1935年“一二·九”运动后，全国民众的抗日热情日益高涨，而这种日益高涨的抗日热情，对被蒋介石派到西北“剿共”的东北军影响很大。在东北军的强烈要求下，张学良和杨虎城将军于1936年12月12日，发动了中国历史上震惊中外的“西安事变”。他们囚禁了蒋介石，要求他联共抗日。在这一事变的和平解决中，当时任国民党代行政院长的孔祥熙，发挥了重要作用。
“西安事变”爆发的当天，孔祥熙、宋霭龄和宋美龄都在上海。12月12日下午3时，正在书房看书的孔祥熙收到了一封加急电报，“西安有兵变……蒋介石在何处尚未查明，已派飞机前往侦察……”电报的落款是当时的军政部长何应钦。
孔祥熙立即要通了南京的电话，证实了何应钦的消息。同时，南京也收到了张学良的电报，还有一封专门是给孔祥熙的。此刻孔祥熙的心像被压住了一块大石头，喘不过气来。孔家的命运已和蒋介石的兴衰沉浮紧密地联系在一起了，蒋介石一旦出了什么事，孔家也就完了。就在这时，宋霭龄走了进来，看到桌上的电报后也惊呆了。夫妇两个商量了半晌，决定尽快地把这个消息告诉宋美龄。
到了蒋宅之后，孔祥熙夫妇尽量平缓地把消息委婉地告诉了宋美龄。宋美龄惊呆了，她有点不敢相信，她的脸色由红变白，又由白变灰。接着，她用双手掩住面颊哽咽起来。宋霭龄急忙劝说，一会儿宋美龄停止了抽泣。在这种时刻她们都明白，眼泪不能解决任何问题，唯一要紧的是拿出切实可行的办法，而最首要的问题是如何保证蒋介石的生命安全。只要蒋介石还活着，一切都好办。经过紧急商议，他们决定明日清晨一起前往南京，并约了蒋介石的顾问澳大利亚人端纳同行。
※ 1928年，阎锡山（左）、蒋介石（中）、张学良（右）在北京外交大楼会晤。而后的1935年年底，张学良为了国家，不得不逮捕了蒋介石。
※ 1935年12月9日，在共产党员的组织和指挥下，参加抗日救国请愿游行的爱国学生涌上街头。
※ 杨虎城，“西安事变”的发动者之一。“西安事变”和平解放后，蒋介石背信弃义，随后将杨虎城囚禁达12年之久，1949年9月将其秘密杀害于重庆。杨虎城将军为促进国共合作，推动抗日救国运动而献身的历史功绩是不可磨灭的。
那一晚，是孔祥熙进入南京最高决策层后最难熬的一夜。窗外的寒星点点，屋内灯火黯淡，孔祥熙辗转反侧难以安睡，他想给张学良发个电报。孔祥熙这样做，也是有原因的。孔祥熙奉孙中山先生之命，在北方联络各派军阀和任中俄协商会“坐办”期间，都受到了张作霖、张学良父子的热情招待，并借着机会与张作霖、张学良父子成了“知心朋友”。孔祥熙进入国民党决策层后，仍和原来各大军阀保持着联系，私交甚好，如阎锡山、冯玉祥等，与张学良的关系也一样。当时，他想以私人身份给张学良发一封电报，希望通过此举稳住张学良、说服张学良、感化张学良，使张学良不致采取过激的行动。至少可以摸清张学良的思想脉络，保持一条和张学良沟通的渠道。他也想通过这一层关系给张学良送达一种和平解决“西安事变”的愿望。
当时的南京国民政府内部已经炸了锅，他们都被“西安事变”的突然发生搞得乱了方寸。国民党内部当即分裂为两派，以何应钦为首的主战派和以宋美龄、孔祥熙等为首的主和派。两派为了如何解决“西安事变”问题，吵得面红耳赤，相持不下。孔祥熙知道，要想制止何应钦等的战争叫嚣，必须有足够强大的军力来制衡，而现在掌握兵权的将军里，他能说上话的就只有冯玉祥了。冯玉祥将军也同意孔祥熙主张和平解决“西安事变”的想法，支持孔祥熙的一切行动。随后，孔祥熙发出致各省市的通电，要求各地当局要“遵照蒋委员长的既定方针，以最大的努力与全国上下共策国家之安全”。
