或者阻止它们的衰老和死亡？甚至，能不能干脆在试管里人工催生更多的脂肪细胞，再通过外科手术直接为人体移植更多的棕色脂肪？至少，米拉贝隆的故事给了我们不少信心，让我们相信，这些方法也许能够在不久的未来带给我们更好的减肥药物。
从两只不知道为什么那么胖的小老鼠到瘦素分子的发现，从麻黄汤到减肥药氯卡色林，从存储能量的白色脂肪到燃烧能量的棕色脂肪……从这些故事里，我相信你们能看到科学发现步步前行的坚实足迹。我相信，关于我们身体里的脂肪，还有更多的秘密等待着发掘和探索。
而这些仍在迷雾之中、却终有一天会被人类智慧所照亮的奥秘，也一定会帮助我们更好地了解自己的身体，更好地照顾自己的身体。