就在孔祥熙紧锣密鼓布置的同时，他和宋霭龄、宋美龄商量，决定先派端纳去西安探听虚实。端纳是澳大利亚人，长年活跃在中国的政治舞台上，曾经做过张作霖的顾问及张学良的英语老师。当年，他不但给张学良出谋划策，据说还助其戒掉了多年难以戒除的毒瘾。端纳还曾陪张学良赴欧洲考察，考察期间两个人如同至交，竟日形影不离。他还曾在辛亥革命中一度担任孙中山的私人顾问。后来不知谁向蒋介石推荐了这位“洋大人”，说他为人真挚，学贯中西，深谋远虑，于是蒋介石亲自出面将端纳调入南京中央政府，成了美英驻华大使和蒋介石之间的联系人。
孔祥熙和宋美龄共同认为他曾跟随张学良多年，因此深知张学良的为人和秉性，所以是去西安协调的最佳人选。1936年12月14日下午，端纳飞往西安，张学良将军亲自到机场迎接。到达西安后的端纳第一时间要求见蒋介石，并带来了宋美龄的亲笔信。
※ “西安事变”时，宋美龄和端纳到达西安。下车时还是泪花四溅，一副惨惨戚戚的样子，一会儿便又显露出了她永不变的高贵气质。
与此同时，张学良也向南京政府发了电报，希望孔祥熙、宋美龄或其他要员前去西安，商讨和平解决“西安事变”。然而当南京的党政要员接到这封情真意切的电报后，多数人却持怀疑态度。在政界、军界一片“讨伐”的叫嚣声中，孔祥熙也慢慢改变了温和的态度。1936年12月17日晚8时整，孔祥熙对外界发表了《“西安事变”与戡乱》的广播讲话。在广播讲话中，孔祥熙用略带山西口音的普通话提高嗓门说道：“全国同胞们，今天本人受中央广播电台之邀，为‘“西安事变”’一事向同胞们演讲。”他首先为国民党政府的政策和蒋介石“围剿”红军的决定乱吹并诡辩了一通，然后对张学良、杨虎城所谓“叛变行为”进行了谴责，“张学良、杨虎城等竟敢犯上作乱，劫持蒋委员长，为了区区小利不惜破坏国家团结，陷民族于万劫不复之地。这种犯上作乱的行为，实为党纪国法所不容。虽然我们都非常关心和渴望解救委员长，但我们的态度是，不允许一个人的安全而妨碍一贯国策，不能因一时事变有所迁就……”他接着说，“中央现在明令讨伐，就是明是非、分顺逆、整纪纲，望我同胞，一致奋起，声罪致讨，拥护政府迅速削平叛乱。”孔祥熙的声音通过无线电波，传向全国各地，并立即引起了各方面的强烈反响。
12月17日，中共中央派出以周恩来、秦邦宪和叶剑英等人组成的代表团赴西安，同张学良、杨虎城和蒋介石进行谈判，并表达了中共对和平解决“西安事变”的诚意，最终促成了“西安事变”的和平解决。与此同时，英国对孔祥熙、何应钦的讨伐也做出了反应，明确表示反对。
国内国外的压力，迫使孔祥熙必须考虑怎样通过谈判来解决事变问题。而谈判的核心问题是，一、怎样把蒋介石安全救出又不伤蒋介石和南京政府的面子；二、派谁去西安才能把这件事情办好。当时，张学良、杨虎城希望孔祥熙、宋美龄去谈，因为他们两人无论从哪个角度来讲都是最佳人选，并且能代表国民党最高决策层的形象。宋美龄急切地希望早日见到蒋介石，觉得无论谁都无所谓。孔祥熙这一边就不同了，尽管不断有消息传来说蒋介石安然无恙、西安城内秩序井然、张学良为人坦诚等，但毕竟这些只是消息。有人就对孔祥熙说，蒋委员长已被扣做人质，先生现主持全国行政，如轻入虎穴再被扣押，后果不堪设想。于是孔祥熙决意不去西安，他找宋美龄商量，推举宋子文出面前往。19日，孔祥熙在南京国民政府的政务会议上，正式宣布：准许宋子文以私人资格去西安；并且为解救蒋介石，南京政府讨伐军对西安的空中轰炸，将推迟到12月22日以后进行。为了进一步向蒋介石示好，他还亲自修书一封让宋子文带给蒋介石，为自己的行为再三开脱。孔祥熙当时在信中写道：
介石钧鉴：在沪闻事变消息，焦急异常。当即扶病同三妹来京。本拟即同三妹赴陕省视，嗣闻尊意不欲三妹前去，而弟则以中央决议在吾兄未回京以前，暂代院务，因致未果，无任怅恨。遂商三妹派端纳飞陕奉候吾兄，继据自洛阳报告吾兄起居安适，于焦急之余，始较安慰。
弟等日日为吾兄祈祷心身安定，得以早日返京主持中枢大计，以慰全国殷殷之望。三妹在此，有大姐及弟等陪伴，幸为释念。吾兄衣服多已遗失，至以为系。兹因子文弟赴陕之便，特购制数袭，附机奉上，即祈察纳，诸希为国珍重，不尽欲言。专此，敬颁钧祺。
弟祥熙手启
十九日
※ 为了民族大义，将曾经的友情抛却。1930年11月，蒋介石夫妇与张学良夫妇在南京合影。左起：张学良、于凤至、宋美龄、蒋介石。
后来人们评价说，孔祥熙这封信可谓机关算尽，既讨好了蒋介石，又将不能去西安的原因都推给了国民党中央执委会，他自己不负任何责任。即使这样，孔祥熙还嫌不够。在这危难之时，不能和主子同赴国难而一个人留在南京，无论如何“良心”不忍。于是，为了表示对蒋介石的忠诚，孔祥熙当时又演了另一出戏。他每日清晨为蒋介石烧一炷香，每晚在十字架前向耶稣祈祷，并用《圣经》占卜蒋的安危。
※ “西安事变”后，众人的合影。在这次事变中，孔祥熙扮演了一个明哲保身却又左右逢源的角色。
在各方的努力下，震惊中外的“西安事变”终于和平解决。张学良将军陪同蒋介石返回南京，随即被扣押。
※ “西安事变”和平解决了，蒋介石也获得了自由。然而张学良却从此无缘自由。图为软禁中的张学良（右一）。
就在蒋介石回南京的当天晚上，孔祥熙和宋霭龄前去探望。在整个“西安事变”的过程中，由于宋美龄和宋霭龄的维护，蒋介石对孔祥熙是满意的，也是放心的。但“西安事变”还是让孔祥熙吓出了一身冷汗。尽管他表面上不露声色，或是在关键问题上尊重大多数人的意见，但他非常清楚，他根本没有能力控制局面，从骨子里他是向着蒋介石的，不希望何应钦或汪精卫之流得势。但他又确实没法说服那些性情急躁的将军，比如他们要用飞机去轰炸西安等。直到蒋介石平安地返回，孔祥熙心里的一块石头才真正落了地。
然而蒋介石本性是记仇又记恨的，在完成了巩固南京政府的一切部署，重新稳固了他的根据地之后，就开始对张学良下手了。张学良最开始被软禁在孔祥熙的一幢别墅里。此前一天孔祥熙还和张学良喝茶聊天，第二天再去时门口的哨兵已是荷枪实弹。蒋介石下手之快、之狠，连孔祥熙事前都没得到半点消息。蒋介石终于违背了他在西安时的诺言，露出了他的狰狞面目。
当时，听说张学良遭了蒋介石的“毒手”，孔祥熙和宋霭龄都起了怜悯之心。1937年1月，宋霭龄曾找过宋美龄，希望能做做蒋介石的工作。但深知蒋介石秉性的宋美龄没去当说客。孔祥熙也曾在1937年初密电南京政府，请求特赦张学良。张学良自然知道孔祥熙的态度，因此在宋霭龄前去探望时，向她倾吐了心中的焦虑和后悔。然而直到辞世，张学良将军也始终没能获得渴望的自由。在国民党特务的严加看管下，他先后被软禁在南京陵园、浙江奉化、安徽黄山、江西萍乡和湖南郴州等地，1949年又被秘密押往台湾。而杨虎城将军则被长期关押在重庆，并于1949年新中国成立前夕，被蒋介石派人秘密杀害了。
虽然孔祥熙在软禁张学良的问题上给蒋介石提过意见，但总的来说，在“西安事变”中的孔祥熙为了蒋介石和蒋家王朝的利益，可谓鞍前马后忠心耿耿，从而进一步赢得了蒋介石和宋美龄的信任与好感，成为蒋介石在政治上继续巩固其势力的资本。同时，孔祥熙得到的回报就是奠定了在8年抗战中大发横财的基础。
“西安事变”和平解决，南京又恢复了往日的宁静，从表面上看，当时一切照常。
